常用抗抑郁药简介系列~盐酸米那普仑

        盐酸米那普仑,其化学名称:

(±)-顺式-2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷基甲酰胺盐酸盐。

常用规格:25 mg。

【适应症】抑郁症

【用法用量】成人:初始剂量为每日 50 mg,逐渐增至每日 100 mg,一日 2~3 次,餐后口服。遵照医嘱,可根据年龄和症状适当增减剂量。

疗程: *抗抑郁对症治疗。同所有抗抑郁治疗一样,米那普仑一般在服药 1-3 周后才显效。停药时应逐渐减量停药。

合并其他精神药物治疗:治疗初期可合并镇静药和抗焦虑药,以防焦虑症状的出现或加重。然而,抗焦虑药不能避免患者的自杀企图。

【孕妇及哺乳期妇女用药】1.对于孕妇或有妊娠可能性的妇女,只有在判断治疗的益处高于危险性时方给药(大鼠口服给药试验,发现药物在胎仔中的浓度与母体血液中的浓度相同,动物围产期及哺乳期给药试验发现死亡率增加。)

一般对哺乳妇女不要给药,不得已给药时,应停止哺乳(大鼠口服给药试验,发现乳汁中的浓度是血浆中的浓度的三倍。)

【儿童用药】儿童用药的安全有效性尚未确定。

【老年用药】老年患者的药代动力学试验表明,血中浓度上升,药物消除有延迟的趋势,故应观察患者状态同时谨慎给药。有报道低血钠、抗利尿激素分泌异常综合症的不良反应主要发生在老年人。

【不良反应】不良反应主要出现在服用米那普仑的第一周内,可持续至第二周,随后将逐渐减弱,抑郁症状将改善。不良反应一般较温和,很少需要停止治疗。

一般的不良反应:恶心、呕吐、口干、便秘、震颤、心悸、烦躁不安、头痛、荨麻疹、皮疹、斑丘疹或红斑、瘙痒症。

单独用药或与其他精神类药物合用时最常见的不良反应主要是眩晕、出汗、焦虑、发热和排尿困难。

需要特别关注的重要不良反应有:恶性综合征(Syndrome malin)(发生率不足 0.1% ),具体表现: 呆滞少动,高度的肌肉僵硬,吞咽困难、心动过速、血压变化、出汗等不良反应,继而出现持续发热的恶性综合征。出现这种症状时取停止给药,应采降低体温、补充水分等适当的办法处理。

5-羟色胺综合征(发生率不明): 因 5-羟色胺综合征出现:激越、神智错乱、出汗、幻觉、反射亢进、肌阵挛、颤栗、心动过速、震颤、发热、协调异常等症状时,应停止给药,采取降低体温、补充水分等适当的办法处理。因痉挛出现异常情况时,应停止给药,采用适当的办法处理。

白细胞减少(发生率不明):可能发生白细胞减少,故要随时进行血液检验,一旦发生异常,应停止给药,采用适当的办法处理。

重度皮肤损伤(发生率不明): 可能引起皮肤黏膜眼综合症(Stevens-Johnson 综合征)等严重皮肤损伤,故要充分观察,一旦有发热,红斑、瘙痒感、眼充血、口腔炎等时,应停止给药,采用适当的办法处理。

抗利尿激素异常分泌综合症(SIADH): 可能引起低钠血症、低渗透压血症、高钠尿、高张尿,意识障碍等抗利尿激素分泌异常综合症,有食欲不振,头痛,嗳气、呕吐、、全身疲倦感等症状时,要进行电解质检查,发现异常,则应采取停止给药,限制水分摄取等适当的办法处理。

肝功能障碍、黄疸(发生率不足 0.1% ): 因为 AST(GOT),ALT(GPT),Y-GPT 的上升,可能引起肝功能的障碍、黄疸,所以要密切观察,一旦发生异常,应马上停药,采用适当的方法处理。

