简称:瓦房店轴承集团有限公司职工医院
急性肾损伤(AKI)最常见的内在原因是急性肾小管坏死(ATN),损伤主要发生在肾脏内。管状坏死一词用词不太准确,因为真正的细胞坏死通常很少,而且改变不仅限于管状结构。急性肾小管坏死在住院患者中很常见,可发生于缺血、接触毒素或败血症后,与高发病率和死亡率相关。急性肾小管坏死的损伤类型包括肾小管细胞损伤和死亡。
流行病学
PICARD(改善急性肾脏疾病护理计划)研究纳入了在重症监护病房(ICU)的618名AKI患者。据报道, 50%的急性肾衰患者的病因是缺血性原因引起的急性肾小管坏死,还有25%是肾毒性急性肾小管坏死导致肾功能衰竭。一项在13家三级医院进行的多中心研究发现,在45%的住院患者中,急性肾小管坏死是AKI最常见的原因。
病史和体格检查
病史和体格检查可为鉴别肾前病变和肾灌注减少引起的急性肾小管坏死提供许多线索。 腹泻、呕吐、败血症、脱水或出血导致的组织缺氧可能提示急性肾小管坏死的风险。低血压、败血症、术中事件、使用肾毒性药物(如放射造影剂或肾毒性抗生素)的住院患者有助于识别引起AKI和急性肾小管坏死的临床表现。
体格检查可能发现 心动过速、粘膜干燥、皮肤充盈减少和四肢冰凉等,都可能出现在容量不足和低血压的患者中。发热和低血压是败血症的常见表现。横纹肌溶解时出现肌肉压痛。腹腔内高血压导致腹腔室间隔综合征引起的腹胀也阻碍了肾灌注,需考虑到急性肾小管坏死的可能。
临床评估
临床评估通常是为了区分急性肾小管坏死与肾前性AKI和其他原因的AKI。鉴别诊断的疾病包括:急性肾损伤、急性肾小球肾炎、氮血症、输卵管间质性肾炎、慢性肾病、药物诱发的肾脏毒性。 有助于鉴别诊断的主要检查包括尿液分析(UA)、对补液的反应、尿钠浓度、尿钠排泄分数( FENa)、使用利尿剂后的尿素排泄分数、新型生物标志物。
尿液分析(UA)
在肾前疾病中,尿液显微镜检查正常或可能包含透明管型。急性肾小管坏死的尿液分析表现为 土棕色管型,或肾小管上皮细胞,是由于缺血或中毒性损伤导致的肾小管细胞进入管腔。
尿钠排泄分数( FENa)
这是很好的鉴别急性肾小管坏死和肾前病变的方法, FENa小于1%倾向于肾前病变,大于2%倾向于急性肾小管坏死。然而,这些值并不总是准确,因为在慢性肾前疾病中,如充血性心力衰竭和肝硬化,ATN和肾前AKI之间存在重叠。
尿钠浓度
值大于40-50 mEq/L提示急性肾小管坏死,小于20 mEq/L提示肾前疾病。
新型生物标志物
与血清肌酐相比,许多生物标志物已经成为早期检测AKI/急性肾小管坏死的标志物。这些生物标志物包括 血清胱抑素C,与血清肌酐相比,它是肾脏损伤的早期和可靠的标志物,而血清肌酐通常是在初始损伤后48至72小时出现。其他标志物包括 尿α1微球蛋白、β-2微球蛋白、尿肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)和用于检测近端小管损伤的 肾损伤分子1(KIM-1),用于区分ATN和慢性肾病的 尿白细胞介素-18(IL-18)、尿路感染(UTI)和肾前氮血症。
治疗
患者管理的主要方法是降低急性肾小管坏死的发生风险,需识别出接受了高风险手术的患者以及存在糖尿病、心力衰竭、晚期恶性肿瘤、动脉粥样硬化和慢性肾病等合并症的患者。 以下是一些高风险因素:心源性休克、出血性休克、胰腺炎、严重烧伤、败血症、低血容量症、大手术(心脏搭桥、血管外科手术、肝胆手术、紧急手术探查)。
