四种伤肝药物要注意，别病情加重了都不知道

导语：药物性肝损伤的诊断依赖于用药史，停药后的恢复状况以及再用药后的反应，实验室检查有助于综合判断。单一用药病例诊断相对容易，多药同用病例诊断颇为困难。国际上采用的RUCAM或者CDS评分系统都存在不足，但前一评分系统被认为更实用。

肝活检对于药物性肝损伤的诊断并非必需，但在下列情况下应该予以考虑：

①不能排除自身免疫性肝炎，或拟应用免疫抑制剂。

②转氨酶持续升高，或尽管已经停用可疑药物，肝功能仍然持续恶化。

③停用可凝药物后，肝细胞型药物性肝损伤于起病30～60天后转氨酶下降不足50％；胆汁淤积型药物性肝损伤在起病180天后，ALP下降不足50％。

④因病情需要拟继续或再次应用可疑药物。

⑤肝脏生化检查异常超过180天，需评估是否已经慢性化。

临床应注意与病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，急性胆道梗阻，非酒精性脂肪性肝病，酒精性肝病，Wilson病，细菌感染以及充血性心力衰竭等相鉴别。

药物性肝损伤（DILI）是指由化学药物、中草药、膳食添加剂及其代谢产物/辅料引起的肝损伤，已成为临床急性肝损伤的常见原因之一，是西方国家急性肝衰竭的主要原因之一。一些药物可诱导肝脏小叶间胆管上皮细胞的炎症反应、坏死，其持续损伤可导致胆管消失和胆汁性肝硬化，胆管消失＞50%即可诊断为药物相关胆管消失综合征（D-VBDS）。胆管消失综合征（VBDS）临床少见，仅占小胆管疾病的 0.5%，其中 D-VBDS 占所有 VBDS 的 7%。

D-VBDS 被认为是早期阶段的急性胆管炎持续进展的后果，并常常伴随着迁延进展的病程。目前其发病机制尚不明确，大部分研究认为 D-VBDS 的可能发病机制为免疫紊乱或免疫失衡。药物或其代谢产物作为一种半抗原，与胆管上皮细胞表面的角蛋白结合，产生自身抗体损伤胆管上皮细胞，导致胆管消失。D-VBDS 儿童常见，但据目前报道显示，儿童及成人均可患病。D-VBDS 临床表现不一，可表现为乏力、瘙痒、黄疸、消化道症状、营养吸收障碍等；也可表现为药物不良反应症候群的组成部分，如 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。实验室检查包括 ALP 和 GGT 明显升高，可伴有 TBil 和 ALT 升高，同时可伴胆固醇和胆汁酸升高、脂溶性维生素缺乏等。胆管损伤持续进展直至胆管消失，黄疸持续存在超过 6 个月或者无黄疸而持续生化指标异常（ALP、GGT 异常）＞1 年，病变进入慢性期，形成慢性胆汁淤积。影像学检查无特异性表现，胆管损伤程度较高者内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、磁共振胆管成像（MRCP）可呈现肝内胆管弥漫性或局灶性消失。

药物性肝损害(DILI )是指由于使用各种处方或非处方化学药品、中成药、生物制剂、膳食补充剂以及相关辅料和代谢产物等原因而引发肝细胞的破坏，导致肝脏的损伤。临床上急性的药物性肝损伤还是比较常见的，一般多发生于使用药物后的数日、甚至数月出现。

药物性肝损害临床上多表现为胆汁淤积、或肝细胞损害引起的各种症状，比如:发热、乏力、纳差、肝区不适、皮肤与巩膜黄染等，病情严重也可以出现淋巴结肿大、消化道出血等。

如何有效预防药物性肝损害呢？具体有以下几个方面的内容:

• 日常生活中注意合理、规范地使用药物，严格按照各种说明书使用药品等，并注意密切监测药品本身引发的副作用等。
• 尽可能避免服用一些具有肝毒性药物，如病情需要必须使用时，一定要定期复查肝功能情况，及时检测血清转氨酶和胆红素高低。根据肝功能化验情况，采取停药、或保肝等不同对症处理措施。
• 服用各种药物期间，要注意多喝水，适量运动，禁忌辛辣刺激性食物，用药期间尽量做到戒酒。
• 尽量避免超剂量、或长期使用各种药物，如确实病情需要，可以提前预防性加用保肝药物，并注意定期复查。

综合以上所述，药物性肝损伤也是临床的常见病与多发病，需要积极预防。

预防药物性肝损伤

• 学习和掌握药物性肝病的相关知识；
• 尽量避免不必要的药物治疗；
• 如有必要用药，应选择肝毒性较小的药物；
• 如需使用有肝损伤副作用的药物，应从小剂量开始，密切监测肝功能，定期复查肝功能，必要时加用护肝药物；
• 尽量戒酒，尤其是用药期间；
• 避免过度用药。
• 避免频繁用药或多种药物混用；
• 高度重视中草药、保健品引起的肝损伤；
• 应注意原发病可能导致药物性肝损伤的，对肝肾功能不全的患者应注意减量使用；
• 避免空腹服药、慢性营养不良状态服药、酗酒或饮酒后服药、与苯巴比妥或苯巴比妥联合用药等各种促进或诱发药物性肝损伤的因素，如空腹服药、慢性营养不良服药、酗酒或饮酒后服药、与苯巴比妥或苯巴比妥联合服药等。
• 妇女在怀孕期间应避免服药，服药时必须严格听从医生的建议。

