结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗目标分为短期目标和远期目标。 短期目标是以控制结缔组织病和间质性肺疾病的病情延缓进展为主；远期目标是以最大程度地延长患者生存期，提高患者生活质量为主 。

因此， 结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗目标应该是结缔组织病和间质性肺疾病 ， 同时达到病情缓解的双重达标。

结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗原则为早期、规范、个体化治疗。

结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗方案应综合考虑结缔组织病的病情活动度、 间质性肺疾病的严重程度和进展倾向，决定免疫抑制治疗和抗纤维化治疗的权重及主次关系。

常用的结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗药物有糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯、免疫球蛋白、吡非尼酮、尼达尼布等。

1. 糖皮质激素（简称激素）：是结缔组织病相关间质性肺疾病治疗的主要药物 ，胸部CT表现为磨玻璃样或实变性阴影时，对激素治疗更敏感，而以纤维化改变为主的对激素治疗改善的可能性 比较 小。

2. 环磷酰胺：是结缔组织病相关间质性肺疾病 治疗的重要免疫抑制剂 ，早期应用环磷酰胺可能会有更好的疗效，但由于其毒副作用 较大 ，不建议长期应用。

3. 霉酚酸酯：是一种有效的淋巴细胞增殖抑制剂， 对系统性硬化病 相关间质性肺疾病的研究表明，霉酚酸酯疗效不劣于环磷酰胺 ， 霉酚酸酯剂量维持在2g/ 天 左右 ，通常耐受性良好，可以长期应用，但需注意淋巴细胞抑制和肝肾毒性。

4. 静脉用免疫球蛋白（ IVIG）：可用于结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗，主要用于难治性结缔组织病相关间质性肺疾病的辅助治疗。

5. 吡非尼酮是一种新型小分子抗纤维化药物， 对结缔组织病相关间质性肺疾病 ，吡非尼酮能够善系统性硬化病相关间质性肺疾病 患者的肺功能， 可以延长无肌病皮肌炎伴亚急性间质性肺炎的生存期等。

6. 尼达尼布是另一种抗肺纤维化的药物，尼达尼布治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病 、 进行性纤维化性间质性肺病的研究显示，尼达尼布组 患者用力肺活量年下降率低于安慰剂组，目前已获得我国国家药监局批准 ， 用于系统性硬化病相关间质性肺疾病 和 进行性纤维化性间质性肺 病的治疗。

不同结缔组织病有各自不同的临床特点，并发的间质性肺疾病 类型亦有所不同，其治疗方案存在一定差异 ， 在应用激素和免疫抑制剂治疗结缔组织病相关间质性肺疾病的同时，适时联合抗纤维化治疗，可最大程度地保持患者肺功能的稳定。

间质性肺疾病（ ILD ）是一组以肺泡炎症和 肺 间质纤维化为基本病变的异质性、非肿瘤 性、 非感染性肺部疾病的总称，又称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）。

间质性肺疾病 是结缔组织病（CTD）的常见并发症， 结缔组织病 相关 性间质性肺疾病 可见于多种 结缔组织病 ，如系统性硬化病（SSc）、类风湿关节炎（ RA ）、多发性肌炎（ PM ） / 皮肌炎（ DM ）、干燥综合征（ SS ）和系统性红斑狼疮（ SLE ）等。

结缔组织病相关间质性肺疾病的 临床可表现为 进行性呼吸困难、咳嗽、咯血、杵状指、肺底部爆裂音等，病情可以表现为相对稳定、隐匿进展或急剧加重，患者肺功能呈逐渐恶化过程 ，最终导致死亡。

1 、 呼吸困难：是 间质性肺疾病 最常见的临床表现 ， 多数患者为隐匿起病，呈渐进性活动后呼吸困难 ，间质性肺疾病 的呼吸困难程度、进展速度与病理类型、原发疾病等多种因素有关，与胸部X线片或胸部 CT 阴影分布范围有时不呈平行关系，如类风湿关节炎引起的肺纤维化，有时胸部 X 线片或 CT 显示典型的蜂窝状改变，但并无明显的呼吸困难。

