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针对广泛期或复发性小细胞肺癌(SCLC)患者,免疫检查点抑制剂(ICI)已被批准用于一线和三线治疗,研究显示,一线治疗中化疗加阿特朱单抗可改善患者总生存(OS)。但是仍然有很多工作需要做,包括确定最佳的治疗策略和预测性生物标志物。近日,《Nature Reviews Clinical Oncology》上刊登了一篇综述,详细描述了小细胞肺癌免疫治疗临床疗效、生物标志物相关的最新证据,以及正在开展的临床研究情况。
图源:《Nat Rev Clin Oncol》官网
一线治疗
有几项III期试验探索了ICI+化疗用于小细胞肺癌一线治疗的有效性。一项III期RCT纳入了广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者,比较CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂与安慰剂+上述化疗药物的疗效。患者先接受两个周期的化疗,然后被随机分组接受两个周期的伊匹单抗(10 mg/kg)+化疗或安慰剂+化疗,然后再接受两个周期的伊匹单抗或安慰剂治疗。共954名患者接受治疗:伊匹单抗组478例,对照组476例。伊匹单抗相比安慰剂中位PFS有明显改善(4.6个月vs 4.4个月; P=0.016),但中位OS并没有显著改善(11.0个月vs 10.9个月;P = 0.38),两组的客观缓解率(ORR)也没有差异(两组均为62%)。
IMPower-133试验在ES-SCLC患者中评估了阿特珠单抗联合卡铂+依托泊苷的疗效。在这项安慰剂对照的III期RCT中,共招募了403位患者:化疗+阿特珠单抗组201例,化疗+安慰剂组202例。化疗+阿特珠单抗组的中位OS显著改善(12.3个月vs 10.3个月;P= 0.007),中位PFS也显著改善(5.2个月vs 4.3个月;P = 0.02)。FDA基于此试验批准了阿特朱单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。
2019年9月,CASPIAN试验报道了抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂在未经治疗的ES-SCLC35患者中的疗效。在这项开放标签、随机、III期试验中,有268例患者接受了德瓦鲁单抗+化疗,269例患者仅接受化疗。与IMPower-133试验的结果类似,与单纯化疗相比,德瓦鲁单抗组中位OS显著改善(13.0个月vs 10.3个月;P = 0.0047)。而且德瓦鲁单抗组的ORR也有所改善(79.5%vs 70.3%)。
一线单药或联合用药维持治疗
针对ES-SCLC患者进行的一项单臂II期研究,评估了ES-SCLC患者在接受含铂药物和依托泊苷诱导治疗后使用派姆单抗单药维持治疗的疗效,该研究纳入了45例在4-6个周期化疗后无疾病进展的患者。患者在化疗完成后的8周内开始派姆单抗维持治疗,开始中位时间为5周。从结果看来,PFS结局令人失望,中位数为1.4个月,一年PFS为13%;中位OS为9.6个月,1年OS为37%。
还有研究评估了SCLC患者中抗PD-1或PD-L1联合伊匹单抗的维持治疗疗效。在CheckMate-451试验中,研究人员评估了诱导化疗后使用纳武单抗+伊匹单抗(n = 279)和纳武单抗单药(n = 280)维持治疗的疗效,对照组在维持期仅使用安慰剂(n = 275)。结果显示,不管是接受免疫疗法联合维持治疗,但是纳武单抗单药维持治疗,相比安慰剂,中位OS均无显著改善(中位OS:9.2个月 和10.4个月vs 9.6个月),PFS的改善也无统计学意义(中位PFS:1.7个月和1.9个月vs 1.4个月;P = 0.72和P = 0.67)。
但上述研究的亚组分析显示,完成化疗后5周内接受纳武单抗维持治疗的患者,OS可显著改善,该结果可能反映了纳武单抗用机制的差异或存在选择偏倚的可能。总体来说,该III期RCT的阴性结果以及免疫疗法+化疗在一线治疗中的成功,已取代了ES-SCLC患者化疗后使用免疫治疗单药维持治疗的策略。
二线或更后续的单药治疗
