济宁市妇幼保健计划生育服务中心-杜氏肌营养不良症[Duchenne型肌营养不良症]-专家在线问诊-京东健康互联网医院

简介:

济宁妇幼保健院位于市中区供销路12号，西邻仙营绿地，东邻新世纪广场。是我市妇幼保健技术指导中心，担负着全市妇女、儿童的预防保健、临床医疗、科研教学、健康教育任务。现有职工180人，其中专业技术人员162人。拥有万元以上医疗设备80余台（套）。医院年健康查体3万余人次，新生儿筛查7万余人次，门诊5万余人次。济宁市产前诊断中心和新生儿疾病筛查中心设在该院。济宁妇幼保健院以保健为重点，以临床为依托，突出特色专科，妇产科、儿科和妇女儿童保健保偿服务是医院最显著的业务特色，在全市具有突出的技术优势。医院在全省率先开展了妇女儿童保健保偿服务，新生儿疾病（甲状腺功能低下、苯丙酮尿症）筛查，对查出的患儿免费治疗，在国内外具有很大影响，是全省首批达标单位。妇产科运用腹腔镜、宫腔镜技术诊治妇科疾病效果显著。新生儿危重症监护中心对新生儿缺氧缺血性脑病治疗达到国内先进水平。此外，医院在中医科治疗疑难杂症，口腔科人工种植牙、隐形义齿镶复，耳鼻喉—头颈外科治疗鼾症、头颈部肿瘤，痔瘘科中西医结合治疗各类痔、瘘等方面形成了独特的技术优势。济宁妇幼保健院注重精神文明建设，坚持“以病人为中心，以质量为核心”。医务人员技术精湛，医德高尚，努力提供人性化服务。2001年医院被评为全省行风民主评议先进单位，2002年获全省卫生系统文明单位称号。是我国最常见的X连锁隐性遗传的肌病，基因突变，肌肉，对症治疗,药物治疗,物理治疗,手术治疗，少年型近端脊肌萎缩症,慢性多发性肌炎,肌萎缩侧索硬化症,重症肌无力，忌辛辣刺激性食物,忌生冷食物，血清酶学检查,肌电图,肌肉MRI,肌肉活检,基因诊断,心电图，。

true 罗玉龙主治医师

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好评率：100% 接诊量：6 平均响应：-

儿科常见病：发热咳嗽哮喘消化不良呕吐腹泻，腹痛。过敏性鼻炎，急性支气管炎，肺炎。新生儿黄疸，矮小性早熟肥胖等多发病常见病的诊治。

true 刘红胜主治医师

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好评率：99% 接诊量：9032 平均响应：15分钟

擅长乳腺疾病及小儿外科疾病的诊断与治疗。包括乳腺增生丶乳腺良性肿瘤、乳腺癌预防及诊断治疗。

true 张姣姣副主任医师

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好评率：- 接诊量：1 平均响应：-

擅长儿童和新生儿的常见病、多发病的诊疗：①呼吸道感染例如发热、咳嗽、喘息、幼儿急疹、热惊厥、化脓性扁桃体炎、喉炎、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎等。②消化道系统例如急性胃肠炎、小儿肠炎、秋季腹泻、病毒性肠炎、肠系膜淋巴结炎、肠绞痛等。③早产儿，新生儿黄疸、脐炎、新生儿肺炎、新生儿败血症、缺氧缺血性脑病等。④脑发育落后、脑瘫、心肌炎、心肌损害。⑤尿路感染。⑥支原体、巨细胞病毒、EB病毒感染、败血症，手足口病、水痘、麻疹、腮腺炎等。⑦湿疹、过敏性紫癜。⑧唐氏综合征、苯丙酮尿症、先天性甲低等先天遗传代谢性疾病。

false 赵玉凤住院医师

其他济宁市妇幼保健计划生育服务中心

好评率：- 接诊量：- 平均响应：-

儿内科、小儿呼吸系统、消化系统、内分泌、新生儿等常见病多发病诊治

false 徐鹏副主任医师

其他济宁市妇幼保健计划生育服务中心

好评率：- 接诊量：- 平均响应：-

儿科，新生儿筛查，新筛儿遗传代谢病

接诊医生：

2024-11-14 14:31:33

科普文章

杜贝氏肌营养不良的鉴别

杜氏肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）和贝氏肌营养不良（Becker Muscular Dystrophy, BMD）是两种由X染色体上抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变导致的遗传性肌肉疾病，它们的主要区别在于症状的严重程度、发病年龄和疾病进展速度。以下是鉴别两者的一些关键点：

