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血友病是一种遗传病，其致病因素主要为遗传因素，基因突变也会致病。以血友病A较为常见，为先天性缺乏FⅧ所致，血友病B为先天性缺乏FⅨ所致，血友病C罕见，为常染色体隐性遗传。

 

 

一、血友病发病的原因有哪些？

1、遗传因素：凝血因子Ⅷ、Ⅸ基因位于X染色体上，血友病A与血友病B均表现为伴性隐性遗传特征，即女性传递，男性发病。若男性血友病患者与正常女性结婚，其女儿均为携带者，儿子则全部正常。若女性血友病携带者与正常男性结婚，其儿子半数发病，女儿也有半数携带者。若男性患者与女性患者结婚，其下一代不论男女均为血友病患者。血友病C的遗传方式为常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，若临床遇到女性血友病患者，应考虑为血友病C。

2、基因突变：血友病A的基因缺陷类型主要包括内含子22倒位，FⅧ基因点突变、缺失或有异常基因插入等，基因缺陷使FⅧ合成障碍或FⅧ分子结构异常导致促凝活性降低，致机体岀血不止。血友病B的FⅨ基因位于染色体Xq26.3~27.2上，在肝内合成，是维生素K依赖性凝血因子。

 

二、血友病发病的病理基础

 

血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病，先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体，患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者;正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为传递者;患者男性与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者，约30%无家族史，其发病可能因基因突变所致。因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向，因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

 

 

三、血友病好发于哪些人？

 

家族中有血友病病史的人：血友病A、B均为性染色体隐性遗传疾病，若父母患有血友病，则子女得病概率显著增加。
经常出现异常岀血的人：如意外微小损伤后出血量多且难以止住等有患血友病可能。

血友病是一组遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。由于缺乏凝血因子，血液就不容易凝固，从而引起出血性疾病。包括甲、乙、丙型，在我国最常见的类型为甲型，乙型次之，丙型很少见。4月17日为每年一次的“世界血友病日”。血友病是一个值得准父母重视的疾病，只有了解它，才能更好地对其进行防治。

 

 

一、血友病的遗传方式

 

首先血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同特征就是活性凝血活酶生成障碍凝血时间延长，终身具有轻微创伤后有一个出血的倾向，重症的患者没有明显外伤也可以出现自发性出血。他是一种先天性凝血因子缺乏，先天性凝血因子八缺乏是典型的性联隐性遗传，有女性传递，男性发病，控制因子八凝血成分合成的基因位于x染色体上，患病的男性与正常的女性婚配，子女中男性均是正常的，女性为传递者。正常男性与传递性的女性婚配，其子女中男性有一半就是患者，女性半数为传递者，患者男性与传递者女性婚配，所生的男孩有半数都是血友病，所生的女孩半数为血友病，半数为传递者，30%的患者没有家族史，其发病可能与基因突变是有关系的。

 

二、血友病影响正常生活吗？

 

血友病的主要表现是出血，患者终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。根据出血轻重与血浆中凝血因子活性的水平，将本病分为4型：重型、中间型、轻型和亚临床型。其中重型常在2岁以前就出血，在婴儿开始学爬、学走后出现出血症状，甚至结扎脐带时出血不止。出血部位多且严重，常有皮下、肌肉及关节等部位的反复出血，关节内血肿畸形多见。中间型起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节出血，但反复次数较少，严重程度也轻于重型。轻型出血多在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，出血轻微，可以正常生活，参加运动，偶尔发生关节血肿。亚临床型只有大手术后才发生出血，实验室检查可以证实为本病。

 

 

一般而言，凡出血症状出现越早，病情越重，随年龄的增长，出血症状可逐渐减轻，有时可出现无出血症状的缓解期。出血可在创伤后数小时或数天后发生，也可在创伤或手术后即渗血不止。

