上海爱以德护理院

免疫疗法，主要是靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂，已成为大多数晚期肺癌患者的标准治疗方法，与化疗相比具有生存优势，且副作用更低。在短短的时间内，PD-1和PD-L1抑制剂已经从一种有希望的挽救性疗法，变为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的标准一线治疗策略，是局部晚期不可切除NSCLC的重要治疗手段，也是早期NSCLC的一种潜在治疗策略。下文总结了免疫疗法在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的应用。

PD-1/PD-L1单药用于转移性NSCLC一线治疗

KEYNOTE-024试验是首个建立了免疫治疗可用于NSCLC一线治疗的研究。这项全球性III期试验纳入了305例PD-L1高表达的IV期NSCLC患者，患者被1:1随机分配至派姆单抗或铂类化疗。中位随访时间为11.2个月，派姆单抗组的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，明显高于化疗组的6.0个月。KEYNOTE-024证明了 在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中，一线治疗使用派姆单抗比化疗更有生存优势，FDA于2016年批准了该适应症。

IMpower 110试验探讨了阿特珠单抗在PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗中的作用。这项III期试验纳入了572名患者，被1:1随机分配到阿特珠单抗组或化疗组。中位随访15.7个月，在PD-L1高表达人群中，阿特珠单抗组的表现优于化疗，阿特珠单抗组的中位总生存期（OS）为20.2个月，化疗组为13.1个月。 2020年5月，FDA批准阿特珠单抗用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗。

双免疫检查点抑制剂用于转移性NSCLC的一线治疗

除了PD-1/PD-L1抑制剂外，另一种成功的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，如伊匹单抗是黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗组成。基于CheckMate 227试验显示出的疗效，也已成为NSCLC的标准一线治疗选择。

CheckMate 227试验纳入了既往未治疗过的NSCLC患者。1189名表达PD-L1的患者被随机分配至联合免疫治疗（纳武单抗 3mg/kg，伊匹单抗1mg/kg），纳武单抗单药治疗（240 mg），或铂类化疗。550名无PD-L1表达的患者，随机接受纳武单抗+伊匹单抗治疗，纳武单抗（360mg）联合化疗，或铂类化疗。

在PD-L1阳性组中，联合免疫治疗组优于化疗组，中位OS分别为17.1个月和14.9个月。 2020年5月15日，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗被FDA批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗。

化疗+免疫治疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗

另一种在肺癌治疗中获得成功的免疫治疗策略是将 PD(L)1抑制剂与化疗联合使用，这种策略对PD-L1阴性肿瘤也有效。目前已有许多组合被发现有效，化疗+免疫疗法策略已被证明有效且耐受性良好。

第一个被批准的肺癌化疗-免疫治疗方案是基于KEYNOTE-021G试验，该研究探讨了铂类化疗加上派姆单抗的疗效。在这项随机II期研究中，123例未经治疗的EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者被随机分配到卡铂加培美曲塞组或化疗加派姆单抗组。结果显示，卡铂和培美曲塞的基础上加入派姆单抗可改善患者缓解率（58% vs. 33%）、PFS（24.5 vs. 9.9个月）和OS（34.5 vs. 21.1个月）。 派姆单抗+卡铂和培美曲塞方案于2017年5月10日获得FDA加速审批。

该方案的确证性III期试验为KEYNOTE-189，该研究以2:1的方式将616名既往未经治疗、EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者随机分配至每3周一次的派姆单抗 200 mg组或安慰剂组，并加上4个周期的顺铂或卡铂加培美曲塞。中位随访23.1个月的结果显示，一线治疗中派姆单抗联合化疗改善了患者的生存率，卡铂+培美曲塞+派姆单抗的中位OS为22.0个月，化疗+安慰剂为10.7个月。基于该研究， FDA于2018年8月20日批准派姆单抗+铂类+培美曲塞用于非鳞状NSCLC的一线治疗。

一线化疗加上阿特珠单抗，也能改善患者结局。在IMpower 130试验中，724例既往未治疗的晚期非鳞状NSCLC患者以2:1的比例被随机分配至阿特珠单抗(1200mg)或安慰剂组，同时给予卡铂和白蛋白紫杉醇。中位随访18.5个月，阿特珠单抗组的生存期更好，中位OS为18.6个月，安慰剂组为13.9个月。 阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇于2019年12月3日获得FDA批准。

另一个引人注目的免疫治疗策略是 化疗-免疫治疗再加上血管生成抑制剂。IMpower 150试验探讨了一线化疗中加入贝伐珠单抗和阿特珠单抗的疗效。既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者接受四个周期的卡铂和紫杉醇治疗，并随机1:1:1接受贝伐珠单抗单药、阿特珠单抗单药或贝伐单抗联合阿特珠单抗。