2 、 咳嗽：80%~90%的 间质性肺疾病患者有不同程度的干咳或伴有少量白黏痰 ， 部分患者在出现肺部感染时 ，咳痰量增多 ， 并可咳出脓性痰，也是临床应用抗生素的指征 。

3 、 咯血：咯血在间质性肺疾病中发生率很低，主要表现为痰中带血丝、小量咯血 ，但仍需引起重视 。

4 、 肺底爆裂音： 部分间质性肺疾病患者肺部体征可无特异性 ， 80%的 间质性肺疾病患者肺部听诊可闻及吸气末爆裂音（ 常称为 Velcro啰音）， 多在 两肺底部啰音更加明显 ，也是间质性肺疾病的典型特征 。

5 、 其他表现：部分患者因长期缺氧， 可出现心率加快、发绀、杵状指等。

此外，还应重视引起间质性肺疾病的原发结缔组织病相关症状，很多结缔组织病具体一定的自身免疫特征，如： 晨僵、关节肿胀/压痛、口眼干燥、皮疹、肌痛、肌无力、雷诺现象、 Gottron 疹 / 征、技工手、甲周红斑、指端血管炎、猖獗齿、硬指等等 。

部分结缔组织病具有特征性表现： 如系统性硬化病的手指皮肤硬化，类风湿关节炎的对称性关节肿胀/压痛，多发性肌炎 / 皮肌炎的肌无力和 Gottron 疹 / 征，干燥综合征的口眼干 燥 和猖獗齿，系统性红斑狼疮的蝶形红斑等 。

不同 结缔组织病相关间质性肺疾病 的预后有所差异，但总体预后较差，病死率高，是威胁患者生命的最主要因素，在临床工作中 ， 尽早识别结缔组织病 相关 间质性肺疾病 ，及时采取相应治疗措施 ， 可以延缓疾病进展过程，适当延长患者寿命 。

人没有精神、总是觉得困倦，原因其实非常多，比如有些老人以及一些相对比较肥胖的病人，可能会有晚间呼吸暂停或者是打鼾的情况，这样的病人虽然晚上睡了一夜，但是病人处于缺氧和睡眠不足的情况，病人会困倦。

还有病人可能存在着一些心肺疾病、脑血管病，病人有缺血、缺氧的状况，白天也会觉得精神不济，会有困倦，建议这样的病人到医院做检查，让医生找到明确的原因，给予相应的治疗。如果有呼吸暂停的情况，可以在呼吸科就诊辅助呼吸。如果有心脑血管疾病，到医院就诊以后要改善供血和供氧的情况，使症状得到改善。

什么是“间质性肺病”？

间质性肺病（ILD）多为隐袭性发病，渐进性加重的劳力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳、易疲劳感。ILD 所包括的范畴很广，其治疗也依据各病种而定，如为原因已明类的 ILD，应脱离相关的职业环境、脱离外源性致敏原及相关药物、放射线等因素，针对性使用药物，可取得较好的疗效；而原因未明类的 ILD，常无理想的治疗方法和疗效，因疾病类型不同其治疗方法和疗效有所差异。

“间质性肺病” 可以运动吗？

得了间质性肺病，有些人在走路或做其他运动时很容易因气喘而不敢动。实际上，间质性肺炎患者不能完全放弃运动，只要保持一个平衡的运动状态就没有问题。

肺部康复的主要目的：

• 改善呼吸困难
• 预防及治疗并发症
• 减少呼吸道感染并提高患者生活质量。

“间质性肺病”日常肺康复锻炼方法

一  运动训练

(1 ) 改善通气

在方式方面最好能用到大肌肉群且能模仿日常生活的动作，例如散步、举手运动等动作。频率方面以每周三到五天，每次 30 分钟为宜。

变速行走法：两腿按一定速度行走，可促进腹部肌肉有节律地收缩。加上双臂的摆动，也有助增加肺的通气量，使肺功能得到增加。每日步行路程以 1000～2000 米(根据自己身体状况而定)为宜。行走时需变换速度，如先采用中速或快速走 30 秒至 1 分钟，后缓步走 2 分，慢交替进行。行走时尽量挺直胸部，配合呼吸锻炼，一般可采用走四步一吸气，走六步一呼气。每天行走 1～2 次，早晚进行最好。