1. 发病年龄和病程：

- 杜氏肌营养不良（DMD）：通常在幼儿期（约3-5岁）出现症状，如走路延迟、行动笨拙、难以奔跑和跳跃。病情进展迅速，患者多在青少年时期失去行走能力，且心脏和呼吸肌肉受累可能导致早逝。

- 贝氏肌营养不良（BMD）：发病年龄较晚，通常在青春期或成年早期，症状也相对较轻。患者可能在成年后仍能保持行走能力，寿命通常比DMD患者长，心脏并发症是常见的死亡原因。

2. 基因突变类型：

- DMD和BMD的区分主要基于抗肌萎缩蛋白基因的突变位置和性质。DMD通常涉及基因的大片段缺失或严重的帧移突变，导致几乎无功能性或根本没有dystrophin蛋白产生。

- BMD则通常由较小的基因突变引起，比如小片段的缺失或点突变，这些突变可能允许生成部分功能的dystrophin蛋白，解释了其较轻的症状和较慢的疾病进程。

3. 肌酸激酶（CK）水平：

- 虽然两者都会导致血液中的肌酸激酶（CK）水平显著升高，但这个指标不能直接用来区分DMD和BMD，因为它在两种情况下的变化趋势相似。

4. 肌肉活检：

- 肌肉活检可以显示肌肉组织的病理变化，如纤维化和脂肪浸润，但要区分DMD和BMD，通常需要结合基因检测。

5. 基因检测：

- 最确切的鉴别方法是通过基因检测来确定抗肌萎缩蛋白基因的具体突变类型。这不仅能帮助诊断，还能为预后评估和遗传咨询提供重要信息。

综上所述，虽然DMD和BMD在临床表现上有一定的重叠，但通过详细的家族史、发病年龄、疾病进展速度以及特别是基因检测，可以较为准确地区分这两种疾病。

杜氏型肌营养不良基因疗法

杜氏型肌营养不良 ( Duchenne muscular dystrophy，DMD ) 是一种 X 连锁隐性遗传疾病，发病率约 1/3000～5000 活产男婴［1］。在我国，每年大约 400～500 例 DMD 患儿出生，总计 DMD 患者高达 7～8 万人，是患病人数最高的国家之一。患者最初通常在 2～3 岁时出现临床症状，包括运动发育迟缓、步态异常、易跌倒等，肌肉组织的损伤导致患儿在 8～12 岁时丧失行走能力并伴有多器官系统的受累，同时可出现认知、消化功能障碍以及心肌病等，大约在 20 岁左右需要呼吸机辅助呼吸，20～30 岁时死于呼吸或循环衰竭[2]。

DMD 尚无有效治疗手段，经典的类固醇激素治疗结合多学科的综合评估和管理，可有效延长 DMD 患者独立行走时间，提高患者的生存质量；但类固醇激素治疗伴有肥胖、矮小、骨质疏松等副作用，且不能改变疾病的最终结局。肌肉生长和修复治疗，如干细胞和成肌细胞移植长期安全性和有效性仍不清楚。随着基因技术发展,基因替代、外显子跳跃、基因组编辑、终止密码子通读等基因治疗逐步成为研究热点。而两种基于基因治疗的方法 Ataluren 和 Eteplirsen 已经分别被欧洲药物管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准。但是，这些药物只适用于一小部分患者，其他一些潜在的治疗方法都处于临床试验的晚期。

1.基因代替治疗

基因替代治疗是在 DMD 患者的基因组中插入外源的功能性 DMD 基因，从而恢复 DMD 患者骨骼肌、心肌细胞表达有功能的抗肌萎缩蛋白。腺相关病毒（AAV）具有肌细胞取向性，可以作为 DMD 基因载体。有研究表明在金毛犬肌营养不良症（golden retrievermuscular dystrophy，GRMD）的犬模型中也实现了肌肉功能改善[3]。目前，针对 AAV 介导的微型抗肌萎缩蛋白基因治疗正开展多项临床试验，也有研究通过双重腺相关病毒技术[4]和慢病毒载体[5]提高基因载体的容量，有望装载全长的 DMD 基因。基因替代治疗不适用于体内含有抗 AAV 抗体的患者，这类患者约占所有 DMD 的 50%[6]，且按照治疗 DMD 所需的病毒载体量，AAV 制造耗时且成本昂贵。另外，转基因在体内究竟能表达多长时间仍不可知，故此法尚未得到人体临床验证。