在心内科的工作中，想必各位医生对抗血小板药物、降压药、调脂药、抗心绞痛药、强心药等药物再熟悉不过了。但是，这些药物的服用时间你真的都了然于心了吗？下面为大家总结几类常用药物的服药时间。

抗血小板药物：阿司匹林

阿司匹林普通片口服后吸收迅速，一次服药后 1~2 小时达血药峰值。目前临床上一般使用阿司匹林肠溶片，其相对普通片来说吸收延迟，约 3~4 小时左右血药浓度达峰值。

而人体早上 6 点至 10 点血液黏稠度较高，血压、心率水平也较高，是心脑血管事件高发时间段。因此，为达到预防和治疗心脑血管疾病的最佳效果，早上服用阿司匹林较为合适。

阿司匹林口服可对胃部造成强烈刺激 , 容易造成胃黏膜损伤从而诱发胃出血，因此，阿司匹林普通剂型餐后服用更为合适。

目前临床上绝大多数使用阿司匹林肠溶片，大部分肠溶剂型呈 PH 值依赖性，在胃内酸性环境中基本不溶解，到达十二指肠后在肠道的碱性环境中才开始溶解。如果餐后服用，药物在胃内滞留时间延长，则会导致一部分药物从肠溶包膜中析出，从而刺激胃粘膜，滞留时间越长、胃内 PH 值越高，药物析出越多。故应尽量减少肠溶片在胃中滞留的时间，所以餐前服用阿司匹林肠溶片为佳。

综上，阿司匹林肠溶片，晨起空腹服用效果最好；普通剂型宜早餐后服用，减轻药物副作用。

降压药

人体血压存在明显的昼夜波动特征。早晨 9 时至 11 时和下午 16 时至 18 时达最高值，18 时后又呈缓慢下降趋势。次日凌晨 2 时至 3 时达最低值，清晨清醒前又开始回升，因此早晨心脑血管疾病发生率较高。

一般以夜间血压比白天血压下降幅度 ≥ 10%~20% 表示血压昼夜节律正常，呈双峰一谷型，称「杓型血压」。若夜间血压下降的趋势变小，全天血压曲线趋于平缓，夜间血压下降 ＜ 10% 表示昼夜节律异常，称「非杓型血压」。

降压药服用后 一般 0.5 小时起效，2～3 小时达峰值。对于「杓型血压」，应选择在上午 7 时和下午 14 时两次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合。而对于「非杓型血压」，应于晚间睡前服药，有助于非杓型血压向杓型血压的转化。

1 天服用 1 次的控缓释制剂多在 7： 00 时给药，α受体阻滞剂如特拉唑嗪等因会引起直立性低血压，故常在睡前给药。

他汀类降脂药

他汀类降脂药主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等，该类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，从而阻碍肝内胆固醇的合成。另外，他汀类药物还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，降低血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度。

由于胆固醇合成酶有昼夜节律，肝脏在夜间合成胆固醇能力最强，因此建议在晚间或临睡前服用他汀类药物，以抑制胆固醇的合成。

注意：阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片这两种临床上应用较为广泛的他汀类降脂药的说明书中并未说明特定用药时间，而是指出本品可在一天内任一时间服用，且不受进食影响。但由于胆固醇合成昼夜节律，临床上他汀类降脂药一般选择夜间或睡前服用。

抗心绞痛类药物

心绞痛发作高峰一般为上午 6 时至 12 时，而抗心绞痛药物的疗效存在昼夜节律性。

目前临床上常用抗心绞痛药物包括钙离子拮抗剂、硝酸酯类和β受体阻滞剂等，这些药物若在上午使用，可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，而在下午服用的作用强度不如前者。所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药，从而起到最佳疗效。

强心药

强心药在心衰治疗中起着重要的作用，心力衰竭患者对地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨 4 时左右最高，此时用药效果比其他时间给药增强 40 倍。若按常规剂量使用极易中毒, 所以这个时间给予强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和毒副反应。

