冠状动脉供血不足严重吗？

针对疾病原因的治疗是关键，同时需要严格控制危险因素，如戒烟、限酒、控制体重、稳定血压、治疗高血压、糖尿病和心脏病等。评估颅内外血管状况后，部分患者可选择抗血小板聚集药物(如阿司匹林)，达到预防脑梗死的目的。当有明显的大脑缺血、缺氧表现时，可服用适当的改善微循环、活血化瘀等药物，从而缓解不适，严重的需要在医生指导下做手术治疗。

针对脑供血不足，如果不重视积极治疗会造成严重后果，甚至危及到生命，患者在了解怎么治疗脑供血不足的同时，也要在生活中积极预防脑供血不足。如通过防止脑血管病的宣传教育，调整饮食结构、加强适宜的运动，降低血液粘稠度，调整血液的高凝状态，控制和维持血压在正常范围内等一系列的措施，终止和减少短暂性脑缺血发作，预防或推迟脑梗塞的发生。

大家应该养成一个良好的生活习惯，这样可以避免不必要的伤害发生，大家对此一定要做好防治措施。

原创作者：郝一丹 杨士伟  周玉杰  胡大一

1京东健康 心脏中心专家；2首都医科大学附属北京安贞医院；3北京大学人民医院

---

经典观点认为心外膜冠状动脉冠状动脉粥样硬化性狭窄是心绞痛的发病机制，在粥样硬化斑块破裂基础上合并血栓形成导致心外膜冠状动脉急性闭塞是AMI的发病机制。近年来，冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）对于心肌缺血的影响越来越受到各方重视[1-16]。

1967年Likoff等首次报告了冠状动脉造影正常但有典型心绞痛症状的临床现象[17]。1973年Kemp将这一临床现象定义为心脏X综合征（cardiac X-syndrome）[18]。1988年Cannon等提出了微血管性心绞痛（microvascular angina, MVA） 的概念，认为是由于冠状动脉微血管对收缩性刺激极度敏感，导致微血管舒张能力受限，壁间冠状动脉微血管功能障碍可能是MVA的发病原因[19]。新近开展的侵入性和非侵入性冠状动脉生理评估使我们更好的了解到CMD与心肌缺血的关系。1997年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）稳定性心绞痛诊断与治疗指南首次将“心脏X综合征”列入指南。2013年ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南重新定义了稳定型冠状动脉疾病（stable coronaryartery disease，SCAD），认为心外膜冠状动脉阻塞性狭窄、CMD及心外膜冠状动脉痉挛是导致心肌缺血的主要病理生理机制，并且以上机制可以相互叠加、相互影响，导致由运动或应激引起的心绞痛症状。目前国际上多个指南均认为CMD在心肌缺血发生、发展中具有重要作用，备受国内外学者的关注[20-25]。

    一、冠状动脉树解剖

冠状动脉树（coronary vasculature）按照功能分类可以分成三部分：（1）直径500um-5mm的传导动脉，也称为大动脉或容积动脉，正常情况下阻力很小，主要承载血流传输和容积功能；（2）直径100–500μm的阻力动脉，也称为中等动脉或前微动脉，正常情况下是冠状动脉树中阻力最大的一段，主要功能是调节到达下一级血管——微动脉的血流量和压力；（3）直径100μm以下的微动脉，解剖结构上平滑肌细胞发育不良，特征性功能是代谢产物依赖性的血管舒张，以保证血流量与心肌耗氧量相匹配，微动脉前后血压差值最大[26]。近年来，逐渐认识到微动脉对于心肌灌注的重要性。研究表明，怀疑冠心病的患者中，51%的男性和54%的女性存在CMD，CMD与主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACEs）显著相关。