对于晚期SCLC患者(无论PD-L1状态如何),纳武单抗或派姆单抗已获FDA批准作为其三线治疗或后续的治疗策略。FDA根据CheckMate-032试验的数据批准了纳武单抗,该试验评估了铂类治疗后疾病进展患者,纳武单抗单药疗法对比纳武单抗+伊匹单抗的疗效。在纳武单抗单药治疗的98名患者中,41%接受了二线治疗,56%接受了三线或四线治疗。接受纳武单抗单药治疗的患者的ORR为10%,中位PFS为1.4个月,1年PFS为11%;中位OS为4.4个月,1年OS为33%。
FDA批准派姆单抗是基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验。在KEYNOTE-028试验中,24例复发性SCLC患者中,二线治疗中接受派姆单抗占比为12.5%,三线治疗中占比50%,ORR为33%,中位PFS为1.9个月,一年PFS为23.8%;中位OS为9.7个月,一年OS为37.7%。
总结来讲,复发性SCLC患者二线治疗的RCT中,与标准化疗相比,纳武单抗和阿特朱单抗单药均未能改善OS。FDA所批准的纳武单抗或派姆单抗单药治疗,仅在三线或以后治疗中可使用。随着化疗联合阿特朱单抗用于一线治疗的批准,单一免疫疗法不太可能成为广泛的治疗策略。
二线或更后续的联合治疗
CheckMate-032试验中,评估了纳武单抗+伊匹单抗在复发性SCLC患者二线治疗中的疗效。初始为非随机试验,包含纳武单抗+伊匹单抗两种不同剂量组合:纳武单抗1mg/kg + 伊匹单抗3mg/kg;纳武单抗3 mg/kg + 伊匹单抗1mg/kg。治疗共4个周期,随后接受纳武单抗单药治疗直至疾病进展。61例纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg的复发性SCLC患者中,ORR为23%,中位PFS为2.6个月,中位OS为7.7个月。53例纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的SCLC复发患者中,ORR为19%,中位PFS为1.4个月,中位OS为6个月。
在铂敏感的患者和仅接受过一线疗法的患者,观察到了更高的缓解率。无论PD-L1表达状态如何,都可以观察到缓解。纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg中观察到的结果更有希望,此用药组合还在CheckMate-032的后续随机试验中进行研究,并将这些患者的结果与纳武单抗单药治疗的患者进行比较。
总结
基于IMPower133试验,FDA批准了阿特朱单抗联合化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗;基于CheckMate 032、KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的数据,批准了免疫治疗用于复发性SCLC的三线及后续治疗。一线治疗的批准是基于RCT显示与单独接受化疗相比,生存有获益;三线治疗的批准基于缓解率有获益。根据CheckMate 032、CheckMate 331和NCCN指南的建议,对于铂耐药的复发性SCLC患者,若一线治疗中未接受过免疫治疗,可考虑二线治疗使用免疫疗法,因为有证据表明这些患者可能可从纳武单抗治疗中受益。而对于最初对铂敏感的局限期SCLC患者,建议再次使用含铂药物或托泊替康后,将免疫疗法留到三线使用。
参考文献:
Nat Rev Clin Oncol. 2020 May;17(5):300-312.
京东互联网医院医学中心
作者:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
秋高气爽的气候让不少朋友食欲大增、胃口大开,不少朋友开始寻求各种美味佳肴,“进补”成为了不少人秋季餐桌的主题。然而,这一享用滋补美食之季,也被认为是很多基础疾病人群的“多事之秋”。在秋季可适当进补,但不可大补,否则可能适得其反。随意大口吃肉、盲目进补,对于本就喜好“大鱼大肉”,或是体重超重、有慢性病的人群来说,很可能进补未果却引“火”烧身。
秋季进补牢记“三宜八忌”,健康享用当季美味
(一)秋季饮食三“宜”:
1. 宜清淡膳食
