辽阳市传染病医院

主动脉夹层(AD)患者,通常需要长期的药物治疗,以减少主动脉壁的压力,防止主动脉扩张或破裂｡但近期的研究证据表明肾素-血管紧张素系统与主动脉瘤(AAs)的发生有关｡在遗传学研究中,血管紧张素转换酶(ACE)的多态性与AA有关｡对于马凡综合征患者,使用ACE抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗似乎可以减缓主动脉扩张及其并发症的进展｡另外的几项动物研究表明,使用ACEI或ARB治疗可以减缓AA的进展并防止其破裂｡一项评估厄贝沙坦治疗马凡综合征的随机临床试验表明,ARBs降低了主动脉扩张｡

下面就一项回顾性队列研究,对β受体阻滞剂､ACEI或ARB与其他抗高血压药物的相关性,以及它们与AD患者远期结局的关系进行详细分析｡

数据来源

研究数据采集时间为2001年1月1日至2013年12月31日,共有6978例首次出现AD的患者符合分析条件｡具体流程见(图1)

图1（图片来源于参考文献）

分析结果

• 根据使用ACEIs或ARB､β受体阻滞剂或其他抗高血压药物分层的AD患者的临床特征在图2中给出｡总共1729名患者使用了ACEIs或ARB,3492名患者使用了β受体阻滞剂类,1757名患者使用了不同的降压药｡单因素分析中,3个研究组的大部分临床特征均有显著性差异｡年轻患者的β-受体阻滞剂组显著(平均(SD)的年龄,62.1[13.9]年β阻滞剂,68.7[13.5]年acei或arb,和69.9[13.8]年其他降压药),主要由男性患者(2520名患者(72.2%)为β阻滞剂,1161名患者(67.1%)为acei或arb,和1224名患者(69.7%)其他降压药)｡药物性高血压患病率在ACEI或ARB组最高(1039例[60.1%]),其次是对照组(896例[51.0%]),而β阻断剂组最低(1577例[45.2%])｡接受手术的A型AD患者更有可能使用β受体阻滞剂(1134例[32.5%]),而不是其他降压药(376例[21.4%])和ACEIs或ARBs(309例[17.9%])｡调整多倾向评分后,3组间任何临床特征均无显著差异｡

• 从2001年到2013年,β阻断剂的使用稳步增加(52%-64.2%;P < 0.001为趋势)｡从2001年到2013年,ACEI或ARB联合组的使用也有所增加(39.6%-51.2%;P < 0.001为趋势)｡2001年至2013年,仅采用ARB评估法的患者人数稳步上升(18.8%-47.2%;P < 0.001为趋势),而单独使用ACEI评估的患者在这些年间减少了(22.4%5.0%;P < 0.001为趋势)｡

图2（图片来源于参考文献）

•  在ACEI或ARB组和β阻滞剂组之间,有价值的分析指标包括全原因死亡率､AD或AA死亡､重复主动脉手术､MACCE､因任何原因再次住院以及新发生的透析,没有显著差异(图1)｡然而,血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂组(危险比为0.79;95%可信区间为0.71-0.89)和β阻滞剂组(危险比为0.82;95%可信区间为0.73-0.91)均低于对照组(图2A)｡虽然AD或AA导致的死亡和综合预后风险在3组之间没有显著差异,但ACEI或ARB组(亚分布HR,0.92;95%CI,0.84-0.997)和β阻滞剂组(亚分布HR,0.87;95%CI,0.81-0.94)的全原因再住院风险显著低于对照组(图2B-D)｡不同组之间阴性对照结果(即骨折或恶性肿瘤)的风险没有差异｡

• 使用ARB或ACEI的AD患者的基线特征在反转治疗加权概率后,两组之间没有显著差异｡图3显示了结果分析的结果｡ARB组的死亡率低于ACEI组(HR,0.85;95%CI,0.76-0.95)｡ARB组的AD或AA死亡率似乎较低(亚分布HR,0.81;95%CI,0.64-1.03),尽管这一发现没有统计学意义(P=0.09)｡此外,两组之间阴性对照结果的风险没有差异(图3)｡

图3（图片来源于参考文献）

• 全因死亡率和由AD或AA引起的死亡的敏感性分析数据是通过使用药物使用作为治疗的时变暴露而获得的｡单独使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂或单独使用β阻滞剂与全因死亡率和死于AD或AA的风险较低(但在统计学上不显着)相关｡然而,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶结合β阻滞剂显著降低了全因死亡率(HR,0.68;95%CI,0.56-0.83)和死于AD或AA的风险(HR,0.64;95%CI,0.47-0.88)｡ARB与ACEI的比较结果与初步分析一致,即ARB显著降低全因死亡率(HR,0.72;95%CI,0.63-0.82)和AD或AA死亡(HR,0.71;95%CI,0.58-0.87)｡