二、冠状动脉微血管功能障碍病理生理机制

CMD的发病机制复杂，任何可能导致冠状动脉微血管结构和/或功能异常的因素都与CMD的发生、发展相关。微血管结构异常包括血管内径缩小和微血管密度减少，二者均可增加微血管阻力[26]。其中血管内径的缩小包括微栓塞所致的微血管管腔堵塞（急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗可导致微栓塞）、管壁厚度的增加/重构（肥厚型心肌病和高血压可使血管壁增厚）、血管外机械性压迫（心肌水肿、心肌纤维化等）。微血管功能的改变主要由血管舒缩调节反应不良所致，例如血管内皮细胞或血管平滑肌细胞的功能不全、血管外调节机制失常等。 总之，这些微血管结构和/或功能异常引起心绞痛症状的病理生理改变是CMD，最终导致冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）下降。由于多种功能异常造成的CMD有的是可逆的，随着相应的危险因素或者疾病的纠正CFR可以恢复正常。无论功能性或者结构改变造成的CMD临床上均可通过微血管功能来检测，但微血管结构改变在临床上很难进行检测。由于对CMD发病机制的认识深入，目前文献上较少沿用冠状动脉微血管疾病这一术语，而称为冠状动脉微血管功能障碍[1-16]。

三、冠状动脉微血管功能障碍临床分型与临床表现

1型又称为原发性CMD，进一步又可分为稳定型与不稳定型。原发性稳定型CMD是指临床表现为劳力相关的稳定型心绞痛，但应排除心外膜下阻塞性冠状动脉疾病或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。原发性不稳定型CMD是指临床表现为不稳定性心绞痛或非ST段抬高急性冠状动脉综合征的症状，ECG有ST-T缺血性改变和/或心肌损伤标记物升高，应除外心外膜下阻塞性病变、心外膜冠状动脉痉挛、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病或其他心血管疾病，并具有CMD的证据。微血管性“变异型”心绞痛和Takotsubo综合征是急性CMD的特殊临床表现。2-4型为继发性CMD，包括合并心肌病的CMD、合并阻塞性CAD的CMD以及医源性CMD。临床上CMD与阻塞性冠状动脉疾病共同存在的比例很高，心肌梗死后CMD广泛存在，合并CMD患者PCI术后预后不良，CMD显著增加患者心血管病事件和死亡率[27-35]。

2017年冠状动脉血管舒缩障碍国际研究学组定义了MVA的诊断标准：1）心肌缺血症状：a.运动和/或静息心绞痛，b.心绞痛等位征（呼吸困难等）；2）无阻塞性CAD（主要心外膜血管狭窄＜50％或FFR＞0.80）：a.冠状动脉CTA，b.侵入性冠状动脉造影术；3)心肌缺血的客观证据：a.胸痛发作时缺血性心电图改变，b.运动诱发的胸痛和/或缺血性心电图改变的存在或短暂或可逆的异常心肌灌注和/或室壁运动异常；4）CMD的证据：a.CFR下降，b.冠状动脉微血管痉挛，定义为症状反复发作，存在心电图缺血性改变，但乙酰胆碱试验无心外膜痉挛，c.IMR＞25，d.冠状动脉慢血流现象，定义为TIMI帧数＞25[36]。

四、冠状动脉微血管功能评估

1. 超声心动图

（1）经胸多普勒超声心动图（transthoracic doppler echocardiography，TTDE）：通过测量心表大冠状动脉血流速度参数及其储备反映冠状动脉微血管功能。前降支距离胸壁较近，有经验的医生应用TTDE测定其血流速度的成功率可达90％以上，如若联合超声造影剂，成功率甚至有可能高达100％，是目前TTDE评估冠状动脉微血管功能首选窗口。右冠状动脉后降支血流信号可于心尖两腔心切面观左室下壁中部后方的后室间沟内探及，检出成功率约为50％-90％，可作为TTDE评估冠状动脉微血管功能的第二个窗口。因声窗问题，左回旋支血流速度测定较为困难，成功率仅约50％左右，故临床上较少选用左回旋支来评估冠状动脉微血管功能。 TTDE的优点是成本相对较低、操作简单，但客观性比较大，不同观察者所获结果的差异相当大（约10％）。

（2）心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography, MCE）是利用一种大小及变形性与红细胞相当的微气泡作为血流示踪剂，该造影剂经静脉注射后通过肺循环抵达冠状动脉微血管，从而实现心肌血流成像。故MCE可用来在跳动的心脏上评估冠状动脉微血管功能。虽然该临床适应证尚未获得FDA批准，但因为临床左室声学造影过程中可同步观察到心肌灌注情况，故在有条件的医院，仍有望开展MCE研究从而为临床医生提供更多的额外诊断信息。 