紧接（一）具体处理措施：

3.急性药物性肝损伤解毒治疗患者可采取洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠道残留药物，也可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速清除体内药物。

解毒剂的应用，包括：

• 非特异性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠、类固醇激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等。
• 专用螯合剂，如二巯基丙醇、青霉胺、巯基丁二酸、巯基乙胺、钙和乙酸钠等。

4.护肝治疗要根据患者的临床情况选择合适的护肝药物。

• 抗炎保肝药如甘草酸制剂
• 抗氧自由基损伤药如硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸
• 保护肝细胞膜药物如多烯磷脂酰胆碱
• 促进肝细胞代谢药物如腺苷蛋氨酸、葡萄糖醛酸内酯复合辅酶、门冬氨酸钾镁
• 促进肝细胞修复再生药物如促肝细胞生长因子
• 促进胆红素与胆汁代谢药物如优思弗，美能。

有严重症状或严重黄疸的患者可以在没有禁忌症的情况下短期使用糖皮质激素治疗。原则上，用药应尽量简洁明了。

5、肝功能衰竭的治疗，必要时包括医疗支持治疗和人工肝支持治疗。对于病情严重、进展迅速的患者，肝移植可能是唯一有效的治疗方法。

药物性肝损伤的流行病学

药物性肝病占非病毒性肝病的 20%~50%，占暴发性肝衰竭的 15%~30%。

根据法国的一项研究，药物性肝损伤的发病率每年约为每十万居民 14 人，其中 12%住院，6%死亡。

由此可见，住院的药物性肝损伤患者只占药物性肝损伤总人口的一小部分。

药物性肝损伤发病率高，但由于临床表现不具特异性或隐蔽性，往往难以发现或诊断。

药物性肝损伤的病因学

多种药物均可导致此病，如抗肿瘤化疗药物、抗结核药物、解热止痛药、免疫抑制剂、降糖药、降脂药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药物等。

最近的研究表明，中药引起的药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的 4.8%，已成为一个不容忽视的问题。

此外，一些保健品和减肥药经常诱发药物性肝损伤，需要认真对待。

抗抑郁药物常见不良反应包括头晕乏力、口干、恶心、消化不良、腹泻、失眠、多汗等，往往在服药的前几天明显，随着服药时间延长逐渐减轻。在最初阶段与食物同服可减少恶心的发生率，且大多数患者描述恶心是一个短暂的不良反应。

服药的前 2 周是最容易停药的阶段。因为这个阶段，药物的作用没有充分发挥出来，而不良反应可能先出来了，患者主观感觉用药后"更糟糕了"。那么开怎么办呢。

如患者在服药第 1 周出现诸如胃肠道反应、困倦、焦虑等不严重的不良反应时，这是很普遍的且多是阶段性不持久的；

若服药后不良反应长期存在但程度不重，如出汗、便秘、体重增加等，如果对日常生活的影响不明显则继续用药，同时调整生活饮食习惯；

如不良反应明显时，比如严重的性功能障碍、肝功能异常等，需要评估不良反应是否抗抑郁药物所致，必要时尽快减药、换药。

在服药一段时间后，症状部分或完全消除时，患者往往会担心长期用药可能成瘾，或由于病耻感，觉得吃药就意味着有病，于是自行减药、停药，导致病情复发，这个阶段建议多跟医生沟通，获得专业支持和帮助，规范治疗。

妊娠或计划妊娠妇女、产后抑郁是否使用抗抑郁药物

对症状较轻的患者给予健康教育、支持性心理治疗即可；

对轻度⁃中度抑郁症患者，建议心理治疗，如认知行为治疗和人际心理治疗；

对重度或有严重自杀倾向的患者可以考虑抗抑郁药治疗，目前孕妇使用最多的是 SSRIs 类药物 。研究显示 ，除帕罗西汀外，孕期使用 SSRIs 类抗抑郁药并未增加胎儿心脏疾病和死亡风险，但可能增加胎儿早产和低体重风险。SNRIs 类药物和米氮平可能与发生自然流产有关。如果产后开始使用 SSRIs治疗 ，应避免使用氟西汀，因其活性代谢产物去甲氟西汀更容易排泄到母乳，其半衰期长达 1~2 周，母乳喂养的婴儿可能有蓄积效应 ，其他SSRIs 类 药物在乳汁中的浓度较低。

没有绝对安全的药物，如病情严重不用药疾病的波动也会增加孕妇和胎儿风险，需要权衡沟通药物治疗对母亲和胎儿的获益与不治疗的风险。