•  与使用CCB相比,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂(HR,0.76;95%CI,0.65-0.88)或使用β阻滞剂(HR,0.86;95%CI,0.75-0.995)可显著降低全因死亡的风险｡使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂而不是β阻滞剂与较低的AD或AA死亡风险相关(HR,0.67;95%CI,0.48-0.94)｡

结果讨论

• 在分析结果中可发现,β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂与其倾向得分匹配的对照组相比,全因死亡率和因任何原因再次住院的风险都较低｡ARB治疗组的全因死亡风险低于ACEI治疗组,与ACEI相比,ARB的全因死亡率较低｡

• 在肾素-血管紧张素系统中,ACEI具有AT1R和AT2R双重阻断作用,而ARB则具有AT1R阻断作用｡只有氯沙坦可以通过AT2Rs持续传递信号来唯一地抑制转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活｡这些结果表明,在通过转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活来防止主动脉根部扩张方面,氯沙坦可能优于ACEIs｡尽管这些研究表明ARB是改善马凡综合征病程的一种有前途的药物,但ACEI或ARB治疗其他动脉瘤的意义尚不清楚｡氯沙坦不仅阻断转化生长因子-β信号转导,而且通过阻断AT1R来阻止血管紧张素Ⅱ信号转导,AT1R可能在某些形式的动脉瘤中被激活｡合理推测ARB可能对治疗更常见的非遗传性AA有有益效果｡

• β阻滞剂的使用与A型AD手术后存活率的提高有关,而CCBS的使用与B型AD的内科治疗患者存活率的提高有关,血管紧张素转换酶抑制剂的使用与生存无关｡然而,CCBS的这种益处还没有在其他研究中显示出来,CCBS不推荐用于遗传性胸主动脉疾病患者｡ACEI､ARB或β阻滞剂的使用是与A型和B型AD的全因死亡率降低有关｡

• 使用ACEI或ARB和β阻滞剂,而不是使用CCB,与显著降低全因死亡率相关｡

总结

与对照组相比,使用β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素转换酶抑制剂(ARB)可降低死亡率和因任何原因再次住院的风险｡这些数据提供了证据,表明血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶B疗法可能是长期治疗AD的β阻滞剂的替代品｡

参考文献：JAMA Network Open.2021;4(3):e210469. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0469

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：陈民，天津医科大学，硕士研究生，硕士研究生期间主攻方向为心内科，对冠心病、心衰、先天性心脏病等常见心内科疾病有深入的研究及丰富的临床经验。

非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌病例的 85%，其中 15-30% 是肺鳞状细胞癌。许多研究已经深入探索了NSCLC的致病基因，基于基因分型的靶向治疗已经成为非常成功的治疗方法。近年来，PD-1/ PD-L1抑制剂已逐渐成为NSCLC患者一线或二线治疗的标准疗法。

两种抗PD-1 抗体（纳武单抗和派姆单抗）以及两种抗PD-L1抗体（阿特珠单抗和德瓦鲁单抗‌）已被批准用于治疗NSCLC。本文旨在概述PD-1/PD-L1 抑制剂用于 NSCLC 患者的一线、二线和三线治疗的最新进展。

目前NSCLC的治疗方案很多，包括放疗、铂类化疗、手术切除和分子靶向治疗等，但长期疗效仍然不甚理想，5年生存率低于18%。因此，迫切需要具有较低毒性和较高疗效的新型临床疗法，进一步延长患者的生存时间。目前，部分抗PD-1/PD-L1抗体已获得批准用于晚期NSCLC的治疗。

PD-1/PD-L1 抑制剂用于一线治疗

多项 KEYNOTE 试验正在研究各种肿瘤类型中使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的效果，NSCLC患者是关注的重点人群。在开放标签的 Ib 期 KEYNOTE-001 试验中，肿瘤组织表达PD-L1的晚期 NSCLC 患者， 接受派姆单抗治疗后，客观缓解率 (ORR) 为 27%，中位无进展生存期（mPFS）为 6.2 个月，中位总生存期 (mOS) 为 22.1 个月。PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) ≥ 50% 的患者，ORR、1 年 mPFS 和 1 年 mOS 均显著高于总体人群。结果表明，派姆单抗耐受性良好。

对于晚期鳞状 NSCLC 患者，KEYNOTE-407 试验表明，与单独传统化疗（卡铂+紫杉醇）相比，卡铂加紫杉醇和派姆单抗联合治疗组的 mOS 和 mPFS更长。KEYNOTE-407最终分析的疗效结果显示，在中位随访 14.3个月后，与安慰剂联合化疗相比，派姆单抗联合化疗的 mOS（17.1 个月 vs. 11.6 个月）和 mPFS（8.0 个月vs. 5.1 个月）均得到明显改善。

在 CheckMate 012 试验中，52 名患者接受纳武单抗治疗，直至出现疾病进展或出现毒性。整体来讲，患者的 ORR 为 28%，mPFS 和 mOS 分别为 3.6 个月和 19.4 个月。

