绍兴市人民医院狼疮性肾炎推荐专家

红斑狼疮性肾炎根据病理特点可以分为以下六型：

Ⅰ型（系膜轻微病变性狼疮肾炎）、Ⅱ型（系膜增生性狼疮肾炎）、Ⅲ型（局灶性狼疮肾炎）、Ⅳ型（弥漫性狼疮肾炎）、Ⅴ型（膜性狼疮肾炎）、Ⅵ型（终末期硬化型狼疮肾炎）。

1.Ⅰ型：光镜下正常，在免疫荧光下可见系膜区有免疫复合物沉积。临床表现轻微，较难发现。

2.Ⅱ型：光镜下可见系膜区有细胞增生，同时也有免疫复合物沉积。通常表现为较为轻微的血尿和蛋白尿。

3.Ⅲ型：<50%的肾小球出现细胞增生、坏死、炎性改变，临床表现有血尿、蛋白尿，可以合并高血压和肌酐升高。

4.Ⅳ型：＞50%的肾小球出现细胞增生、坏死、炎性改变，临床表现较Ⅲ型更重，高血压和肌酐升高更为常见。

5.Ⅴ型：肾小球毛细血管管壁呈弥漫性增厚，最突出的表现是大量蛋白尿。

6.Ⅵ型：90%以上的肾小球出现球性硬化，表明肾脏的病变进入终末期，临床表现为肾衰竭，可以合并蛋白尿。

以上是红斑狼疮肾炎的六种病理类型，具体分型需要在医生的指导下进行，并且不同类型的肾炎治疗方法也会有所不同。

狼疮性肾炎严重吗，狼疮性肾炎也有很多种，狼疮性肾炎一共有6型，1型2型愈后相对比较好，但是3型4型需要积极的治疗，如果不积极去治疗有一部分可能会进展，到最后有可能会出现肾功能不全，出现慢性的肾衰。

不能！因狼疮性肾炎是终身的。只能控制而不能根治。

如果专家在肾穿刺指导下，根据您狼疮性肾炎的具体病情，制定了免疫(激素、免疫抑制剂)及非免疫(羟氯喹、降压、普利/沙坦类、他汀、抗凝等)方案，您一定要严格遵行医生意见，定期复查及门诊，长期用药。

其中，激素尽管有多种副作用，但对狼疮性肾炎治疗缓解及控制复发非常重要，千万不可怕其副作用而自行停药！很多情况，就是因为病人自己停了激素(哪怕只是 1 片半或 2 片/天)而造成肾炎复发！从而被迫再次大剂量激素及免疫抑制剂来控制肾炎活动。这样造成病情反复活动，增加免疫治疗副作用，也会引起肾脏病变慢性化，增加发展至尿毒症机会。

所以，应在有经验的专家指导下调整激素及其他药物。如部分病人狼疮性肾炎很轻(病理、临床表现)，治疗反应很好、疗程足够长，专家建议可停用激素，那也要定期(1 一 2 月)查血尿、蛋白尿(定量)，肾功能(2 一 3 月)、免疫指标(3 一 6 月)，密切监视有无狼疮肾炎活动迹象。如有，应在专家指导下及时采取进一步措施(如恢复激素，甚至合用免疫抑制剂等)！

系统性红斑狼疮是我国最常见的系统性自身免疫性疾病，临床特征包括关节痛、蝶形红斑、浆膜炎、脱发和中枢神经系统病变。肾脏是最常累及的器官，常见肾病综合征伴肾功能不全。肾脏受累由于循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，肾脏活检可见系膜、局灶或弥漫性增生性肾小球肾炎、膜性肾病、新月体性肾小球肾炎。

其中弥漫增生性肾小球肾炎是肾活检最常见类型，表现为以活动性的尿沉渣、严重蛋白尿和进展性肾功能不全，一般预后不良。患者 ANA 和抗 dsDNA 呈阳性，伴有低补体血症。治疗方面包括给予糖皮质激素和细胞毒药物。目前应用最广泛的方案每月一次口服或静脉输注环磷酰胺治疗，疗程一般为 6 个月。近年来，多靶点疗法的推广和应用，治疗缓解率得到极大的提高。

通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

一、治疗要点：

1、迅速：

（1）快速清除免疫炎症介质（如ds-DNA、lL-1、TNF-a等）、抗原抗体及其复合物，中断“免疫凤暴”。

备注：【如ds-DNA  抗ds-DNA抗体，即抗双链（天然）DNA抗体。高浓度的抗ds-DNA抗体几乎仅见于SLE，所以，抗ds-DNA对SLE来说，几乎是特异性的。 且抗ds-DNA抗体与疾病活动度、特别是与活动性狼疮性肾炎密切相关，可以用来作为系统性红斑狼疮诊断和疗效观察的一项指标。在SLE缓解期抗DNA抗体可转阴或滴度减低，因此单次测定结果阴性，不能除外SLE】。

IL-1【 是白细胞介素1，白细胞介素是一种细胞因子，白细胞介素1是其中一种，又称淋巴细胞刺激因子，是由活化单核巨噬细胞系统产生。在局部具有调节免疫的功能，促进B淋巴细胞增殖，促进抗体生成，如果白细胞介素1大量增多，有可能是调节炎症反应的作用。 】