2. 正电子发射计算机断层扫描

正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography, PET）测量心肌血流量原理是通过静脉给予同位素标记药物后，通过持续检测循环和心肌标志物释放出的光子而成像。心肌摄取放射性标志物的动力学衍生与左心室和心肌的时间－－放射性曲线，通过这些曲线的运输方程即可准确地计算MBF。PET测量心肌血流灌注区域具有无创、准确、可重复的特点。目前尚不能用PET区分心肌血量下降是由结构还是功能的改变引起。但实际上这两种因素经常混杂一起，仅当在选择性冠脉介入纠正血流量和冠脉血流储备的减少后，可分辨哪种机制在CMD中占主要作用。

3. 心脏磁共振检查

心脏磁共振检查（cardiac magnetic resonance, CMR）凭借着其多平面、多参数成像，心肌功能和组织学特征评价，以及心肌血流灌注评估，成为无创性诊断CMD的重要影像学之一。CMR对于CMD的评价主要基于对心肌血流灌注分析。CMR灌注成像所使用的钆对比剂是一类低分子量、可在毛细血管膜和细胞外间隙之间自由弥散的化合物，在浓度不大于4mmol/L时，钆对比剂的浓度和信号强度呈现线性关系，因此可用于心肌灌注的评价和心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）的定量分析。 在药物（腺苷）负荷和静息状态下，分别进行CMR动态首过灌注采集，可通过目测法判断有无心肌血流灌注的减低。同时，通过不同的模型计算重建（单室模型、双室模型和费米模型），可得到定量的MBF数值。这些不同计算模型虽然得到的MBF数值存在差异，但是对于评价心肌血流灌注的准确性大致相仿。此外，CMR首过灌注通过测量心肌和左室心腔血池的时间－信号曲线，计算两者上升斜率的比值，还可得到CFR。除了血流灌注的评价外，CMR通过钆延迟显像（late gadolinium enhancement, LGE）还可检出AMI患者中CMD的存在，后者表现为延迟强化的梗死心肌内无强化的低信号区域。同时，T2序列可检出心肌出血（intramyocardial hemorrhage, IMH）。与传统的核素（PET或SPECT）心肌灌注相比，CMR具有无辐射，高空间分辨率和时间分辨率的优势，可通过定量心肌灌注对各种原因导致的CMD进行准确评价。此外，CMR所提示的急性心肌梗死CMD可为临床提供有价值的预后信息。因此，CMR是目前无创性评价CMD的首选影像学方法。

4. 冠状动脉血流储备

正常情况下，冠状动脉血流可以增加3倍以上。在压力和氧需发生改变的情况下冠状动脉可以通过自我调节使基础血流保持稳定状态。在一定的生理性压力范围内，灌注压可以变化，但冠状动脉血流保持不变。当心外膜冠状动脉存在着限制血流的阻塞性病变时，远端的微血管扩张以维持静息状态下的基础血流。当管腔狭窄到一定程度后，可以使冠状动脉储备和自我调节机制丧失，因而导致了静息状态下冠状动脉血流的降低。此外，左室肥厚、心肌缺血和糖尿病等可以影响到微血管阻力，即便冠状动脉心外膜血管没有狭窄，也使冠状动脉储备降低。因此，CFR受心外膜冠状动脉狭窄程度和微血管功能的双重影响。CFR理想情况下应在冠状动脉管径舒张最大化时测量。通过非内皮依赖性的手段，比如血管扩张剂（例如腺苷、双嘧达莫等）可以使血管扩张到接近最大管径和充血状态，这些手段已经在临床应用，而且已经有相应的临床结果报道。尽管大部分血管扩张剂一般通过静脉给药，但是目前已经实现腺苷冠状动脉内给药，这样测量CFR更为科学。采用多普勒导丝测定CFR，多普勒导丝头端具有能发射和接受超声波的晶体。多普勒信号发射频率和到达移动的红细胞的反射频率之间存在差异，即多普勒频移，通过频移可以计算血流速度。连续记录基线平均峰值流速并存贮。通过冠状动脉内注射药物后诱发充血反应，获得最大充血状态下平均峰值流速。其与基线平均峰值流速之比即为CFR。这种无创性检查可重复性好，安全可信，现已经广泛应用于临床。静脉滴注交感神经激动剂多巴酚丁胺增加心脏做功，常常用来诊断冠心病患者的心肌缺血。但是多巴酚丁胺的作用不如血管扩张剂强烈，因此多巴酚丁胺并不是测量CFR的理想药物。增加运动量同样能够增加心脏做功，和多巴酚丁胺一样的局限性，而且身体的运动会影响PET和MRI的成像。血管扩张剂（例如腺苷、双嘧达莫等）的使用相较于运动可以标准化，而且简单的多。一些研究证据表明，最大血管扩张时的测得的心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）比一般情况下测得的CFR提供更多的信息。例如原发性心肌病的患者，测得的MBF比一般情况下测得的CFR更有价值。冷压力试验，也可以结合PET，评估作用于内皮的依赖性冠状血管扩张药的性能。患者双臂浸入冷水中90-120s，冷水刺激使血压升高、心率增快，减少微血管的血流。冷压力试验可以鉴别使用血管扩张药物时，血管内皮功能正常与否。