地高辛于上午 8 时至 10 时服用, 血峰浓度稍低, 但生物利用度和效应最大，下午 14 时至 16 时服用, 血峰浓度高而生物利用度低, 因此上午服用地高辛不但能增加疗效, 而且能减低其毒性作用。

超声法

• 正常未衰竭的卵巢上有一定数量的卵细胞，这些卵细胞在超声上绝大多数无法看到，但每个周期会有一定量的卵泡发育、长大，在超声上可以看到，每个周期 5～10 个直径小于 10mm 的卵泡叫做窦卵泡，这些窦卵泡大多数也会闭锁，只有 1～2 个卵泡发育，到了月经第 10 天左右直径达到 10mm 以上，这就是优势卵泡。
• 优势卵泡继续增长，直径达到 18～23mm 时就是成熟卵泡，随时可能排卵。
• 排卵就是一瞬间的事情，超声不一定能够抓到，但是如果连续监测，看到成熟卵泡消失，盆腔内出现了少许液体，证明已经排卵。

试纸法

• 女性排卵时会出现促黄体生成素（LH）的高峰。
• 如果垂体分泌 LH 达高峰时，那么尿液中也会出现 LH。
• 试纸法就是测定尿液中的 LH 发生反应。
• 目前有定性和半定量试纸。
• 也需要在预测排卵期连续每天一次至两次测定尿液，第一次出现强阳性后 12～24 小时会排卵。
• LH 峰非常短暂，在接近排卵日时需要每天两次验尿，防止错过高峰而误判。
• 测到强阳性后再测量没有意义。

临床表现

• 多见于 6 月～2 岁的婴幼儿
• 1.外观：虚胖，毛发稀疏发黄
• 2.贫血：面色苍黄，乏力，肝脾肿大
• 3.消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌尖下溃疡、舌炎
• 4.精神神经症状
  • 烦躁不安，嗜睡
  • 维生素 B12 缺乏引起 呆滞，反应迟钝，智力及动作发育落后，震颤

实验室检查

• 1.血象:
  • 呈大细胞性贫血。红细胞数的减少比血红蛋白量的减少更明显
  • 以大红细胞为主,体积大
  • MCV＞94fl
  • MCH＞32pg
  • MCHC 正常
• 2.骨髓象：红系增生活跃,原始红、早幼红细胞增生明显;各期红细胞均出现巨幼变,细胞核的发育落后于胞浆.粒系和巨核系也见巨幼变
• 3.血清维生素 B12 测定
  • 正常 200～800 ng/L
  • ＜100ng/L 提示 B12 缺乏
• 4.血清叶酸测定：正常 5~6 ug/L
• ＜3 ug/L 提示叶酸缺乏

功能性便秘（FD）是功能性肠病的一种，表现为持续的排便困难、排便次数减少或排便不尽感，且不符合肠易激综合征（IBS）的诊断标准。

随着饮食结构的改变及社会心理因素的影响，FD 的发病率逐年增加，严重影响患者的生活质量。本文结合 2014 年美国 DDW 会议相关报道，就 FD 的发病机制、诊断检查、治疗三方面的最新研究进展作一简要综述。

发病机制

FD 的发病机制尚未完全阐明，目前认为与结肠运动功能障碍、肛门直肠功能障碍、精神心理异常等因素有关。根据目前病理生理学机制，将 FD 分为慢传输型便秘、排便障碍型便秘、混合型便秘、正常传输型便秘 4 种类型。

