特殊人群使用肿瘤免疫疗法的疗效和安全性

免疫检查点抑制剂（lCls）现在被广泛用于多种肿瘤的治疗，最常见的是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂。免疫治疗导致了细胞免疫能力的恢复，以识别和消灭癌细胞。然而，免疫系统平衡的这种变化可能导致免疫相关不良事件（irAEs），这些毒性是该类药物所特有的，一般来说是可控的，但偶尔也会造成重大副作用和死亡。

 

由于严格的临床试验招募标准，许多患者没办法纳入免疫检查点抑制剂最初的临床试验，这类患者主要包括： 自身免疫性疾病（AlD）、慢性病毒感染、器官移植、器官功能障碍、功能状态差、脑转移患者，以及老年人、儿童和孕妇。近日，肿瘤领域的知名期刊《肿瘤学年鉴》刊登了一篇文章，总结了 免疫检查点抑制剂在上述特殊人群中的疗效和安全性，因为这些人群在临床实践中占据很大比例。

 

自身免疫性疾病 (AID)

关于免疫检查点抑制剂在AlD人群中的疗效和安全性，在首个针对抗PD-1药物用于AlD患者的回顾性研究中，黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为33%，AID发作率为38%（6%为3级），其他irAEs发生率与之前临床试验中的报告类似（总体发生率为29%，10%为3级）。随后针对PD-(L)1药物的回顾性研究（主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者）报告了类似的结果：ORR，22%-54%；AID发作率，6%-42%；irAEs发生率，16%-38%。

 

迄今为止唯一的前瞻性研究（阿特朱单抗治疗泌尿系统肿瘤）发现，与非AlD患者（N=962）相比，AlD患者（N=35）的irAEs发生率增加（皮肤病、肝病、内分泌和呼吸系统事件以及AlD发作）：46% vs 30%；≥3级事件的发生率为14% vs 6%。11%的患者出现AID发作，但可以控制，很少导致免疫治疗停药；ORR为11% vs 14%。

 

在一项对49篇文献的系统综述中（N=123，主要是黑色素瘤和NSCLC患者），50%的患者出现了AID发作，34%的患者出现了新的非相关性irAEs，其中大部分事件可以用皮质类固醇来控制，无需停用免疫治疗。免疫检查点抑制剂在AID和非AID人群中的临床疗效相似。

 

总结现有证据来看， 患者本身存在轻度至中度AID，未必要禁止免疫检查点抑制剂的使用，许多患者（约60-90%）没有AID发作或只是轻度发作，不需要停止免疫治疗，甚至不需要使用皮质类固醇。那些经历过irAEs事件或AID发作的患者，通常可以通过标准治疗成功地进行管理。

 

然而，还有很多问题有待解决，例如， 对中度至重度AID患者或特别是神经系统AID患者，免疫检查点抑制剂治疗的情况还知之甚少。此外，也有过病情严重恶化的报道。因此，需要对这类患者进行个性化的多学科管理。最近发表了一个基于风险的AID患者个体化管理策略，主要探讨的是启动免疫治疗之前使用节制激素用药的选择性免疫抑制剂。

 

HIV或HBV/HCV感染患者

在对HlV感染的癌症患者的研究中，发现免疫检查点抑制剂治疗产生了抗肿瘤活性，其安全性与非HIV人群中报告的相似，大多数irAEs为1/2级，没有证据表明免疫重建炎症综合征的发生风险会增加。大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗过程中同时进行抗逆转录病毒治疗，对HlV病毒负荷或CD4+T细胞计数没有明显不利的影响。

 

关于免疫检查点抑制剂对HlV潜伏期的影响，各研究结果并不一致。目前正在有前瞻性研究调查ICl治疗的癌症患者中HIV感染的免疫学和病毒学特征。总的来说，现有的数据表明， HlV感染的患者不应排除在免疫检查点抑制剂方案之外，可以在不增加毒性或影响HlV控制的情况下取得良好的临床疗效。

 

同样，在对乙肝/丙肝患者的免疫检查点抑制剂研究中，免疫检查点抑制剂的临床活性和安全性看起来与非感染者相似，包括多种肿瘤类型。迄今为止最大的回顾性研究发现，HBV再激活/复发率为5.3%。一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中HCV RNA有所减少。

 

免疫缺陷患者，包括移植受者

癌症患者可能同时存在免疫缺陷，例如，皮肤癌患者通常伴有慢性淋巴细胞白血病（CLL），在这些患者中，免疫检查点抑制剂的治疗经验有限。最近一项对不可切除皮肤癌合并血液恶性肿瘤（最常见的是CLL）患者的回顾性研究中，免疫检查点抑制剂治疗后，黑色素瘤的ORR为31.8%，梅克尔细胞癌为18.8%，皮肤鳞状细胞癌（SCC）为26.7%，其生存结局与真实世界中免疫功能正常人群中观察到的结果相似（SCC除外，其生存结局更差）。免疫检查点抑制剂也是CLL患者的一种新兴治疗策略，抗PD-1的早期试验提示对CLL患者有一定疗效，总体上毒性可接受。

 

免疫状态低下也可能是长期免疫抑制剂治疗的结果，如移植受者所接受的免疫抑制治疗。此外，考虑到CTLA-4和PD-1在诱导和维持异体移植耐受中的作用，使用免疫检查点抑制剂可能有打破耐受和增加移植排斥的风险。在异体造血干细胞移植（allo-HSCT）中，免疫检查点抑制剂可能会增强异体T细胞反应，增强移植物的抗肿瘤效果，但也可能增加移植物抗宿主疾病（GVHD）的发生风险。

 

实体器官移植受者使用免疫检查点抑制剂的经验主要来自对病例报告的分析，其中最大的是对83个病例（黑色素瘤、肝细胞癌、皮肤SCC）的系统综述，这些病例主要接受抗PD-(L)1治疗（73.5%）。结果显示， 异体移植排斥率为39.8%（肾脏43.4%，肝脏37.5%，心脏16.7%）。这导致71%的病例出现了终末期器官衰竭（肾脏72.7%，肝脏75.0%，心脏0%）；ORR为27.7%。

 

与基于CTLA-4的方案相比，基于PD-(L)1方案的风险更高，但未达到统计学意义。在对64名免疫检查点抑制剂治疗的移植受体（主要是黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌）进行的第二项大型系统综述中， 41%的患者出现了移植排斥反应。该人群的ORR为36%，治疗缓解者和非缓解者的移植排斥率相似（36% vs 35%）。

 

移植排斥的主要风险因素尚不清楚，有研究显示，使用除类固醇以外的≥1种免疫抑制剂、移植后时间较长（>8年）、既往没有排斥病史，移植排斥风险较低。目前还不清楚哪种免疫抑制剂治疗能充分降低排斥风险而又不明显降低免疫检查点抑制剂的活性。

 

由于透析是肾移植失败后的一种选择，在这种情况下，只要患者充分了解可能的肾衰竭风险和影响，使用免疫检查点抑制剂治疗是可行的。然而， 如果患者无法接受移植排斥和透析风险，就不应该使用抗PD-1药物。不幸的是，在肝脏或心脏异体移植失败的情况下，不存在其他备选方案，因此不建议对患者进行抗PD-1治疗。