5. 微血管阻力指数

微血管阻力可以用微血管两端的压力差与微血管血流之比表示；当下列条件成立时可以简化为微血管入口处（心外膜冠脉远端）压力和心外膜血流的比：1）静脉端压力很低，可以近似认为零，在没有右心衰等情况时一般成立；2）微血管血流等于心外膜冠脉血流，在没有分流或侧支供血情况下成立。心外膜血流速率与流经固定距离的耗时成反比，即微血管阻力与心外膜冠脉远端压力和上述耗时的乘积成正比。该乘积可作为反映微血管阻力高低的指数，即微血管阻力指数。临床的应用已证实其价值：一项对253个急性冠脉综合征患者进行的研究证明，直接PCI后IMR＞40提示发生心源性死亡和由于心力衰竭需要再入院治疗的几率增加。然而，冠脉循环阻力指数具有相对性，且其有效性局限于同一病人的同一心肌区域。且侧枝循环的存在，IMR数值会被高估。此外，IMR的运用不能忽视标准操作程序(SOP)及规范化的问题。

尽管目前无创和有创评估冠状动脉微血管功能的方法很多，但是目前没有任何方法可以在人体内直接观察冠状动脉微血管结构与功能，导致临床上未能广泛应用（图1）。因为CMD只能通过血管活性药物负荷后测定冠状动脉血流（coronary blood flow, CBF）、冠状动脉血流速度或者冠状动脉阻力进行间接评估，当CMD病变范围小的时候可能未引起上述指标的变化，所以难以检测。其次CMD病因复杂多样，不同的病因在同一患者身上可相互重叠，临床上很难区分其具体的发病机制，临床上CMD可与心外膜大血管病变重叠，由于目前医生过度重视大血管病变而忽略CMD。冠状动脉微血管功能受多种因素的影响，如心率、血压、心肌收缩状态、心肌质量等，这在临床上很难全面进行判断。CMD病因复杂，涉及人群广泛，严重影响患者预后，目前，CMD尚缺乏系统化、规范化和标准化的检测方法，给冠心病的系统防治与综合管理带来极大困难，因此加强CMD检测方法的研究具有非常重要的理论与实践意义[37-41]。

表1 评估CMD的诊断技术的优点和局限

*假设排除阻塞性冠状动脉疾病。CFR，冠状动脉血流储备；CFVR，冠状动脉血流速度储备；CMD，冠状动脉微血管疾病；CMR，心脏磁共振；IMR，微血管阻力指数；MPRI，心肌灌注储备指数；PET，正电子发射断层扫描。

当地时间11月4日，3款医疗器械获批FDA，包括乳腺肿瘤评估、终末期肾病的血液透析和急性肺栓塞血栓切除。

AI工具可视化乳腺肿瘤大小，有助医生决策

SimBioSys是一家癌症护理相关的医学公司，宣布其TumorSight Viz获FDA批准，用于帮助乳腺外科医生制定治疗计划并改善患者预后。其具体功能包括：

3D可视化展示：显示肿瘤形状、大小、形态和位置。

准确的体积测量：用于评估保乳手术或乳房切除术方案。

肿瘤解剖特征测量：对关键解剖特征的测量来规划保乳手术的最佳手术结果。

更新的TumorSight Viz可以在几分钟内使用AI处理图像，还能实现对MRI图像的访问，并具有临床决策支持（CDS）功能，可告知医生治疗方案，帮助医生对早期乳腺癌手术决策。