2.外显子跳跃

外显子跳跃治疗是利用特异性反义寡核苷酸在 DMD 基因前信使 RNA 剪接过程中，排除特定外显子以重建阅读框，将突变类型纠正为整码突变，这样大多数 DMD 患者在理论上可以产生截短的、但功能正常的 Dys，是 DMD 治疗的又一策略[7]。约 80％的 DMD 突变可以通过跳跃 1 到 2 个特定的外显子纠正突变类型来恢复阅读框[8]，其中，51 号外显子的跳跃可治疗约 13％的 DMD 患者[9]。Eteplirsen 是专门为 51 号外显子设计的一种反义寡核苷酸，2016 年 9 月美国 FDA 批准其用 DMD 治疗，这是首个通过 FDA 批准的 DMD 基因治疗药物。I、Ⅱ期临床试验已经证实了 Eteplirsen 的安全性和耐受性，并在开放性非盲实验中进行的Ⅲ期临床试验，多数患者步行能力明显改善，对其进行肌肉活检发现 Dys 和抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物的表达恢复[10]。经过 3 年的持续治疗和随访显示，患者行走功能持续稳定，没有明显治疗相关副作用[11]，证实 Eteplirsen 可以改善患者运动，延缓呼吸功能的下降[12]。

Drisapersen 也是一种能够跳跃 5l 号外显子的反义寡核苷酸，在近 300 名 DMD 患者中进行的一项非盲试验和三项安慰剂对照试验[13，14]，结果显示，Drisapersen 治疗 48 周后，治疗组中年龄为 6～8 岁患儿比安慰剂组 6 分钟步行距离（6MWT）有所延长[13]；但是在全年龄段的所有 DMD 患儿中，治疗组和安慰剂组的 6MWT 无显著性差异[14]。另外，Drisapersen 治疗会有注射部位局部反应、一过性蛋白尿和发热等不良反应。最终 Drisapersen 未获得 FDA 和 EMA 的批准。

3.基因组编辑

CRISPR ( Clusteredregularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR )蛋白是一类利用 CRISPR 序列指导基因组剪切的酶。通过非同源末端连接去除 DNA 片段或通过同源定向修复添加/替换 DNA 片段。CRISPR 基因组编辑技术具有治疗 DMD 的潜在价值，小型/微型肌营养不良蛋白是 Dystrophin 蛋白的截短版本，通过 CRISPR 可将 DMD 变成轻度 BMD[15]。

2018 年，AmoasiiL 等[16]首次成功利用 CRISPR/Cas9 技术对 50 号外显子缺失的 DMD 犬模型完成外显子跳跃治疗。次年，Min YL 等[17]通过向 44 号外显子缺失的小鼠模型中注射重组 AAV 包装的 Cas9 核酸酶和单向导 RNA，可以恢复抗肌营养不良蛋白表达以及肌肉收缩能力的改善。这些研究表明，CRISPR-Cas 系统可以用于纠正导致 DMD 的多种遗传突变，并为永久纠正 DMD 提供了潜在的基因治疗前景。

然而，目前基因编辑治疗仍处于体外细胞和动物实验阶段，对于应用于人体的安全性和有效性还需进一步临床试验证实。

4.终止密码子通读治疗

无义突变是单碱基突变导致终止密码子提前出现，核糖体亚单位解离并终止蛋白质翻译，DMD 无义突变患者占总患者人群的 10% ～ 15%[18]。无义突变通读疗法是通过与核糖体结合，阻止原终止突变信号的识别，从而跳过这个错误的终止子，诱导这些提前出现的终止密码子通读，从而继续翻译出全长的抗肌萎缩蛋白。在 mdx 小鼠中，庆大霉素等抑制无义突变的药物可诱导肌膜中肌营养不良蛋白的高表达，增加抗收缩诱导的损伤能力[19]。但庆大霉素的耳毒性和肾毒性限制了在 DMD 治疗中的应用。高通量筛选已经确定了 Ataluren（PTC124，商品名 tranlsarna）为一种蛋白修复药物，能够降低核糖体对过早终止密码子的敏感性，具有潜在的终止密码子读取能力，造成所谓“终止密码子通读”[20]，且具有

比庆大霉素更好的安全性。

一项治疗前后的比较研究发现，Ataluren 可使 Dys 表达增加 11％[21]。Bushby K 等 [22]进行了一项随机双盲多中心试验，174 例 5～20 岁的无义突变 DMD 的男性患儿，接受了为期 48 周的 Ataluren 治疗，治疗中无严重不良事件报道，Ataluren 具有良好的安全性与耐受性，40mg·（kg·d）-1 剂量治疗组比对照组 6MWT 增加了 31.3 m。2014 年 EMA 对年龄≥5 岁的无义突变患者予以有条件批准使用 Ataluren 治疗。Ataluren 的主要缺点是只适用于具有无义突变的个体（约 13%的 DMD 患者[23]），并且与其他治疗罕见疾病的药物一样，价格昂贵。由于代理商的市场和价格在每个国家都是单独协商的，因此 Ataluren 目前只在欧洲个别国家应用。