(2 ) 增加呼吸量

第一阶段运动：吹白纸运动---慢慢增加白纸的距离。

第二阶段运动：吹蜡烛运动---坐着，蜡烛直立面前，吹偏即可，重复练习；并练习站立时吹烛火；视病情情况渐增加距离，直到距离已到最大后，就进一步改为吹瓶子。

第三阶段运动：吹瓶运动--用两个 500ml 瓶子，装半瓶水，用三支橡皮管和二支玻璃管连接两瓶，可坐在椅子上吹水瓶，用腹式呼气吹瓶中的水，将水从一瓶吹至另一瓶，主要是借水的阻力来加强腹肌的力量。第一天以呼一口气减少一厘米水柱为理想，休息三秒钟，再做一次，以后渐增加一厘米，直到呼一口气能减少五厘米水柱为止。（或者可以选择呼吸训练器）。

第四阶段运动：吹气球运动--慢慢增加气球的大小。

二   呼吸训练

患者应学会腹式呼吸与噘嘴呼吸的正确方式以减少呼吸频率和增加潮气容积。呼吸训练随时都可以练习，每天至少三次，一次至少十分钟。

三  氧疗

家中应备有氧气瓶或小型制氧机，可随时缓解呼吸困难症状。

儿童间质性肺疾病(chILD)是一组罕见的慢性呼吸系统疾病，是一大类在临床/影像学上具有相似特征、但病因不同的异质性疾病的总称。各研究中报告的chILD患病率差异较大，为0.13-16.2/10万儿童/年。chILD缺乏诊断标准，临床和病理表现也存在较大异质性，因此疾病诊断是一个挑战。

chILD的临床表现

chILD的症状严重程度差异很大，从 轻微的非特异性症状(易导致诊断延迟)到非常严重的临床症状。一般起病隐匿，常见咳嗽，随着疾病进展，可出现呼吸增快和呼吸困难。通常来说，发病越早，症状越严重。

chILD症状最早可在出生后不久就出现，新生儿伴有不明原因的呼吸窘迫，需要迅速插管和通气。chILD患儿的早产不太常见，若为早产常表现为急性呼吸窘迫，症状比预期的严重。

在两岁以前，chILD可表现为无症状到严重呼吸窘迫（后者通常由病毒感染引发）。在大多数的病例中，chILD患儿有非特异性的呼吸体征和症状，如呼吸困难、呼吸暂停、干咳、喘鸣、反复呼吸道感染和运动不耐受。年龄较大的儿童在运动或休息时可表现为呼吸急促、缺氧、杵状指和/或发绀。chILD的听诊通常表现为爆裂音，有时伴有喘息，但多达三分之一的患儿听不到病理性胸音。

chILD的诊断思路

对不明原因呼吸窘迫的足月新生儿，或持续性呼吸急促、咳嗽、低氧血症和弥漫性肺浸润的婴儿或儿童的诊断流程，首先需要排除弥漫性肺疾病的常见病因，如囊性纤维化、先天性心脏病、免疫缺陷、感染。一旦排除了常见的非chILD疾病， 下列4个标准中至少符合3个时，可以怀疑为chILD：