烹调食物时,遵循“少油、少盐”的原则,可减少发生高血脂、高血压和肥胖的风险。烹调以蒸、炖、煮为优,其次是炒,避免反复油炸食品。还应该控制甜食,尽量少加糖,控制各类糕点、饮料。
2. 宜常吃蔬果
中医食疗认为秋季应“减辛增酸”。“辛”是指辛辣刺激性食物,应该严格控制,而“酸”是指各类有含有酸性成分的水果,包括苹果、梨、石榴、芒果、柚子、葡萄、杨桃、山楂等。鲜枣、奇异果、青椒、圆椒等以及其他多数新鲜蔬果,含有丰富的维生素C,常吃有利于减少感冒和预防呼吸道疾病的发生。
3. 宜多喝水
尽管秋天不如夏天一样的炎热,但空气相对干燥,也需要多喝水,以及多吃水分含量较高的蔬果,例如雪梨、瓜类蔬菜。每日饮水量1500-1700毫升,南方秋季温度仍然较高,饮水量在1800毫升或以上为宜。以温热的白开水为佳,其次是清淡茶水和各类纯净卫生的商业饮用水,尽量避免饮用各类饮料。
(二)秋季饮食八“忌“是指:
1.勿吃油腻和重口味食物
秋天普遍比较干燥,应减少油腻和辛辣食物的摄入,特别是要控制麻辣火锅,以免加重“秋燥”,引起体内不适。油腻煎炸的食物不易消化,积聚在胃中,加重体内积滞,不利于润燥,有可能会诱发慢性呼吸系统疾病复发或加重。
2.勿暴饮暴食
秋季气候宜人,食欲大增,味觉增强,而且食物丰富,往往会造成饮食过量。如果摄入热量过剩,转化成脂肪聚积,加之汗液分泌减少,消耗减少,容易使体重增加而导致超重、肥胖。在秋季饮食中,要注意适量,不可放纵食欲,大吃大喝。
3.勿在打火锅时只吃肉
有些人认为,大块吃肉就是生活质量的进步,于是,经常选择打火锅,牛肉、羊肉、兔肉,各类肉类食物齐上阵。肉类过多,容易上火,尤其是秋天干燥季节,更不适宜。为了健康,在吃火锅的时候,肉类食物与蔬菜应交替进食,而不是先将肉类扫光,最后才吃菜。
特别是高血糖患者,先吃清淡“打底”食物,如青菜、瓜类蔬菜和豆腐等,然后再循序渐进吃肉类以及其他种类食物,有助于控制就餐血糖生成指数。
4. 忌贪吃生冷食品
许多人在秋季仍沿袭夏季贪吃生冷食品的习惯,殊不知,由于夏季炎热的影响,秋季肠胃变得比较敏感,如果生冷食品一次摄入较多,势必造成对肠胃刺激大,可能引起肠胃不适,特别对于许多胃病的患者而言尤其要注意。还应注意食品的卫生,食物煮熟煮透才能进食,把住“病从口入”关。
5.忌盲目控制饮食
为了保持身材,避免冬天“攒膘”,有的女性选择在秋季严格控制饮食,却造成不少造成贫血、月经失调和肠胃疾病、抵抗力下降等健康问题。人体所需营养物质应全面而均衡,需通过丰富的多种多样的食物提供,不能顾此失彼。控制饮食不是保持身材的全部要素,还应该有适当的运动,这样一方面保持了足够营养的摄入,一方面还增加的体力和抵抗力。
6.勿盲目进补
进补要看个人体质,而不是人云亦云。有的人只吃进补的食物,挑食偏食,反而不吃许多营养价值高的食物,导致某些营养素摄入不足。无论是过去还是现在的养生和进补,都注重个体健康状况来选择适宜的食物,然而,需要注意的是,现代医学与传统医学在判别健康状况是有一定差异的,故不能一如既往地按照传统食疗方法照抄照搬进补方式。
7.忌盲目吃蟹
俗话说“秋风起,闸蟹肥”。然而,螃蟹并非人人适宜。有过敏史的人忌吃蟹,胆囊炎和痛风患者急性发作期间不宜吃螃蟹,患有冠心病、动脉硬化、高血脂的人应忌食蟹黄,脾胃虚寒者尤应注意避免吃过多。另外,忌购买死蟹,忌吃生蟹(醉蟹,未煮)、死蟹和存放过久的熟蟹,忌吃蟹胃、肠、鳃、心。
盆腔炎分为慢性盆腔炎和急性盆腔炎。
急性盆腔炎,一般有发热、腹痛、白带增多等急性炎症表现,诊断起来比较容易,可以用抗生素治疗。
慢性盆腔炎,或者附件炎,治疗起来比较麻烦。
目前来说,没有一种特异的方法来诊断盆腔炎、附件炎,医生妇科检查时按压局部有压痛,就可以诊断盆腔炎了。检查超声时,有时候会发现有输卵管、卵巢的积液,可能提示有慢性炎症的表现,但是超声上的发现,未必是有症状的,没有症状也就不需要特殊的处理,除非是有生育的要求。
通过问诊,盆腔炎往往会合并腹部下坠的症状。结合查体的情况,如果局部有压痛,才会考虑盆腔炎的诊断。当然在诊断上,也有些患者有子宫内膜异位症,甚至是临近脏器肠道和泌尿系的问题,也会造成混淆。
治疗上,慢性盆腔炎,用抗生素治疗效果不良,可以中医配合理疗的方式来治疗,一般是需要持续1-2周的时间,通过一些物理的方法来干预。