结果显示，阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇4药方案组的中位PFS为8.3个月，OS为19.2个月，优于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（中位PFS为6.8个月，中位OS为14.7个月）。与其他研究类似，该方案在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的方案于2018年12月6日获得FDA批准，作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗策略。

化疗+免疫治疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗

化疗+免疫治疗也能改善鳞状NSCLC患者的结局。KEYNOTE-407试验将559例未经治疗的鳞状NSCLC患者随机分配至派姆单抗或安慰剂组，并同时给予化疗（卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。结果显示，化疗基础上加入派姆单抗改善了患者生存期，中位OS为15.9个月，单纯化疗组为11.3个月，在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 派姆单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇于2018年10月30日被FDA批准为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。

然而，研究显示， 卡铂和白蛋白紫杉醇基础上加用阿特珠单抗并不能改善鳞状NSCLC患者的总生存。在IMpower 131试验中，未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者被1:1:1随机分配至卡铂和白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗组，卡铂和紫杉醇加阿特珠单抗组，或卡铂和白蛋白紫杉醇组。结果显示，加上阿特珠单抗后PFS有所改善，但对总生存期没有改善，加用阿特珠单抗的中位OS为14.2个月，单纯化疗组为13.5个月。

参考文献：

J Surg Oncol. 2021 Mar;123(3):718-729.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

据调查显示，我国目前约有1.3亿慢性肾病患者，但由于大家对慢性肾病的认识不够及不重视，很多患者都是在出现肾衰竭、尿毒症之后才去医院就诊，因此而错过了最佳的治疗时机。下面就给大家介绍一下慢性肾脏病相关的知识。

不少患者早期并没有任何症状，或有轻微的眼睑、脚踝部浮肿，即使有水肿、血尿症状，往往一周甚至几天就自行消失了。

慢性肾脏病早期可能出现以下9类症状：

1.乏力、容易疲劳、腰酸、腰痛；

2.尿中出现泡沫增多且不易消退，尿蛋白排泄增多；

3.血尿；

4.夜尿增多；

5.反复眼睑或下肢浮肿；

6.血压增高；

7.不明原因的贫血、皮肤瘙痒、抽筋、牙龈出血等；

8.不明原因的食欲减退、恶心、呕吐等；

9.尿量减少。

慢性肾病患者该注意哪些问题：

1、合理的膳食：肾病患者在补充蛋白质时，要少食豆制品等利用率较低的植物性蛋白，尽量吃肉、蛋、奶类等富含易于消化吸收的高质量蛋白的动物性蛋白。否则，容易加重肾功能的负担，影响疗效。当患者到达肾功用不全，并尿量减少时，不宜食用高蛋白质食品，以免引发尿毒症。伴发水肿和高血压、高血钠的患者也要控制钠盐的摄入量。

2、避免过度劳累，精神压力大。要养成良好的生活习惯，保持有规律的生活。平时要合理安排生活作息制度，多参加体育锻炼。注意个人卫生，保持心情愉悦。
3、进行适当的运动锻炼，不仅可以增强机体的抗病能力，保持愉快的心情，而且在一定程度上增加进食量，对于营养不良，缺乏蛋白质引起的肌肉萎缩，也有一定的改。

4、预防细菌或病毒感染。

多久体检一次？

正常人最好每年定期做一次尿常规检查，有必要的话做B超及肾功能检查；而有糖尿病的患者，最好每半年检查一次微量白蛋白，适时了解自己的病情，并积极接受规范化的治疗。 

哪些是肾脏疾病的高发人群呢？

1、老年人

随着年龄的增加，肾脏功能自然衰老，对药物更敏感，动脉硬化也是肾功能损害的重要原因。 

2、高血压患者

长期高血压也会引起肾动脉的硬化，影响肾功能。 

3、高脂血症患者

血脂沉积在血管中，会影响肾血管，使得肾动脉硬化；同时，肥胖的人除了血脂高影响肾功能外，机体的高代谢也使得肾脏功能受损。 

4、乱吃药的人

药物通过肾脏排泄，有些药物可能会对肾脏造成不可挽回的伤害。 

5、家族中有慢性肾脏病的人

有调查发现,家庭成员中有肾脏病史，其它成员患肾脏病的概率要升高5～8倍。 

6、自身免疫性疾病患者

自身免疫性疾病主要是系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和血管炎等，都会引起肾脏病，这种情况相当多见，尤其在年轻女性。 

7、某些慢性疾病患者：

半数的糖尿病患者10年左右会发展为慢性肾脏病，肝炎病毒在损害肝脏的同时也可引起肾脏病。

文章图片来源于网络，作品版权归原作者所有。  

京东健康互联网医院医学中心 

作者介绍：袁群生，北京协和医院副主任医师，肾内科主治医师，医学硕士，副教授。1993研究生毕业至北京协和医院肾内科工作，任住院医师，擅长各种原发性和继发性肾小球疾病、肾病综合征、肾小管-间质疾病、慢性肾衰各种并发症、高血压和糖尿病肾损害的诊治。