存在上述情况时, 降低急性肾小管坏死风险的干预措施包括:预防低血容量或低血压,包括,低血压患者停止使用ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,通过静脉输液优化血容量状态,如晶体液,以确保足够的肾灌注。 避免使用可导致急性肾小管坏死的肾毒性药物,包括非甾体抗炎药,抗生素,如两性霉素B、氨基糖苷类、万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦,造影剂。
利尿剂仅用于控制容量状态,改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)2012年指南中 不推荐将利尿剂用于治疗急性肾小管坏死。其他药物如多巴胺、非诺多泮、心房利钠肽等对急性肾小管坏死患者没有任何生存获益。
肾脏替代疗法(RRT)具有相同的适应症,适用于利尿剂治疗无效的容量超负荷、低钾血症、尿毒症征象和代谢性酸中毒患者。对于 血流动力学不稳定的重症患者,持续肾脏替代治疗(CRRT)是首选方案。
预后
急性肾小管坏死患者的死亡率取决于导致急性肾小管坏死的基础疾病。这类患者预后不良的相关因素包括少尿症、营养不良、男性、需要机械通气、卒中、癫痫发作和急性心肌梗死。少尿患者的死亡率高于非少尿患者,这提示了坏死的严重程度。败血症和手术患者的死亡率很高(约60%),会导致多器官衰竭。
并发症
急性肾小管坏死相关并发症与AKI相同,包括酸碱和电解质紊乱,如低钙血症、代谢性酸中毒相关的高钾血症和高磷血症。容积超负荷与无尿症或少尿症有关。尿毒症并发症导致心包炎、出血性疾病和精神状态改变。
重视多学科团队的协作
ATN的诊断和治疗最好由一个多学科团队来完成,包括 肾脏科医生、药师、内科医生、心脏科医生和重症监护病房医生。管理的主要内容是预防急性肾小管坏死的发生,识别进行高危手术的患者,以及有糖尿病、心力衰竭、晚期恶性肿瘤、动脉硬化、慢性肾病等合并症的患者。
参考文献:
Acute Renal Tubular Necrosis. StatPearls [Internet]. 2021 Mar 7.
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作者:杨超,毕业于北京大学医学部,现在北京大学第一医院工作,研究方向为慢性肾脏病。
视频简介
作者:郑州市第二人民医院 中医外科 主治医师 朱亚辉
各大平台上的运动步数,大家应该都了解,不少人把每天步行1万步当做运动目标。
步数达到便说明,今天的运动量达标,对身体好;若没达到,当天运动量就不够。那么,日行万步,对身体是真的好吗?
经常有患者在门诊问我,自从生完孩子以后,腰一直都很痛,在我剖腹产的时候,麻醉医师在我腰部打了一针,是不是麻醉医师把我的腰给打坏了?
在这里,我可以很负责人的告诉大家,产后腰痛跟麻醉医生打麻醉一点关系都没有!
生孩子时打的麻醉叫“腰麻”,专业术语叫“硬膜外麻醉”,一般是在两个腰椎棘突间的韧带打一针,穿到腰部神经表面,再打入麻醉药!因为穿刺针非常的细,不会对我们的腰椎结构产生破坏,因此“腰麻”不是产后腰痛的罪魁祸首!
那生完孩子后为什么会出现腰痛?原因比较多,我分析主要是以下3点:
1、10月怀胎,腰部承受更大的应力,导致腰骶部肌肉持续紧张,会产生腰肌劳损,这一点大家都能想得到!