另一项开放标签的 I 期试验CheckMate 012中，对 78 名接受纳武单抗（两周一次）加伊匹单抗（12周一次），或纳武单抗（两周一次）加伊匹单抗（6周一次）的患者进行了评估。 纳武单抗加伊匹单抗作为一线治疗获得了良好的耐受性和安全性，临床疗效令人鼓舞，每组都有较好的 ORR。在CheckMate 227试验中，相比单独化疗，纳武单抗联合伊匹单抗作为一线治疗晚期NSCLC患者的mPFS明显延长。

阿特珠单抗和德瓦鲁单抗‌是针对 PD-L1 免疫球蛋白 G1的单克隆抗体，可与 PD-L1 结合阻断PD-1/PD-L1介导的信号通路。BIRCH试验旨在衡量阿特珠单抗作为一线、二线和三线疗法在晚期 NSCLC 中的疗效。 在接受阿特珠单抗一线治疗的 139 名晚期 NSCLC 患者中，ORR、mPFS 和 mOS 分别为 22%、5.4 个月和 20.1 个月。

IMpower150是一项开放标签的III期研究，旨在评估阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。患者接受阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP），或阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）治疗。结果显示，无论PD-L1的表达水平和遗传状态如何，与ACP或BCP组相比，ABCP组中转移性非鳞状NSCLC患者的mPFS和mOS均显著改善。

在 Ib 期试验中，德瓦鲁单抗‌和抗 CTLA-4 抗体替西木单抗被用于治疗晚期 NSCLC 患者。整体来讲，德瓦鲁单抗‌联合替西木单抗组的 ORR 为 23%。MYSTIC 试验是一项开放标签的 III 期试验，在晚期 NSCLC 患者中比较德瓦鲁单抗‌联合或不联合替西木单抗与单独铂类化疗用于一线治疗的效果。在肿瘤细胞 PD-L1 表达⩾25%的患者中，与单独化疗相比，德瓦鲁单抗‌组在 mOS 方面出现明显改善。

PD-1/PD-L1 抑制剂用于二线治疗

抗 PD-1抗体 纳武单抗是第一个被批准作为 IV 期 NSCLC 的二线治疗药物。CheckMate 017，一项随机、开放标签、III 期研究，评估了纳武单抗治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性；在一线化疗期间或之后获得了更大的疗效。无论 PD-L1 表达水平如何，纳武利尤单组的 mOS、ORR 和 mPFS 均明显优于多西他赛组。

KEYNOTE-010 是一项开放标签、随机 II/III 期试验，纳入接受过派姆单抗或多西他赛治疗的肿瘤细胞中PD-L1表达水平⩾1% 的NSCLC 患者。研究表明，派姆单抗治疗可显著延长既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者的 mOS，尤其是那些 PD-L1 表达水平高的患者。

一项随机 III 期临床试验 OAK研究表明，无论 PD-L1 的表达水平如何，与多西他赛相比，阿特珠单抗治疗后的生存率都有明显提高。基于 OAK 的研究结果， 阿特珠单抗已被 FDA 和EMA 批准用于治疗先前接受过其他疗法的晚期 NSCLC 患者。研究显示，阿特珠单抗组的患者，ORR为14%，mOS为13.8 个月。

PD-1/PD-L1 抑制剂用于三线治疗

BIRCH 研究检查了阿特珠单抗作为晚期 NSCLC 的三线或更后线治疗的临床疗效。阿特珠单抗作为三线治疗，mOS、mPFS和ORR分别为13.2个，2.8个月和18%，表明 阿特珠单抗作为三线治疗晚期NSCLC具有良好的临床疗效。

ATLANTIC试验，旨在评估德瓦鲁单抗‌用于晚期 NSCLC患者的三线或更后线治疗的疗效。PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阳性和ALK阳性患者接受德瓦鲁单抗‌治疗的ORR为12.2%， PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阴性和ALK阴性患者的ORR为16.4%，PD-L1表达水平 ⩾ 90% 的患者为30.9%。三组的 mPFS分别为1.9个月、3.3个月和2.4个月。

ARCTIC试验在晚期NSCLC患者中评估了德瓦鲁单抗‌联合或不联合替西木单抗作为三线以后治疗的疗效。对于 PD-L1⩾25%的患者，与标准治疗相比，德瓦鲁单抗‌可显著改善 mOS 和 mPFS。对于PD-L1表达<25%的患者，与标准治疗相比，德瓦鲁单抗‌联合替西木单抗可显著改善mOS。

总结

迄今为止，四种抗PD-1/PD-L1药物，包括纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和德瓦鲁单抗，已被批准用于NSCLC的新辅助、一线和二线治疗。随着免疫检查点抑制剂的获批，基于调节PD-1/PD-L1信号的免疫检查点疗法为晚期NSCLC患者的治疗提供了更多选择。

参考文献：

Ther Adv Med Oncol. 2021; 13:1758835921992968.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。