现代社会焦虑似乎始终伴随着我们，要考试，我们焦虑；要上班，我们焦虑；要休息，我们焦虑；跟领导说话我们焦虑，甚至跟好友久别重逢我们都忍不住焦虑。那么，焦虑就是焦虑症吗？

首先我们要明确焦虑跟焦虑症的关系。焦虑是正常的一种情绪反应，是指人类对即将来临的、可能会产生危险或威胁所伴发的紧张、不安、烦恼等不愉快的复杂情绪状态。与病理性焦虑不同，日常生活中产生的焦虑具有合理性、普遍性等特点，它是一种适应和应对环境的一种情绪和行为反应方式，也可以是我们不断前行的动力。

什么是病理性焦虑

病理性焦虑，也就是我们所说的焦虑症是一种临床上常见的精神疾病，世界卫生组织统计，全球每13个人就有一个焦虑症患者。2019年一项全国精神障碍流行病学调查结果显示，焦虑症已成为我国患病率最高的一种精神疾病。ICD-11将焦虑与恐怖障碍分为广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、场所恐怖障碍、特定恐怖障碍、社交焦虑障碍、分离性焦虑障碍和其他特定或未特定的焦虑与恐惧障碍。日常我们所说的焦虑症指的是其中的广泛性焦虑障碍。广泛性焦虑障碍是一种以持续性的无特定原因的紧张不安，同时伴有自主神经功能紊乱为表现的慢性焦虑障碍。相反，急性焦虑障碍或称惊恐障碍是突发、严重、相对短程的重度焦虑，同时还会有明显的生理及行为反应。

因此，是焦虑情绪还是焦虑症，应从焦虑的症状、持续时间、严重程度来综合考虑。如果觉得焦虑影响到了正常工作、生活、学习，一定要及时寻求帮助，到专业的医疗机构进行评估与检查。

非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌病例的 85%，其中 15-30% 是肺鳞状细胞癌。许多研究已经深入探索了NSCLC的致病基因，基于基因分型的靶向治疗已经成为非常成功的治疗方法。近年来，PD-1/ PD-L1抑制剂已逐渐成为NSCLC患者一线或二线治疗的标准疗法。

两种抗PD-1 抗体（纳武单抗和派姆单抗）以及两种抗PD-L1抗体（阿特珠单抗和德瓦鲁单抗‌）已被批准用于治疗NSCLC。本文旨在概述PD-1/PD-L1 抑制剂用于 NSCLC 患者的一线、二线和三线治疗的最新进展。

目前NSCLC的治疗方案很多，包括放疗、铂类化疗、手术切除和分子靶向治疗等，但长期疗效仍然不甚理想，5年生存率低于18%。因此，迫切需要具有较低毒性和较高疗效的新型临床疗法，进一步延长患者的生存时间。目前，部分抗PD-1/PD-L1抗体已获得批准用于晚期NSCLC的治疗。

PD-1/PD-L1 抑制剂用于一线治疗

多项 KEYNOTE 试验正在研究各种肿瘤类型中使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的效果，NSCLC患者是关注的重点人群。在开放标签的 Ib 期 KEYNOTE-001 试验中，肿瘤组织表达PD-L1的晚期 NSCLC 患者， 接受派姆单抗治疗后，客观缓解率 (ORR) 为 27%，中位无进展生存期（mPFS）为 6.2 个月，中位总生存期 (mOS) 为 22.1 个月。PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) ≥ 50% 的患者，ORR、1 年 mPFS 和 1 年 mOS 均显著高于总体人群。结果表明，派姆单抗耐受性良好。

对于晚期鳞状 NSCLC 患者，KEYNOTE-407 试验表明，与单独传统化疗（卡铂+紫杉醇）相比，卡铂加紫杉醇和派姆单抗联合治疗组的 mOS 和 mPFS更长。KEYNOTE-407最终分析的疗效结果显示，在中位随访 14.3个月后，与安慰剂联合化疗相比，派姆单抗联合化疗的 mOS（17.1 个月 vs. 11.6 个月）和 mPFS（8.0 个月vs. 5.1 个月）均得到明显改善。

在 CheckMate 012 试验中，52 名患者接受纳武单抗治疗，直至出现疾病进展或出现毒性。整体来讲，患者的 ORR 为 28%，mPFS 和 mOS 分别为 3.6 个月和 19.4 个月。