需提醒患有心血管疾病或同时接受心脏治疗的患者,常见的心血管系统的不良反应可能会加重(例如高血压、低血压、体位性低血压、心动过速或心悸)。

一些不良反应与抑郁症本身有关:加重抑郁症的情绪低下状况,可伴有自杀倾向;●可有情绪低下转为躁狂症状;

●在精神疾病患者可出现谵妄症状;

●阵发性焦虑症状(同时服用精神兴奋性抗抑郁药时)。

【禁忌】绝对禁忌:

●已知对米那普仑过敏者

●非选择性的单胺氧化酶(MA0)抑制剂(如异丙异烟肼),选择性 MAO-B 抑制剂(如司来吉兰),洋地黄类(如地高辛)和 5HT1 D 激动剂(舒马坦,sumatripta:参照药物相互作用)。

●哺乳期

相对禁忌:

●肾上腺素、去甲肾上腺素的肠外给药途径,可乐定及同类药、选择性 MA0-A 抑制剂(如吗氯贝胺、托洛沙酮)(参照注意事项和药物相互作用)。

●排尿困难(主要是前列腺增生患者或其他生殖泌尿功能紊乱患者)。

●妊娠期(参照孕妇及哺乳期妇女用药)【注意事项】

临床症状的恶化和自杀风险

患有抑郁症的成年和儿童患者, 无论是否口服抗抑郁药物, 他们的抑郁症都有可能恶化, 并有可能出现自杀意念和自杀行为,以及行为异常变化,这种风险会一直持续到病情发生明显缓解时为止。

已知抑郁和某些精神障碍和自杀风险有关,并且这些精神障碍本身为自杀的最强预兆。然而,长期以来一直有这种担忧:在某些患者的治疗早期,抗抑郁药物可能起诱导抑郁症恶化,以及产生自杀的意念、行为的作用。抗抑郁药物(SSRIs 和其他)短期安慰剂对照研究汇总分析显示,在患有抑郁症(MMD)和其他精神障碍的儿童、少年和青少年(18-24 岁)中,与安慰剂相比,抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为(自杀意念、行为)的风险。

但短期的临床试验没有显示,在年龄大于 24 岁的成年人中,与安慰剂相比,使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险;在年龄 65 岁及以上的成年人中,使用抗抑郁药物后,自杀意念、行为的风险会有所降低。

在患有抑郁症、强迫症(OCD)或其他精神障碍的儿童和青少年中通行的安慰剂对照试验(共计 24 项短期临床试验,9 种抗抑郁药物,包括愈 4400 例患者)和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行安慰剂对照试验(共计 295 项短期临床试验(中位持续时间为 2 个月),11 种抗抑郁药物,愈 77000 例患者),各种药物引起的自杀意念、行为的风险有很大的差异,但是大部分的药物研究显示出较年轻患者自杀意念、行为风险的增加趋势。在各个不同的适应症中,自杀意念、行为的绝对风险不同,在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同(药物和安慰剂相比),但是在不同的适应的症年龄层中的绝对风险相对稳定。在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成年人临床试验中有自杀事件发生,但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响作出结论。

自杀意念、行为风险在长期用药过程中(如几个月后)是否会持续尚不可知,但是,从成年人抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示,使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。

无论治疗哪种适应症,对接受抗抑郁药物治疗的所有患者,都应当适当监察和密切其临床症状的恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内、及增加或减少剂用量的时候。

用抗抑郁药物治疗患者的抑郁症、其他精神病性障碍的成年和儿童患者时,可以出现下列症状:焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神运动性不安)以及轻症躁狂和躁狂。虽然未建立这些症状和的出现和抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系,但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的前兆。

当患者的抑郁症持续恶化,出现自杀倾向,或出现可能是抑郁症恶化或自杀倾向的先兆症状时,应当仔细考虑包括可能终止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或者与缓和当前症状不符合时候更应当如此。

治疗初期可出现短时的失眠或烦躁症状,当出现狂躁症状时,应停止米那普仑的治疗,并给予镇静药物。

对以下患者要谨慎给药:

排尿困难或有排尿困难病史患者(因为该药物具有抑制去肾上腺素再摄取作用,可使病情恶化。)