TNF-a【 TNF是肿瘤坏死因子，它是一种细胞因子，能够直接杀伤肿瘤细胞，但是对正常细胞没有明显的毒性作用。也是杀死肿瘤作用最强的生物活性因子之一。它是由激活的巨噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生的，能够抑制成骨细胞和刺激破骨细胞。可以作为一种细胞因子，用于肿瘤生物治疗。还有认为与肿瘤恶液质，类风湿性关节炎的发病有一定的关系。 】

2、增效：

（1）提高药物疗法【特别在诱导缓解阶段】，延缓复发。

3、减毒：

（1）不增加感染风险，较少副作用【只清除致病因素，对机体正常免疫系统影响小】。

狼疮性肾炎是一种自身免疫性疾病，发病与免疫紊乱、遗传、环境等多种原因有关，且病情容易反复，预后较差。狼疮肾炎的发病率在系统性红斑狼疮（SLE）患者当中的占比是极高的，因此我们不能忽略了对狼疮性肾炎的关注。

既然说SLE一定会累及肾脏，前面提到的约50%以上的SLE病人有肾受累的临床表现，那么剩下的约50%的病人怎么解释呢？其实可以理解为代偿期，就是说已经受累了，只是还没有明显到临床症状可以观察到的地步，肾脏自身拼命地、加班加点地、超负荷运转，才维持了表面上的平静。

2.狼疮性肾炎会传染吗？会遗传吗？

很多人看到SLE病人有皮肤症状，就怀疑会不会跟一些皮肤病一样，具有传染性。大可不必担忧，SLE与狼疮性肾炎都不是传染病，人与人之间不会传染。

遗传因素可影响狼疮性肾炎的发病，但狼疮性肾炎并非严格意义上的遗传病，只是有一定的遗传倾向性而已，也即本病患者近亲发病率较普通人群高，狼疮性肾炎病人的家族中也常有患其他结缔组织病的家属。另外，多年研究已经证明，SLE是多基因相关疾病，其发病是很多易感基因的叠加效应。但目前并不能完全用遗传可能性解释狼疮性肾炎。

3.狼疮性肾炎能根治吗？

狼疮性肾炎是继发于SLE的疾病，任何疾病只有清除了病因才能达到根治。SLE的病因并不清楚，狼疮性肾炎的发病机制也尚不明确，病因不能被完全清除，疾病就得不到根治。但近年来由于对狼疮性肾炎诊断水平的提高，轻型患者的早期发现以及免疫抑制药物的合理应用，预后明显改善，10年存活率已提高到80%～90%，狼疮性肾炎治疗后也可长期缓解。大多数狼疮性肾炎患者可以过正常人一样的生活，但药物减量或停药后易复发，且病情逐渐加重。

无论中医还是西医，尚无根治狼疮性肾炎的方法，切忌病急乱投医。身体代谢废物、很多药物、补品都是经肾脏排泄，盲目吃药补身体反而会加重肾脏负担，加速肾脏损伤。

4.狼疮性肾炎可以怀孕吗？什么时候备孕合适？

    狼疮性肾炎好发于育龄期女性，能否怀孕、什么时候怀孕合适是广大病友比较关心的问题。大多数狼疮性肾炎患者病情控制后可以安全妊娠。备孕条件需要满足以下条件：

(1) 病情稳定至少半年以上，包括无重要脏器受累；

(2)仅应用小剂量激素和抗疟药维持；

(3)环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等影响生育的免疫抑制剂停用半年以上。

狼疮肾炎患者怀孕具有风险，流产的可能性较大，而怀孕本身也会加重狼疮肾炎的病情，所以想要备孕的患者一定一定要先咨询医生。狼疮性肾炎患者怀孕期间要密切随访监测自身病情变化及胎儿生长发育情况。

5.狼疮肾炎患者院外应注意什么？

(1)心理  狼疮性肾炎是反复发作、不能根治的疾病，患者易产生悲观厌世的情绪。另外，患者需要长期激素治疗，会产生较多副作用，包括失眠、焦虑、内分泌紊乱等，容易使患者情绪波动。精神紧张和应激状态可引起内分泌、免疫紊乱，能诱发或加重狼疮性肾炎。因此，应让患者对疾病及治疗过程有全面了解，稳定情绪并积极配合治疗。

(2)饮食  激素可促进蛋白质的分解代谢，增加钙、钾的排泄，导致骨质疏松，患者应多进食富含钙、钾和维生素D的食物；避免使用诱发狼疮的药物、化学物质和食物；若有肾功能不全，应采用低盐优质蛋白饮食，酌情减少饮水。

(3)预防感染  狼疮肾炎会损害人体血液系统，使白细胞降低，所以狼疮肾炎患者更容易发生继发感染，继而可能会诱发疾病活动，严重的感染甚至会导致患者死亡，要重视感染的预防。具体措施如下：不可擅自停药，疾病本身是感染的主要原因；保证睡眠，可提高自身免疫力；勤洗手，饭后常规漱口，出门戴口罩；房间常通风；秋冬季节考虑打流感疫苗；科学锻炼身体；均衡营养。

(4)日常生活  患者要关注复发的早期征兆，如如关节痛、发热、乏力等疾病原有的症状，及早进行必要的检查，及时就诊；避免阳光、紫外线照射。