2、此外,在怀孕期间,孕妇体内的雌激素、孕激素水平会发生变化,它们的变化会使全身韧带处于松弛状态,尤其是骨盆韧带的松弛,有利于分娩。但是它们也会导致腰部韧带(尤其是防止腰椎间盘突出的后纵韧带)松弛,使腰椎间盘容易突出,从而出现产后腰痛。
3、在生完孩子后,产妇喂奶姿势的不正确、抱孩子反复弯腰也会导致腰痛的加重。
那么如何解决产后腰痛呢?患者可以产后适当锻炼腰背部肌肉,保持喂奶姿势的正确(可参考我在好大夫写的文章:颈部及腰背肌锻炼(小燕飞和五点支撑)。
如果疼痛还是不缓解,而且没有母乳喂养,可以考虑吃点消炎止痛药,如果还在母乳喂养,尽量不要吃药,可以去正规的中医推拿科、康复理疗科做一些物理治疗等。
先天性心脏病是怀孕期间常见的心血管疾病,及时识别心血管并发症风险最高的孕妇至关重要,从而优化产妇和胎儿结局。近期,《美国心脏病学会杂志》发表了一篇专家观点,针对先天性或遗传性心血管疾病孕产妇的管理提供了很多指导意见,包括先天性心脏病、肺动脉高压和瓣膜性心脏病。
先天性心脏病
产妇严重发病率或死亡率的风险取决于先天性心脏病的类型、残留病变的严重程度和心室功能。患有复杂冠心病的女性也有更高的产科和胎儿并发症风险,包括产后出血、自发性早产和小于胎龄儿。孕前风险分层对于育龄期患者至关重要。
孕前评估
孕前影像学检查对于识别高危病变很重要,例如肺动脉高压,严重左侧阻塞性瓣膜病,系统性心室功能不全或主动脉扩张。如果可能,高危病变应在怀孕之前进行治疗。 孕前运动试验可以帮助进行风险分层,尤其是对于心功能不全或瓣膜疾病患者。存在遗传性心血管疾病高风险或有先天性心脏病家族史的女性,建议转至遗传学家进行风险评估。
避孕
对于先天性心脏病女性, 长效可逆性避孕方法比较安全。对于血栓栓塞风险高的先天性心脏病患者和有人工瓣膜的患者,不适合采取联合激素避孕药,应考虑其他避孕方法。
分娩计划
考虑到早产的风险增加,多学科团队应在28周之前记录详细的分娩诊疗计划。 对于大多数患者,首选阴道分娩。对于病情严重、主动脉疾病或前负荷依赖性疾病(例如肺动脉高压)的患者,应接受第二阶段辅助性分娩。所有先天性心脏病患者均应考虑 硬膜外麻醉。
肺动脉高压
在所有肺动脉高压类别中,妊娠都与发病率和死亡风险增加相关。 许多指南均认为肺动脉高压是怀孕的禁忌症。在妊娠期、分娩和产后,多种机制可能导致严重的心血管并发症,如右心衰。在有卵圆孔未闭或艾森曼格综合征时,可能会发生栓塞。其他严重并发症包括晕厥和心源性猝死。
孕前评估
长期钙通道阻滞剂治疗效果较好的肺动脉高压患者,是总体预后最好的一组人群。一些文献报道了更好的结局,也许是由于肺血管扩张剂的广泛使用,但也持续有研究报道孕产妇死亡和需要紧急心肺移植的急性代偿失调的发生。应该对每位患者进行个体化评估,并讨论风险收益比。孕前右心功能不全,血流动力学受损和功能分级差表明患者风险高。根据风险收益比,当前学会指南建议应向肺动脉高压女性提供孕前咨询,告知怀孕的禁忌症,并建议采取有效的避孕措施。
避孕
肺动脉高压患者应考虑采用高效避孕方法。 由于存在血栓栓塞的风险,联合激素疗法通常不可用。宫内节育器和皮下埋植比较安全,并且效果较好。波生坦可能降低口服避孕药的功效。波生坦、安贝生坦、马西替坦和利奥西呱都有潜在的致畸性。如果育龄期女性处方上述药物,则建议采用双重屏障避孕。
妊娠期管理
必须告知患有肺动脉高压的孕妇,本人和胎儿都有很高的孕期风险,应讨论终止妊娠的方法。如果要终止妊娠,应在有肺动脉高压治疗经验的医院进行。如果继续妊娠,则应继续针对疾病进行治疗,按计划进行择期分娩,妇产科医生需和肺动脉高压团队进行密切的多学科合作。患者可能需要在基线口服治疗中增加输液治疗,从而改善血液动力学。由于早产和血液动力学受损的风险增加,可能需要在妊娠中期住院。 妊娠前有血栓栓塞史的患者应继续抗凝治疗。抗凝作为预防血栓栓塞的长期治疗应该个体化考虑。
分娩计划