良好的术后镇痛可以减少患者的心身痛苦,缩短患者的卧床休息时间,帮助患者尽早恢复胃肠功能,减少患者术后并发症,减少住院天数。医学发展到今天,术后镇痛方式多样化,效果显著,有静脉术后镇痛,神经阻滞,椎管内术后镇痛等。
作者 | 王健
文章首发于 | 骨科王健医生头条号
41岁的陈先生,不久前,在意外摔倒后出现右膝疼痛不适的情况,活动受限。当时出现意外后,家人立即将其送去了医院,当地医院X线检查示“未见骨折”(未见报告单),未行进一步治疗。
随后,其右膝关节明显疼痛不适伴活动受限,症状反复发作。期间予针灸、按摩对症治疗,但症状较前逐渐加重。于是又在家属陪伴下去了当地三甲医院,行MRI检查示“右膝关节退行性变,外侧半月板前角变形撕裂;右侧髌上囊积液,膝关节积液;右腓骨头内异常信号,考虑良性肿瘤或肿瘤样变”,予以药物治疗(具体药物不详),效果不佳。
现患者为求进一步诊治入住我院,门诊以“右膝关节扭伤”收入我科。询问其具体情况,得知有既往“颈椎病”史10余年,平时会出现颈项部疼痛,偶伴头晕、双手麻木,未行特殊诊治。3年前,又有腰痛情况,偶伴双足麻木,但都未予特殊诊治。
入院后,患者诉颈项部及腰部疼痛,请脊柱骨科会诊后建议:1、忌长时间低头,加强颈背肌功能锻炼;2、排除相关用药禁忌后暂予药物对症治疗。随后,我科予相关药物口服治疗。
入院后完善相关检验及检查,结合患者各方面情况,建议手术。在和患者及家属沟通过后,在全麻下行“右膝关节镜检治疗术”,术程顺利,术后予止痛、护胃、止吐、补液等治疗。
休养后复查,右膝X光片未见右膝骨质明显异常。现患者一般情况可,生命体征平稳,伤口愈合情况可,患肢功能锻炼可,家属要求出院。
最终诊断:1、右膝关节扭伤;2、右膝外侧半月板前角、体部损伤;3、右膝髌股关节炎;4、右侧腓骨头病变性质待查;5、四肢麻木查因;6、颈椎病;7、腰椎间盘突出(L3/4);8、混合性高脂血症;9、低蛋白血症;10、高尿酸血症。
嘱其注意休息,低脂低嘌呤饮食,加强营养。但患者右侧腓骨头病变性质未明确,出院6个月后复查MRI,若右膝出现疼痛、局部肿物等病情变化,及时就诊。并且,患者四肢麻木原因未明确,出院后完善四肢肌电图检查,于神经内科进一步诊治。针对患者颈椎病、腰椎间盘突出,出院后脊柱骨科随诊。
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腰椎管狭窄的患者,主要表现为下肢感觉以及运动功能障碍。大多数患者首先出现反复腰痛,之后可引起臀部和腿部疼痛。部分患者可因为椎管狭窄压迫马尾神经,导致出现马尾综合征,表现为患者大小便失禁以及鞍区感觉异常。患者还会因为腰椎管狭窄而出现间歇性跛行,具体表现为行走一段路程之后,出现一侧或者双侧下肢麻木疼痛及无力,被迫休息后才可继续行走。
对于腰椎管狭窄的患者,可选择药物治疗或者手术治疗。药物选择可以服用非甾体类抗炎药,来减轻疼痛症状,比如布洛芬、塞来昔布等。也可以服用神经营养性药物来促进周围神经的恢复,改善神经功能,比如甲钴胺等。或者可配合使用肌肉松弛剂来改善肌肉紧张状态,缓解疼痛,比如乙哌立松以及氯唑沙宗,而对于服用药物无效症状较重的患者,可推荐手术治疗。
腰椎管狭窄患者,应该养成良好的生活以及运动习惯,来改善病情。首先,患者应该加强腰背部肌肉的训练,增强脊柱的内在稳定性,防止因为肌肉萎缩而带来不良后果。其次,患者应该保持良好的站立以及端坐姿势,同一姿势不能保持太久,应该适当进行活动,解除腰背部肌肉疲劳。最后,患者应该合理饮食,保持合理体重,减少脊柱负荷。
丘脑梗塞如在发病后6小时内可以立即与溶栓治疗,24小时内如有指针还可以进行血管内介入取栓治疗,接下来的治疗以药物为主,包括抗血小板聚集,降血脂,控制脑血管病危险因素(如高血压、糖尿病等),改善脑部血液循环并配合肢体功能康复训练。除此之外,丘脑梗塞患者常有偏身感觉异常以及意识障碍,可以予奥卡西平,加巴喷丁,普瑞巴林等药物对症处理,并密切注意神志变化。
丘脑梗塞患者不必过度悲观,应乐观面对病情,积极配合医师的治疗方案,坚持早期进行床边康复训练,在治疗期间保证三餐食物的足量摄入,坚持低盐低脂饮食,戒烟限酒,多吃蔬菜水果,保持大便通畅,注意休息,避免过度劳累,保证夜间睡眠质量。
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