终末期肾病在家就能血液透析，Quanta获FDA批准

Quanta Dialysis Technologies的Quanta透析系统FDA批准，用于家庭血液透析。Quanta成为唯一一家为终末期肾病（ESRD）患者提供高透析液流速 （500mL/min）系统的公司。

美国超过70%的透析机构目前未获得提供家庭血液透析（HHD）认证，几乎一半获得认证的透析机构又没有患者，这可能因为缺乏FDA批准的技术。

Quanta是唯一能够提供500mL/min高透析液流速的便携式血液透析系统，也能够以300mL/min的透析液流速提供更长时间、更慢的治疗。且具有专有的透析液纯化柱，每次治疗后无需消毒或除垢。

减少急性肺栓塞出血风险，新切除术系统获批IDE申请

Akura Medical是一家专注做重塑静脉血栓栓塞（VTE）的公司，宣布FDA已批准其研究设备IDE申请，以启动QUADRA-PE研究，评估Katana血栓切除术系统在急性肺栓塞（PE）患者中的作用。

这项研究由哥伦比亚大学医学中心的介入心脏病专家、重症监护和介入心脏病专家一起参与。关于静脉血栓栓塞，当前治疗的局限性包括：

1.溶栓药物：有出血风险、可能导致失血、难以到达目标位置。

2.机械取栓装置：有出血风险、需要在重症监护室监测、操作复杂、在症状缓解前治疗时间长、难以到达目标位置、不能应对高风险紧急情况。

Katana血栓切除术系统由4部分组成：

1.鞘管：促进在复杂血管结构中更顺畅地导航，能在不更换导管情况下进行造影剂注射。

2.高速盐水射流：能有效地破碎血栓，并防止导管堵塞，提高手术效率。

3.传感器：实时传递肺动脉压数据，以便了解手术进程。

4.控制台：显示血栓捕获情况和失血量，为医生提供信息。 

有了这样一款系统，一方面，有助于高效清除血栓，另一方面，医生只需单次操作，低剖面导管不穿过血栓，且能收集并分解较大的血栓。

参考来源：

1.https://simbiosys.com/tumorsight-plan/ 2.SimBioSys Achieves Second FDA Clearance for TumorSight™ Viz and Introduces TumorSight™ Clinical Decision Support for Breast Cancer Surgery 3.QUANTA™ DIALYSIS SYSTEM RECEIVES FDA CLEARANCE FOR HOME HEMODIALYSIS 4.AKURA MEDICAL SECURES FDA APPROVAL FOR US PIVOTAL TRIAL IN PULMONARY EMBOLISM

当地时间11月5日是美国大选投票日，特朗普还是哈里斯？悬念即将揭晓。无论是谁当选，咱都应注意健康，可别因此提高了患病风险。

大选还能影响健康？还真有！

研究数据显示，016年美国大选后，急性心血管（CVD）事件的发生率高出1.62倍，2020年总统选举后CVD住院率高出1.17倍^[1-2]。

趁着大选前来读读这些正儿八经的研究。

2016大选期间，男性心血管发生率增1.3倍，女性2.21倍

第一个研究是关于2016年美国大选（特朗普vs希拉里），研究结果发表在《美国科学院院报》(PNAS)上。研究中约63.9%参与人年龄在18-54岁，一半以上是女性（53.2%）。

图1 研究人群

研究结果表明，与2016年选举日前一周同一天的心血管疾病发生率（58例住院）相比，选举后两天的心血管疾病发生率是其1.62倍（P=0.004，94例住院）。

 

图2 选举前后急性心血管疾病情况

与选举前一周同一天相比，选举后两天男性和女性的心血管疾病发生率分别是之前的1.33倍和2.21倍。研究将2016年选举后两天的发生率与之前两周中每周同一天的发生率进行比较时，也观察到了类似的结果。