指南建议在包括产科和心血管麻醉的肺动脉高压中心采用多学科分娩方法。目前没有关于最佳分娩或麻醉方法的指南,应针对每位患者制定个体化分娩计划。 一些专家建议在妊娠34周左右及早进行剖宫产。由于存在低血压和血流动力学不稳定的风险,应避免单次脊髓麻醉。对于艾森曼格综合征患者,除肺动脉高压的建议外,还应考虑分流病变的治疗建议。
产后护理
肺动脉高压引起的产妇死亡大多数发生在产后第一个月,原因是右心衰竭、猝死或血栓栓塞。对于肺动脉高压女性,分娩后应给予密切监测,寻找是否有右心衰竭,并至少在头几天在重症监护室。产后给予血栓栓塞预防性用药也至关重要。
瓣膜性心脏病
育龄女性的瓣膜疾病是常见的先天性疾病。患有瓣膜性心脏病的女性在妊娠期间发生并发症的风险增加,包括心力衰竭、房性心律不齐、产后出血和胎儿结局不良。
孕前评估
指南建议,根据心功能分级和超声心动图,对所有瓣膜病患者,由心脏科专家和具有孕期瓣膜性心脏病专业知识的母婴专家给予孕前风险分层。 患有严重瓣膜疾病的无症状女性可考虑通过运动试验进行风险评估。对于符合进行瓣膜病干预指南标准的女性,建议孕前进行瓣膜干预。
避孕
对于患有单纯性心脏瓣膜病的女性,所有避孕方法都是安全的。指南建议,对于有人工心脏瓣膜或有血栓并发症风险的女性,考虑到血栓栓塞的风险,应该避免联合激素避孕药。
妊娠和分娩计划
对于患有严重瓣膜疾病的女性(C和D期),需要经验丰富的多学科心脏-产科团队。诊治团队应根据患者的个性化需求制定全面的妊娠管理和分娩计划。分娩计划包括可能需要进行侵入性血流动力学监测,应在分娩前进行记录。多数无症状的女性可以选择自然分娩。在分娩时,左心室后负荷突然增加,增加急性心力衰竭的发生风险。产后早期是出现病情恶化的风险最高时期,因此需要长期住院观察和密切门诊随访。
参考文献:
J Am Coll Cardiol. 2021 Apr 13; 77(14):1778-1798.
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作者:姚佑楠,就读于北京协和医院阜外医院。从事心力衰竭相关工作,研究方向为心衰管理、质量控制以及药物经济学。
妊娠期间急性肾损伤(AKI)是孕产妇以及胎儿发病和死亡的一个重要原因。AKI与慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESKD)、不良心血管事件的风险增加、住院时间更长相关。早期识别和治疗妊娠期AKI至关重要,是挽救生命的潜在措施。
由于产前诊疗的改善,发达国家妊娠相关AKI的发病率较低,但最近十年来,研究发现,美国的发病率几乎增加了3倍,可能是因为以下原因所致:孕妇年龄较大,合并症较多,AKI检出率较高,妊娠期高血压的发病率增加,肥胖率增加。相比之下,发展中国家近年来妊娠相关AKI总体上有所下降,但发病率仍然高于发达国家。在印度,住院女性中妊娠相关AKI从20世纪80年代的15%下降到21世纪初的1.5%。一项来自中国的研究显示,妊娠相关AKI的发病率下降了0.2%-1.8%。
妊娠期AKI的诊断
临床实践中,妊娠期AKI的诊断并未标准化,因为妊娠相关AKI的定义不一致。而且妊娠期肾小球超滤导致血清肌酐的生理性降低,会影响AKI的检测。 目前妊娠期AKI的诊断尚无明确的标准。应注意妊娠期血清肌酐水平的变化趋势,在特定的临床环境下,即使肌酐的微小变化也能敏感地反映早期肾损伤。例如,在新发高血压的女性患者中,伴随着血清肌酐增加0.3 mg/dL、肝酶增加以及血小板减少,就反映了AKI的可能,需要密切随访肾功能。对AKI的初步评估应包括,全面回顾患者的CKD、慢性高血压、糖尿病、先兆子痫、系统性红斑狼疮和肾小球疾病史。