1 结肠运动功能障碍

FD 患者患者存在结肠运动功能障碍，主要特点为结肠传输时间延长，高振幅推进性收缩减少，这可能与肠道神经元与神经递质异常、肠道神经胶质细胞病变、肠神经化学信号异常、肠道 Cajal 间质细胞（ICC）网络异常、肠道平滑肌病变、结肠衰老、氯离子通道功能障碍等因素有关。Chen 等用结肠镜将高分辨率测压仪固定在结肠远端 6~8h 研究 8 例健康自愿者和 22 例慢性便秘患者结肠运动，发现慢性便秘患者缺乏高振幅推进性收缩，存在低振幅同步收缩及逆行收缩，富含有节律的低振幅结肠袋运动。Chen 等发现在慢传输型便秘的小鼠模型中，脑源性神经营养因子的表达减少、肠神经纤维密度减低、肠黏膜神经纤维的超微结构出现退变，提示脑源性神经营养因子可能通过改变肠内神经结构、活化 TrkB-PLC/IPS 通路改善肠道平滑肌病变对肠道动力起到重要调节作用。Mathilde Cohen 等发现在重度结肠无力患者中，ICC 明显减少，但是 ICC 缺陷的严重程度与便秘症状的严重性无明显相关。Broad 等发现随着年龄的增长，结肠平滑肌对电刺激的收缩反应减弱，这种改变在升结肠更为显著，且这一现象在 C57 BL/6 雌性小鼠中也得到证实。

2 肛门直肠功能障碍

排便障碍型便秘患者在排便过程中腹肌、直肠、肛门括约肌和盆底肌肉不能有效地协调运动，直肠推进力不足，直肠感觉功能异常，从而导致排便障碍。Mugie 等发现 FD 患儿的直肠阈值更高，且第 1 次发现 FD 患儿与正常对照者相比，直肠扩张时脑部激活与失活模式不同，表明二者在排便时可能有不同的大脑处理机制。Burgell 等对 668 例排便功能异常患者、668 例正常对照者进行病例对照研究发现，直肠感觉受损患者更易患便秘，强调了排便异常患者直肠感觉功能的重要性。

3 精神心理异常

目前 FD 的发病率上升与社会节奏加快、生存压力增大有密切的关系。抑郁、焦虑、紧张等情绪常会扰乱正常的排便规律，抑制肠道蠕动。有学者认为精神心理因素可能通过大脑皮层-边缘系统-蓝斑核-迷走神经背核-自主神经系统-肠神经系统交感迷走神经功能失常，从而导致胃肠功能障碍。

诊断检查

FD 的诊断主要基于症状，目前主要采用罗马 III 的诊断标准。Natasha 等对 2781 例应用罗马 III 标准诊断患者进行 1 年的随访，发现罗马 III 标准对 FD、IBS、便秘型 IBS（IBS-C）的诊断具有持续的稳定性，不受心理因素及生活质量的影响。Gambaccini 等发现患者自定义的“便秘”与罗马 ID 便秘的诊断标准基本一致，但非完全一致，患者自定义“便秘”中的部分症状尚未包含在罗马 III 诊断标准中。

肠道动力、肛门直肠功能检测对便秘分型、治疗方法的选择、疗效的评估是十分必要的。目前采用的检测方法有结肠传输实验、肛门直肠测压、球囊逼出试验、X 线排粪造影、磁共振排粪造影等。Lee 等发现高分辨率直肠压力地形与波形测压不仅在大多数测压参数上具有良好相关性，还可确定肛管高压区的长度。Spierings 等使用一种安装在一次性手套上的固定点测压装置，发现其与传统的肛门直肠测压相比，可提供类似的压力数据，还可同时描述直肠肛门的肌电图活动。Dhanekula 等发现乳果糖氢呼气试验（LBT）中甲烷的水平与便秘症状有关联，更高的甲烷水平可能提示更为严重的便秘症状。

治疗

1 调整生活方式

合理的膳食、多饮水、运动、建立良好的排便习惯是治疗 FD 的基础治疗措施。Lisoni 等对 66 例慢传输型便秘患者随机给予地中海饮食或一般饮食（55%碳水化合物、15%~20%蛋白质、30%脂肪）进行一项为期 2 周导入期、8 周治疗期、2 周洗脱期的研究，发现 8 周地中海饮食明显改善了患者的便秘症状，减少了结肠传输时间。