 图3 急性心梗和中风住院情况

在二次分析中，研究还分别评估了因急性心肌梗死（AMI）和中风的住院情况。与选举前一周的同一天相比，选举后两天的急性心肌梗死发生率高1.67倍。与选举前一周的同一天相比，选举后两天的中风发生率高1.59倍。

男人、老人更容易受到2020年大选影响？

第二个研究处于2020年拜登和特朗普的竞选时期，研究共纳入639万18岁以上的成员，62.1%参与者年龄在18-54岁，29.6%参与者55-74岁，8.3%年龄大于75岁；类似于2016年数据，53.5%为女性。研究结果发表于《美国医学会杂志》（JAMA）网络公开版。

图4 2020年研究人群基本情况

选举后5天心血管疾病（CVD）住院率（666次住院）比选举前两周同期的5天住院率（569次住院）高1.1倍。进一步细看其中不同的人群，可以发现75岁及以上老人、男性在2020年选举后5天与选举前两周同期5天相比，CVD住院率更高。

 图5 2020选举期间心血管事件发生率

选举日期前后一个月急性心肌梗死（AMI）、中风和心力衰竭（HF）住院的日发生率及平均值如下图所示。选举后5天AMI住院率（179次住院）比选举前两周同期5天（126次住院）高1.42倍，而中风和HF没有明显增加。 

图6 2020选举期间心肌梗死、中风和心力衰竭

对每个人来说，愤怒、焦虑、抑郁等都与数小时甚至数天的急性心血管疾病事件的风险突然增加有关。如在一个1194名成年人的队列中，情绪不安与24小时内心肌梗死风险增加2.7倍有关。多项研究记录表明，当我们处于压力之中，比如遇到自然灾害、事故和体育赛事等，也会增加急性心血管疾病事件发生，比如世界杯比赛失利而产生的情绪不安导致急性心肌梗死住院风险增加25%。但美国大选这场风暴可不仅仅冲击着咱的小心脏，它还在睡眠上兴风作浪！

真的有人因大选睡不好？

一篇发表于Sleep Health的文章研究了美国大选对睡眠、饮酒等影响。入组的美国人平均年龄41.31岁，非美国参与者33.58岁，女性占比较高，分别有81.71%和77.36%。

结果表明，选举当晚，美国参与者和非美国参与者都出现类似的睡眠减少（图7-a），对于美国参与者而言，卧床时间减少（图7-b）、睡眠后觉醒时间增加（图7-d）、睡眠效率更差（图7-c）。

图7 美国大选与睡眠

此外，在评估期间观察到参与者三天的饮酒量显著增加，这三天分别对应万圣节（10月31日）、选举日（11月3日）以及大多数媒体宣布总统竞选结果的时间（11月7日）。美国参与者在万圣节和选举日的饮酒量增加幅度显著大于非美国参与者的变化。 

图8 美国大选与饮酒

 

参考来源：

1.Mefford MT, Mittleman MA, Li BH, Qian LX, Reynolds K, Zhou H, Harrison TN, Geller AC, Sidney S, Sloan RP, Mostofsky E, Williams DR. Sociopolitical stress and acute cardiovascular disease hospitalizations around the 2016 presidential election. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Oct 27;117(43):27054-27058. doi: 10.1073/pnas.2012096117. Epub 2020 Oct 12. PMID: 33046627; PMCID: PMC7604431.

2.Mefford MT, Rana JS, Reynolds K, Ranasinghe O, Mittleman MA, Liu JY, Qian L, Zhou H, Harrison TN, Geller AC, Sloan RP, Mostofsky E, Williams DR, Sidney S. Association of the 2020 US Presidential Election With Hospitalizations for Acute Cardiovascular Conditions. JAMA Netw Open. 2022 Apr 1;5(4):e228031. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.8031. PMID: 35442454; PMCID: PMC9021908.

3.Cunningham TJ, Fields EC, Denis D, Bottary R, Stickgold R, Kensinger EA. How the 2020 US Presidential election impacted sleep and its relationship to public mood and alcohol consumption. Sleep Health. 2022 Dec;8(6):571-579. doi: 10.1016/j.sleh.2022.08.009. Epub 2022 Oct 22. PMID: 36280586; PMCID: PMC9772219.