妊娠剧吐和感染性流产是妊娠早期发生AKI的常见原因。大多数发生在妊娠中期和晚期的AKI,与先兆子痫、HELLP综合征(以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点)、AFLP(急性妊娠脂肪肝)、TTP(血栓性血小板减少性紫癜)等血栓性微血管病和胎盘早剥等妊娠并发症有关。非典型溶血尿毒综合征 (aHUS)和非甾体抗炎药(NSAID)引起的肾损伤,是产后AKI的常见原因。
诊断评估应包括尿液分析、尿液显微镜检查、全面代谢检查、凝血检查、适当的血清学检查以及对用药史的全面检查。妊娠期血清补体水平升高是因为肝脏合成增加,这使得狼疮性肾炎的诊断变得复杂。 应当进行肾脏超声检查以排除梗阻性原因所致AKI,例如病理性肾积水。由于妊娠期高凝状态,如怀疑栓塞性疾病, 应行多普勒超声检查。妊娠中晚期AKI的常见原因,如先兆子痫、HELLP综合征、TTP、aHUS、AFLP和狼疮性肾炎,可能会有重叠表现,需要详细评估。
当实验室评估AKI无法下诊断时,可以考虑肾活检,因为明确诊断有助于采取合适的治疗,超过活检带来的风险。肾活检的决策要基于妊娠时期、可用的治疗方案和妊娠活力。妊娠晚期的活检有更高的并发症风险,尤其是妊娠25周后, 建议活检在妊娠早期和中期进行,最好避免在妊娠晚期进行活检,除非AKI治疗可显著改善母婴结局。
根据胎儿成熟度和肾功能下降对胎儿和母亲的影响,在可行的情况下,应 权衡提前分娩的可能性。对于妊娠晚期的孕妇来说,在活检前分娩可能是一个更为谨慎的选择,尤其是在胎儿已经达到存活能力的情况下。应与患者充分讨论并发症和风险,包括大出血需要输血、栓塞、严重产科并发症和胎儿死亡的风险。 AKI发生风险高的女性应在产后进行评估,定期监测血压、肾功能和蛋白尿情况,包括怀孕前患有CKD的女性和怀孕期间出现先兆子痫的女性。
妊娠期AKI的处理
妊娠期AKI的治疗应该由一个多学科团队来进行,由肾脏科医生、产科医生和新生儿医生组成。 治疗妊娠相关AKI的一般措施包括:确定肾损伤的原因,静脉液体复苏,必要时及时开始透析,必要时提前分娩。
静脉液体复苏对于肾前性AKI至关重要,但对于有先兆子痫的女性,因为有发生肺水肿的风险,因此应谨慎进行静脉液体复苏。肾损伤并发症的治疗方法与非妊娠患者相似,例如,对代谢性酸中毒使用补碱疗法,对容量超负荷使用袢利尿剂,对贫血患者输血,对高钾血症使用钾结合剂。
AKI的特异性治疗取决于肾损伤的根本原因。 肾小球肾炎的治疗包括类固醇和免疫抑制剂,当对孕妇使用时,应权衡风险和益处。抗代谢药物,如霉酚酸酯,由于其致畸性,在妊娠期间禁用。妊娠期间或可使用低剂量类固醇,但需监测妊娠期糖尿病的发生。 硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)不是致畸药物,是妊娠期常用的免疫抑制药物。妊娠期间需要较高剂量的他克莫司和环孢素来达到治疗目标,因此应经常监测药谷浓度。
重度先兆子痫、HELLP综合征和AFLP的治疗,需要及时分娩。 如果在妊娠34周前分娩,则应给予糖皮质激素以降低新生儿呼吸窘迫综合征的风险。
血栓性微血管病(包括TTP)和非典型HUS的治疗,包括血浆置换和依库珠单抗(用于aHUS)。ADAMTS13缺乏性血栓性微血管病(TMA)的患者,治疗目标是通过血浆置换恢复酶活性,如果血浆置换失败, 利妥昔单抗是一种治疗选择。但妊娠相关TMA应谨慎使用利妥昔单抗,在不到10%的新生儿中观察到了胎儿毒性(血小板减少、嗜中性粒细胞减少和B细胞减少),短期获益还是存在的,目前还没有研究对利妥昔单抗在新生儿中的长期安全性进行评估。
总结
妊娠期AKI与孕产妇死亡率增加以及孕产妇和胎儿不良结局有关。在怀孕期间,应定期监测肾功能,特别是高危女性。妊娠期AKI的诊疗需要一个多学科团队来对孕妇进行管理,以改善产妇和胎儿结局。目前,妊娠期AKI仍然没有得到充分的认识,需要继续探索其长期影响。
参考文献:
Adv Chronic Kidney Dis. 2020;27(6):455-460.