另一项开放标签的 I 期试验CheckMate 012中，对 78 名接受纳武单抗（两周一次）加伊匹单抗（12周一次），或纳武单抗（两周一次）加伊匹单抗（6周一次）的患者进行了评估。 纳武单抗加伊匹单抗作为一线治疗获得了良好的耐受性和安全性，临床疗效令人鼓舞，每组都有较好的 ORR。在CheckMate 227试验中，相比单独化疗，纳武单抗联合伊匹单抗作为一线治疗晚期NSCLC患者的mPFS明显延长。

阿特珠单抗和德瓦鲁单抗‌是针对 PD-L1 免疫球蛋白 G1的单克隆抗体，可与 PD-L1 结合阻断PD-1/PD-L1介导的信号通路。BIRCH试验旨在衡量阿特珠单抗作为一线、二线和三线疗法在晚期 NSCLC 中的疗效。 在接受阿特珠单抗一线治疗的 139 名晚期 NSCLC 患者中，ORR、mPFS 和 mOS 分别为 22%、5.4 个月和 20.1 个月。

IMpower150是一项开放标签的III期研究，旨在评估阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。患者接受阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP），或阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）治疗。结果显示，无论PD-L1的表达水平和遗传状态如何，与ACP或BCP组相比，ABCP组中转移性非鳞状NSCLC患者的mPFS和mOS均显著改善。

在 Ib 期试验中，德瓦鲁单抗‌和抗 CTLA-4 抗体替西木单抗被用于治疗晚期 NSCLC 患者。整体来讲，德瓦鲁单抗‌联合替西木单抗组的 ORR 为 23%。MYSTIC 试验是一项开放标签的 III 期试验，在晚期 NSCLC 患者中比较德瓦鲁单抗‌联合或不联合替西木单抗与单独铂类化疗用于一线治疗的效果。在肿瘤细胞 PD-L1 表达⩾25%的患者中，与单独化疗相比，德瓦鲁单抗‌组在 mOS 方面出现明显改善。

PD-1/PD-L1 抑制剂用于二线治疗

抗 PD-1抗体 纳武单抗是第一个被批准作为 IV 期 NSCLC 的二线治疗药物。CheckMate 017，一项随机、开放标签、III 期研究，评估了纳武单抗治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性；在一线化疗期间或之后获得了更大的疗效。无论 PD-L1 表达水平如何，纳武利尤单组的 mOS、ORR 和 mPFS 均明显优于多西他赛组。

KEYNOTE-010 是一项开放标签、随机 II/III 期试验，纳入接受过派姆单抗或多西他赛治疗的肿瘤细胞中PD-L1表达水平⩾1% 的NSCLC 患者。研究表明，派姆单抗治疗可显著延长既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者的 mOS，尤其是那些 PD-L1 表达水平高的患者。

一项随机 III 期临床试验 OAK研究表明，无论 PD-L1 的表达水平如何，与多西他赛相比，阿特珠单抗治疗后的生存率都有明显提高。基于 OAK 的研究结果， 阿特珠单抗已被 FDA 和EMA 批准用于治疗先前接受过其他疗法的晚期 NSCLC 患者。研究显示，阿特珠单抗组的患者，ORR为14%，mOS为13.8 个月。

PD-1/PD-L1 抑制剂用于三线治疗

BIRCH 研究检查了阿特珠单抗作为晚期 NSCLC 的三线或更后线治疗的临床疗效。阿特珠单抗作为三线治疗，mOS、mPFS和ORR分别为13.2个，2.8个月和18%，表明 阿特珠单抗作为三线治疗晚期NSCLC具有良好的临床疗效。

ATLANTIC试验，旨在评估德瓦鲁单抗‌用于晚期 NSCLC患者的三线或更后线治疗的疗效。PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阳性和ALK阳性患者接受德瓦鲁单抗‌治疗的ORR为12.2%， PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阴性和ALK阴性患者的ORR为16.4%，PD-L1表达水平 ⩾ 90% 的患者为30.9%。三组的 mPFS分别为1.9个月、3.3个月和2.4个月。

ARCTIC试验在晚期NSCLC患者中评估了德瓦鲁单抗‌联合或不联合替西木单抗作为三线以后治疗的疗效。对于 PD-L1⩾25%的患者，与标准治疗相比，德瓦鲁单抗‌可显著改善 mOS 和 mPFS。对于PD-L1表达<25%的患者，与标准治疗相比，德瓦鲁单抗‌联合替西木单抗可显著改善mOS。

总结

迄今为止，四种抗PD-1/PD-L1药物，包括纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和德瓦鲁单抗，已被批准用于NSCLC的新辅助、一线和二线治疗。随着免疫检查点抑制剂的获批，基于调节PD-1/PD-L1信号的免疫检查点疗法为晚期NSCLC患者的治疗提供了更多选择。

参考文献：

Ther Adv Med Oncol. 2021; 13:1758835921992968.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。