青光眼,或者眼睛内压增高患者(因为该药物具有抑制去肾上腺素再摄取作用,可使病情恶化。)

有高血压或心脏疾病患者(因为该药物具有血压升高、心跳加快作用,可使病情恶化。)

有肝疾病患者(在药物在血中有持续维持高浓度。)

有肾疾病患者(国外以肾功能障碍病人进行体内药代动力学试验时,确认该药在血液中有持续维持高浓度的趋势,故应当适量减量。)

有癫痫等抽搐性疾病或病史的患者(会引起抽搐。)

双相情感障碍患者(有躁狂、自杀意图的表现。)

以往有自杀念头、自杀企图的患者,有自杀念头的患者(表现出自杀念头、自杀企图。)

有脑器质性质损害或协调失调症患者(使精神症状恶化。)

曾有过止血障碍的患者慎用,同时服用抗凝剂,影响血小板功能的药物(如非甾体抗炎药、阿司匹林及其他可能增加出血倾向药物)的患者慎用。

重要注意事项:对抑郁症患者有死亡念头,自杀倾向的,在给药初期及剂量变更时都要密切观察患者状态及病状变化。若有新的自伤、情绪波动、精神运动不稳定的情绪不稳定状况出现时,或发现此类症状有恶化时,应采用停止增加给药剂量,逐渐减量、停药等适当处理方法。

因可发生嗜睡、眩晕等症状,所以正在服用本药的患者不可从事驾驶汽车等有危险性的机械操作。

【药理作用】盐酸米那普/仑为抗抑郁药,是一种特异性 5-HT 与 NE 再摄`取抑制剂。盐酸米那普仑对大鼠脑内 5-HT 与 NE 再摄取部位有亲和性,抑制 5-HT 与 NE 再摄取,增加大鼠脑内细胞外 5-HT 与 NE 浓度。盐酸米那普仑对大鼠脑内受体和 5-HT2 受体未见影响。

动物试验结果显示,盐酸米那普仑能缩短小鼠和大鼠强迫游泳试验“不动”时间,剂量依赖性抑制大鼠条^件恐惧应激反应试验的“僵住”行为,拮抗利血平诱导的大鼠体温下降。

【药代动力学】

根据文献报道日本`人的药代情况如下:血中浓度(1)单次给药 健康成年男子餐后单次口服盐酸纳米普仑 12.5~100 mg(各组 n = 5)时的血浆中原型药物浓度在 2~3 小时后达到最高值,以半衰期约 8 小时速度逐渐减少。另外,健康老年男性(66-76 岁,n = 8)餐后单次口服盐酸纳米普仑 15 mg 时的血浆中原^型药物浓度(AUC)与健康成年男子(n = 8)比较,明显增加。

(2)多次给药

健康成年男子(n = 4)餐后多次口服盐酸米那普仑 25 mg,1 天 2 次,给药 8 天。此时血浆中原型药物的浓度第五天达稳态。末次给药时 Cmax 为初次给药时的 1.4 倍。Tmax、T1/2β无变化。

(3)饮食的影响

健康成年男子(n = 8)于空腹及餐后单次口服给药,检测饮食的影响,结果空腹给药时 Cmax 32.3±7.3 ng/ml,明显低于餐后给药时 Cmax 39.3±8.1 ng/ml。Tmax、T1/2β,AUC 无明显变化。

2. 蛋白结合率:健康成年男子(n = 3)餐后单次口服盐酸纳米普仑 100 mg 时的血浆蛋白结合率在给药 2 小时为 36.3% ,给药 9 小时为 38.5% 。

3. 代谢、排泄

健康成年男子(n = 5)餐后单次口服盐酸纳米普仑 50 mg,研究其代谢及排泄情况的结果,血浆及尿中原型药物被大量检出,还存在其他的葡糖醛酸结合物,脱乙基化合物及脱乙基葡糖醛酸结合物。

在给药后 48 小时原型药物及代谢物合计约 85% 由尿中排泄。

4. 肾功能及肝功能损伤患者的血中浓度(参考外国人数据)