2 药物治疗

目前药物治疗主要有泻剂、促动力药物、促分泌剂、灌肠剂及栓剂等。Yiannakou 等首次对 374 例男性慢性便秘患者进行一项普芦卡必利的多中心随机对照研究，发现普芦卡必利与安慰剂比较，在男性患者中显著增加了每周＞3 次的自发完成排便的比率，并且并未发现新的安全问题。但 Benninga 等对 213 例儿童 FD 患者进行的一项多中心随机对照研究发现：普芦卡必利在儿童中的耐受性尚可，但与安慰剂相比，便秘症状、疾病相关生活质量均无明显差异。Gatta 等对普芦卡必利治疗慢性便秘的随机对照试验进行了系统回顾，发现在目前治疗剂量上，普芦卡必利致心律失常作用的可能性极小。Lacy 等对 483 例伴有腹胀的慢性特发性便秘患者进行了一项为期 12 周的随机对照试验，发现 145μg/d、290μg/d 剂量的利纳洛肽均显著改善了慢性特发性便秘患者的肠道症状及腹部症状。Acosta 等发现 100μg/d 的 RM-131（一种选择性胃促生长素受体激动剂）加快了慢性便秘患者的结肠传输时间，促进胃排空，对上、下消化道动力均匀促进作用。Shin 等发现 YKP10811（一种 5-HT4 受体激动剂）在为期 8d 的治疗中，可加快 FD 患者结肠传输时间、改善便秘症状。Cho 等发现 DA-6886 是一种 5-HT4 受体激动剂，可增加便秘小鼠的结肠活动，促进排便。

3 生物反馈治疗

生物反馈是治疗盆底肌功能障碍所致便秘的有效方法。Kessler 等对 82 例慢性便秘儿童进行回顾性分析，发现盆底肌训练和生物反馈治疗对慢性便秘儿童（特别是盆底肌功能障碍所致便秘）有明显疗效，且可能获得持续症状缓解。

4 其他方法

FD 治疗的其他方法有骶神经刺激、针灸、按摩推拿、中药、益生菌制剂等，这些方法的疗效目前尚不明确。Ron 等对 20 例慢性特发型便秘或 IBS-C 患者进行一项开放性试验，首次探讨结肠振动胶囊的安全性和有效性，研究结果提示结肠振动胶囊是安全的，可增加慢性特发型便秘或 IBS-C 的自发完成排便次数。Dinning 等发现骶神经剌激对严重慢传输型便秘的长期治疗无明显疗效。Meij 等对 FD 儿童与正常对照者的粪便菌群进行分析，发现二者在肠道菌群的种类和数量上无明显差异，提示菌群失调可能不是 FD 的病因，益生菌治疗可能对 FD 儿童不是一个很好的选择。Bignell 等研究表明盐酸纳洛酮缓释胶囊对 FD 患者无治疗作用，提示内源性阿片系统不是 FD 的致病机制。Kumar 等研究发现经皮电刺激（采用胫后神经刺激）对慢性便秘患者无明显疗效。

手术治疗

当患者症状严重影响工作和生活，且经过一段时间严格的非手术治疗无效时，可考虑行外科手术治疗。但手术有一定的并发症和复发率，需严格掌握手术指征。Dudekula 等利用美国 1998~2011 年全国住院样本、2005~2011 年加利福利亚州和弗罗里达州的资料针对行结肠切除术的慢性便秘患者（排除炎症、肿瘤等疾病）进行一项回顾性分析，发现慢性便秘患者行结肠切除术的比例正在增加，至少占美国每年结肠切除术的 2%。尽管行结肠切除术患者的年龄相对较轻，但术中并发症、术后 30d 的住院率仍很高。同时，术后患者持续较高的再就诊率提示手术获益有限。

综上所述，结合 2014 年 DDW 会议对 FD 的相关报告，使我们对 FD 的发病机制、诊断检査、治疗有了新的认识，但 FD 的病理生理机制复杂、治疗效果不理想、严重影响患者的生活质量，仍需进一步加强研究。