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作者:杨超,毕业于北京大学医学部,现在北京大学第一医院工作,研究方向为慢性肾脏病。
免疫疗法,主要是靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂,已成为大多数晚期肺癌患者的标准治疗方法,与化疗相比具有生存优势,且副作用更低。在短短的时间内,PD-1和PD-L1抑制剂已经从一种有希望的挽救性疗法,变为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)的标准一线治疗策略,是局部晚期不可切除NSCLC的重要治疗手段,也是早期NSCLC的一种潜在治疗策略。下文总结了免疫疗法在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的应用。
PD-1/PD-L1单药用于转移性NSCLC一线治疗
KEYNOTE-024试验是首个建立了免疫治疗可用于NSCLC一线治疗的研究。这项全球性III期试验纳入了305例PD-L1高表达的IV期NSCLC患者,患者被1:1随机分配至派姆单抗或铂类化疗。中位随访时间为11.2个月,派姆单抗组的中位无进展生存期(PFS)为10.3个月,明显高于化疗组的6.0个月。KEYNOTE-024证明了 在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中,一线治疗使用派姆单抗比化疗更有生存优势,FDA于2016年批准了该适应症。
IMpower 110试验探讨了阿特珠单抗在PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗中的作用。这项III期试验纳入了572名患者,被1:1随机分配到阿特珠单抗组或化疗组。中位随访15.7个月,在PD-L1高表达人群中,阿特珠单抗组的表现优于化疗,阿特珠单抗组的中位总生存期(OS)为20.2个月,化疗组为13.1个月。 2020年5月,FDA批准阿特珠单抗用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗。
双免疫检查点抑制剂用于转移性NSCLC的一线治疗
除了PD-1/PD-L1抑制剂外,另一种成功的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂,如伊匹单抗是黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗组成。基于CheckMate 227试验显示出的疗效,也已成为NSCLC的标准一线治疗选择。
CheckMate 227试验纳入了既往未治疗过的NSCLC患者。1189名表达PD-L1的患者被随机分配至联合免疫治疗(纳武单抗 3mg/kg,伊匹单抗1mg/kg),纳武单抗单药治疗(240 mg),或铂类化疗。550名无PD-L1表达的患者,随机接受纳武单抗+伊匹单抗治疗,纳武单抗(360mg)联合化疗,或铂类化疗。
在PD-L1阳性组中,联合免疫治疗组优于化疗组,中位OS分别为17.1个月和14.9个月。 2020年5月15日,纳武单抗+伊匹单抗联合治疗被FDA批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗。
化疗+免疫治疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗
另一种在肺癌治疗中获得成功的免疫治疗策略是将 PD(L)1抑制剂与化疗联合使用,这种策略对PD-L1阴性肿瘤也有效。目前已有许多组合被发现有效,化疗+免疫疗法策略已被证明有效且耐受性良好。
第一个被批准的肺癌化疗-免疫治疗方案是基于KEYNOTE-021G试验,该研究探讨了铂类化疗加上派姆单抗的疗效。在这项随机II期研究中,123例未经治疗的EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者被随机分配到卡铂加培美曲塞组或化疗加派姆单抗组。结果显示,卡铂和培美曲塞的基础上加入派姆单抗可改善患者缓解率(58% vs. 33%)、PFS(24.5 vs. 9.9个月)和OS(34.5 vs. 21.1个月)。 派姆单抗+卡铂和培美曲塞方案于2017年5月10日获得FDA加速审批。