肾功能损伤患者(n = 8)空腹单次口服盐酸米那普仑 50 mg,血浆浓度比健康成人(n = 6)高,AUC 及 T1/2β等的药代动力学参数有明显差异。\n\n肝功能损伤患者(n = 11)餐后单次口服盐酸米那普仑 50 mg 时的药代动力学参数与健康成年人(n = 6)相比可见,Cmax 上升,AUC 增加,T1/2β延长,但无显著差异。

文献报道西方人的药代情况为:

吸收:米那普仑口服吸收良好。以游离态吸收占 85% 。其吸收不受进食影响。于口服 2 小时后达血浆峰浓度(Cmax)。单次给药 50 mg 时,血浆峰浓度为 120 ng/ml。当剂量升至 200 mg 时其血浆峰值浓度成比例增长。

与单次给药相比,重复给药 2—3 天后,达稳态浓度,此时血浆药物浓度升至 Cmax 的 70% ~100% (Cmax = 216 ng/ml)。个体差异很小。

分布:血浆蛋白结合率很低(13% ),且不饱和。米那普仑的分布容积约为 5L/kg,整体清除率为 40L/h。1/2 药物由肾脏清除,其余药物经肾外途径清除。

生物转化:米那普仑的代谢产物大部分与葡萄糖醛酸结合,也存在少量活性代谢产物,但无临床意义。

排泄:米那普仑血浆半衰期约为 8 小时,大部分经肾脏排泄(给药剂量的 90% ),同时伴有原型药物经肾小管分泌。重复给药时,米那普仑需停药 2-3 天后,才能经体内全部清除

危险人群:

●肝功能不全:在肝功能不全患者,米那普仑的药代参数没有明显改变。

●肾功能不全:在肾功能不全患者,米那普仑的排泄将根据肾功能状况成比例的延长。

●65 岁以上患者:米那普仑的药代参数在老年西方人没有明显改变,但在日本老年人 AUC 有明显改变,因此应慎重考虑因年龄因素引起的肾功能变化和药代形式的变化。

【药物过量】

过量使用:米那普仑过量使用时可出现超剂量反应,此时,呕吐效应可明显减轻过量服用的危险。

用量在 200 mg 时可出现恶心、出汗和便秘(发生率》10% )。

单药服用用量在 800 mg-1 g 时主要症状为:呕吐、呼吸困难(呼吸暂停)和心动过速。

用量高达 1.9-2.9 g,并与其它药物合用时(尤其是苯二氯䓬类),则可能出现:困倦、高碳血酸症和意识障碍,未见心脏毒性。

过量服药的处置方法:无特效解毒剂。需对症治疗,应尽快采取洗胃、服用活性炭等方法,至少持续观察 24 小时。

【毒理研究】

遗传毒性:盐/酸米那普仑 Ames 试验、染色体畸变试验和`小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性:生育力与早期胚胎发育毒性试验中,大鼠经口给予盐酸米那普仑 5、20、80 mg/kg,高剂量组服药后出现流涎,中高剂量组体重增长减轻,其他未见异常。

胚胎一胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予盐酸纳米普仑 10、40、150 mg/kg,高剂量组动物可见^眼睑下垂、俯卧、自发活动减少、阴道出血、腹部和泌尿生殖器周围玷污、流涎及间歇性痉挛,胎仔死亡率增高。低剂量组雌性胎数尾短,中剂量组胎仔、雌性胎鼠体长、尾长值减低。

高剂量组雄性比例升高,外观异常率增加。围产期毒性试验中,5 mg/kg 以上剂量组母鼠妊娠体重减轻、黄体数减少,死产率升高。F1 代大鼠体重增长缓慢,存活指数降低,下门齿萌出延迟。

依赖性

动物实验结果显示,盐酸纳米普仑在正常猴未见躯体和心理依赖性的产生。

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王处渊·主治医师
王处渊主治医师三甲不可处方
中国中医科学院广安门医院中医心身医学科
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擅长:抑郁,焦虑,失眠,躯体形式障碍,心脏神经症,更年期精神障碍,青少年心理障碍
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