淋巴瘤治疗近年有哪些突破？BTK抑制剂是什么？

“ 山重水复疑无路，柳暗花明又一村。”

在绝望中总有希望的曙光，这可能是孟爷爷最近的心理写实状态。

孟爷爷是一名来自湖北的退休医生，几年前被诊断出患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）。由于曾经也是医生，孟爷爷对于肿瘤药物的最新进展颇为关注。

根据他的疾病特性和个人状况，医生决定采用最新的一线治疗方案——BTK抑制剂，这种靶向治疗药物在近年来已经替代化疗和免疫治疗，成为了CLL的一线治疗选择 ^[1] 。

在接受BTK抑制剂治疗后，孟 爷爷 的病情迅速得到了控制。他的肿瘤缩小，症状明显缓解，生活质量也提高了。

什么是BTK抑制剂？

淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤^[2]。淋巴系统包括淋巴结、脾、胸腺、骨髓等组织。淋巴细胞是淋巴系统中的主要细胞类型，主要包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞，其中B细胞淋巴瘤是淋巴瘤中最主要的类型。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞发育过程中关键的效应分子，涉及细胞增殖、成熟、分化、调亡和迁移，其异常活化与B细胞肿瘤的发生、发展密切相关。BTK在B细胞疾病发展中的关键作用使其成为B细胞肿瘤靶向治疗的重要靶点^[3]。BTK抑制剂就是一类专门针对BTK这一蛋白质的药物，从而抑制淋巴瘤增殖和存活。 临床研究证实，BTK抑制剂对多种 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）具有重要治疗价值^[4]。

BTK 抑制剂发展历程

20 世纪90年代，科学家们发现了BTK在B细胞发育中的重要作用，针对BTK抑制剂在B细胞肿瘤中的作用也开展了一系列试验及临床研究。首个BTK抑制剂伊布替尼于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准^[5]。随着研究的深入，更多新一代BTK抑制剂也逐渐进入临床应用，如泽布替尼、奥布替尼、阿可替尼。

BTK 抑制剂如何发挥作用？

在淋巴瘤中，BTK的异常激活就会导致B细胞的无限增殖和生存。BTK抑制剂通过与BTK蛋白结合，阻断其活性，从而中断B细胞的增殖信号。不仅可以抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡，而且能够靶向针对B细胞淋巴瘤，有效阻断这种恶性增殖，从而控制肿瘤的生长，并且减少副作用^[6]。

BTK 抑制剂疗效如何？

对于那些对传统化疗无反应的患者，BTK抑制剂提供了一种有效的治疗选择。尤其是新一代BTK抑制剂，通过优化结构，在靶点占有率和选择性方面均进一步改善，具有更高的选择性和更少的副作用^[6][7][8]。下表是几种BTK抑制剂疗效研究的总结：

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的BTK抑制剂疗效的研究总结

BTK 抑制剂安全性如何？

BTK 抑制剂与传统治疗方法（化疗、放疗）的安全性对比 ^[12][13]

治疗方式	主要不良事件（AE）	严重不良事件（SAE）发生率	毒性对比	耐受性
BTK 抑制剂	常见不良事件：感染、血小板减少、出血、心房颤动、轻度至中度腹泻、头痛。	低于传统化疗和放疗，相对较少的3-4级不良事件	较低的毒性，对慢性疾病较为适用	高，患者长期用药耐受性良好
化疗	常见不良事件：严重骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、感染、口腔炎、肝功能异常。	高，3-4级不良事件较为常见，如严重感染、出血等	较高的毒性，尤其是对于骨髓和胃肠道系统	中等，长期耐受性较差，需间歇性治疗
放疗	常见不良事件：皮肤反应（红斑、干燥）、疲劳、骨髓抑制、辐射性肺炎、二次癌症风险。	中等，具体取决于放射剂量和照射区域	局部毒性为主，但有可能造成系统性毒性	中等，局部治疗耐受性较好

 

总结

BTK 抑制剂的出现如同黑夜中的明灯，为淋巴瘤患者带来了新的希望。在接受BTK抑制剂治疗后，孟先生的症状逐渐缓解，体力和精神状态明显改善。

正如海伦·凯勒（Helen Keller）所说，虽然世界充满苦难，但也充满了克服苦难的力量。虽然仍需定期复查和监测，但孟先生已经能够恢复部分工作，重新参与社会活动，在疾病的寒冬中找到了属于自己的希望。

在未来，我们期待着BTK抑制剂能够在淋巴瘤治疗中更加具有成效，也期待未来有更多研究进展，带给患者更多的治疗选择。

参考文献 ：

1. Jain N, Wierda WG, O'Brien S.Chronic lymphocytic leukaemia.Lancet . 2024 Jul 25:S0140-6736(24)00595-6. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00595-6.
2. 葛均波，徐永健，王辰 . 内科学 [M].9 版 . 北京：人民卫生出版社， 2018:583-591.
3.  中国临床肿瘤学会（ CSCO ）淋巴瘤专家委员会 . 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗 B 细胞恶性肿瘤中国专家共识 [J]. 白血病·淋巴瘤 ,2022,31(9):513-526.
4. 黄璐 , 王林海 , 孙建 , 等 . 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂药物及其专利研究 [J]. 中国新药杂志 ,2022,31(3):211-218.
5. MerolleMI ， AhmedM ， NomieK ， et al. The B cell receptor signaling pathway in mantle cell lymphoma[J]. Oncotarget ， 2018 ， 9 （ 38 ）： 25332-25341. DOI ： 10.18632/oncotarget.25011.
6. HuangX ， QiuL ， JinJ ， et al. Ibrutinib versus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma ： a randomized ， open-label phase 3 study[J]. Cancer Med ， 2018 ， 7 （ 4 ）： 1043-1055. DOI ： 10.1002/cam4.1337.
7. TamCS ， TrotmanJ ， OpatS ， et al. Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL[J]. Blood ， 2019 ， 134 （ 11 ）： 851-859. DOI ： 10.1182/blood.2019001160.
8. ShadmanM ， FlinnIW ， LevyMY ， et al. Phase 2 study of zanubrutinib in BTK inhibitor-intolerant patients （ Pts ） with relapsed/refractory B-cell malignancies[J]. Blood ， 2021 ， 138Suppl 1 ： 1410. DOI ： 10.1182/blood-2021-148544.
9. Barr PM, Owen C, Robak T, et al. Up to 8-year follow-up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv. 2022 Jun 14;6(11):3440-3450.
10. Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1031-1043.
11. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Efficacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2022 Apr;36(4):1171-1175.
12. Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 2021 Dec 1;96(12):1679-1705.
13. Shadman M. Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review. JAMA. 2023 Mar 21;329(11):918-932.