该方案的确证性III期试验为KEYNOTE-189,该研究以2:1的方式将616名既往未经治疗、EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者随机分配至每3周一次的派姆单抗 200 mg组或安慰剂组,并加上4个周期的顺铂或卡铂加培美曲塞。中位随访23.1个月的结果显示,一线治疗中派姆单抗联合化疗改善了患者的生存率,卡铂+培美曲塞+派姆单抗的中位OS为22.0个月,化疗+安慰剂为10.7个月。基于该研究, FDA于2018年8月20日批准派姆单抗+铂类+培美曲塞用于非鳞状NSCLC的一线治疗。
一线化疗加上阿特珠单抗,也能改善患者结局。在IMpower 130试验中,724例既往未治疗的晚期非鳞状NSCLC患者以2:1的比例被随机分配至阿特珠单抗(1200mg)或安慰剂组,同时给予卡铂和白蛋白紫杉醇。中位随访18.5个月,阿特珠单抗组的生存期更好,中位OS为18.6个月,安慰剂组为13.9个月。 阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇于2019年12月3日获得FDA批准。
另一个引人注目的免疫治疗策略是 化疗-免疫治疗再加上血管生成抑制剂。IMpower 150试验探讨了一线化疗中加入贝伐珠单抗和阿特珠单抗的疗效。既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者接受四个周期的卡铂和紫杉醇治疗,并随机1:1:1接受贝伐珠单抗单药、阿特珠单抗单药或贝伐单抗联合阿特珠单抗。
结果显示,阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇4药方案组的中位PFS为8.3个月,OS为19.2个月,优于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组(中位PFS为6.8个月,中位OS为14.7个月)。与其他研究类似,该方案在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的方案于2018年12月6日获得FDA批准,作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗策略。
化疗+免疫治疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗
化疗+免疫治疗也能改善鳞状NSCLC患者的结局。KEYNOTE-407试验将559例未经治疗的鳞状NSCLC患者随机分配至派姆单抗或安慰剂组,并同时给予化疗(卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇)。结果显示,化疗基础上加入派姆单抗改善了患者生存期,中位OS为15.9个月,单纯化疗组为11.3个月,在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 派姆单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇于2018年10月30日被FDA批准为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。
然而,研究显示, 卡铂和白蛋白紫杉醇基础上加用阿特珠单抗并不能改善鳞状NSCLC患者的总生存。在IMpower 131试验中,未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者被1:1:1随机分配至卡铂和白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗组,卡铂和紫杉醇加阿特珠单抗组,或卡铂和白蛋白紫杉醇组。结果显示,加上阿特珠单抗后PFS有所改善,但对总生存期没有改善,加用阿特珠单抗的中位OS为14.2个月,单纯化疗组为13.5个月。
参考文献:
J Surg Oncol. 2021 Mar;123(3):718-729.
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作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
降血脂是降低心血管发病率和死亡率最有效的措施之一。通过他汀类药物、依折麦布或蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂(PCSK9i)降低低密度脂蛋白(LDL-C)的临床获益已被充分证实。
胆固醇治疗研究者协作组(CTT)通过系统综述的方法评估了他汀类药物降低LDL-C的临床获益1。21篇研究的Meta分析表明:使用他汀类药物可以使LDL-C降低1.07mmol/L,每降低1.0mmol/L LDL-C 可使主要心血管事件降低21% (95% CI 19-23; p<0.0001)。CTT进一步评估了强化他汀治疗的临床效果,结果发现:强化他汀治疗可以在常规治疗的基础上降低LDL-C 0.51mmol/L,每降低1.0mmol/L LDL-C可进一步降低主要心血管事件28%(95% CI 22-34; p<0.0001)(见下图)。
图源:Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials
依折麦布是一种非他汀类的降脂药物,通过靶向作用于 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) 蛋白减少肠道对胆固醇的吸收。在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布可进一步降低 LDL-C 23%-24%。为了考察依折麦布能否能否降低心血管事件,IMPROVE-IT研究2纳入18,144名急性冠脉综合征患者,将其随机分为联合用药组(阿托伐他汀40mg联合依折麦布10mg)和他汀单药治疗组(阿托伐他汀40mg联合安慰剂)。治疗期间,联合用药组LDL-C控制水平为53.7mg/dL,而他汀单药治疗组为69.6 mg/dL。随访7年后,联合用药组主要终点事件发生率为32.7%,而辛伐他汀单药治疗组为 34.7%(HR 0.936,95% CI 0.89-0.99)(Kaplan–Meier曲线见下图)。两组间肌肉、胆囊和肝脏系统不良反应及癌症的发生率无显著性差异。
图源:Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes
依洛尤单抗是一种已在我国上市的PCSK9i。在FOURIER研究3中 ,27,564 名接受他汀类药物治疗且LDL-C≥70mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者被随机分为依洛尤单抗组(每两周 140 mg或每月420 mg)或安慰剂组。主要研究终点是由心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛或冠脉血运重建住院的复合终点。次要研究终点是心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点。
经过48周的治疗,依洛尤单抗组LDL-C水平从92mg/dL降至30mg/dL(中位数),与安慰剂相比下降59%(P<0.001),同时,依洛尤单抗显着降低了主要研究终点(9.8% vs. 11.3%;HR 0.85;95% CI 0.79-0.92; P<0.001)和次要研究终点(5.9% vs.7.4%; HR 0.80;95% CI,0.73 - 0.88;P<0.001)发生率(见下图)。
图源:FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.
为了了解美国ASCVD患者LDL-C控制情况,Cannon CP等人开展了前瞻性的观察性研究GOULD4。该研究共纳入2016.12-2018.07期间符合纳排标准的ASCVD患者5006名,依据患者情况,将其分为三组:(1)PCSK9i组(接受了PCSK9i治疗);(2)LDL-C≥100mg/dL且未接受PCSK9i组;以及(3)LDL-C水平70-99mg/dL且未接受PCSK9i组。经过2年的治疗,仅有17.1%的患者接受了强化降脂治疗。在LDL-C≥100mg/dL及70-99mg/dL患者中,分别有22.4%和14.4%的患者接受了强化降脂治疗,6.4%和6.3% 的患者增加了他汀的使用剂量;6.8%和4.5%的患者加用了依折麦布;6.3%和2.2%的患者加用了PCSK9i。91.7%的PCSK9i的患者在两年后仍然接受PCSK9i治疗。在接受了血脂检测的患者中,LDL-C≥100mg/dL,70-99mg/dL以及PCSK9i组分别有21.0%、33.9%、52.4%的患者达到了LDL-C<70mg/dL的治疗目标。
虽然2018美国心脏病学会指南以及2020年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会最新指南均强调了ASCVD患者血脂达标的意义,但大部分血脂>70mg/dL的患者并未得到强化降脂治疗,三分之二的患者血脂仍然高于控制目标。相信这种情况在我国也同样存在,血脂达标仍将是未来我国公共卫生工作的重要内容。
参考文献:
1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-1681.
2. Cannon CP, BlazingMA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387-2397.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376(18): 1713-1722.
4. Cannon CP, Lemos JA, Rosenson RS, et al. Use of Lipid-Lowering Therapies Over 2 Years in GOULD, a Registry of Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the US. JAMA Cardiol 2020. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1810. Online ahead of print.
京东健康互联网医院医学中心
作者简介:李丹丹,首都医科大学附属北京友谊医院,研究方向为循证药学。为患者提供专业的用药指导,同时为临床医护人员提供最佳用药参考。
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