1. 呼吸系统症状(咳嗽、呼吸急促或运动不耐受)；

2. 呼吸体征(静息性呼吸急促、即使患儿没有急性感染听诊也有病理音，胸腹壁回缩，杵状指，呼吸衰竭)；

3. 血氧不足；

4. 胸部影像学显示弥漫性异常。

胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)是检查这些患儿肺损伤的金标准。chILD常见的影像学表现为 弥漫性磨玻璃影，有时伴有小叶内线、不规则的小叶间隔增厚、蜂窝状，较少出现胸膜下大的气囊肿(通常位于肺上部，邻近磨玻璃样影区域)。HRCT对识别特定病因chILD的敏感性和特异性较差，但婴儿神经内分泌细胞增生(NEHI)除外，HRCT的特异性为78%，敏感性可达到100%，因为NEHI有典型的HRCT特征，即位于肺中叶和舌部的磨玻璃影。

对怀疑有ILD的儿童进行HRCT的合适时机至今仍有争议。辐射风险的担忧限制了HRCT在儿科人群中的使用，但这种风险需要与及时诊断治疗的获益相平衡。此外，年幼的儿童、新生儿和婴儿在做这些检查时不得不使用镇静剂，这可能会损害肺通气，可能会造成对影像学图像的错误解读。

在疑似ILD儿童的诊断检查中，除了肺部影像外， 基因检测在识别特定病因ILD方面变得越来越重要。每个疑似ILD的儿童都应该在诊断检查的早期进行基因检测，可能帮助明确诊断并指导治疗方法。

当肺部影像和基因检测都不能明确诊断时，需要进行 有创检查，如喉气管支气管镜(LTBS)和/或肺活检。LTBS能够评估气道解剖结构，收集远端气道标本(支气管肺泡灌洗，支气管活检)进行病理和微生物学检查。肺活检是疑似ILD儿童诊断方法的最后一步，有时可能也是明确病因诊断的唯一手段。

随访和预防

必须采用多学科诊疗方法对chILD患儿进行管理，诊断和随访都是如此。目前对于chILD患儿的随访没有统一标准，主要是因为不同患儿的chILD病因、患儿的临床状况、病情恶化次数和严重程度都存在差异。

患者预后也存在异质性，NEHI和肺间质糖原累积症可完全康复，而肺泡毛细血管发育不良的死亡率接近100%。Cunningham等在最近的一项前瞻性队列研究中，纳入了127名chILD儿童，发现以下因素与预后不良相关： 肺表面物质功能障碍疾病，入组时的基线年龄小于6个月，基线时血氧饱和度<94%。

chILD的治疗策略

chILD患者的治疗主要是 支持性治疗，以吸氧或通气、充足的能量摄入和呼吸理疗为基础。吸氧或通气对于新生儿是必不可少的，之后根据病程考虑减少或中断。

药物治疗多为经验性治疗，以 糖皮质激素、羟氯喹、阿奇霉素等抗炎和免疫调节药物为基础。肺移植是终末期慢性呼吸衰竭患者可能的治疗选择。迫切需要临床试验来探索药物治疗儿童ILD的有效性和安全性。

糖皮质激素对患有炎症性肺损伤的儿童有效，但对无炎症的chILD (如NEHI)疗效有限。通气患者建议甲泼松龙静脉冲击治疗(10mg/kg，有些地方会使用30mg/kg)，未通气患者可口服泼尼松龙(2mg/kg)。

羟氯喹是一种抑制T细胞功能的免疫抑制剂，在一些SFTPC和ABCA3突变的病例报告中，显示羟氯喹有很好的疗效。Griese等研究者最近提出了一项探索性、2a期、随机、双盲、安慰剂对照、多国研究，调查羟氯喹对chILD的疗效，等待结果的发布。阿奇霉素具有抗菌、抗炎和免疫调节作用，但其本身的疗效难以分析，因为在chILD中，阿奇霉素常与糖皮质激素和/或羟氯喹联合使用。

总结

ChILD是一组异质性的少见慢性呼吸系统疾病，不仅影响肺间质，也影响肺泡、远端小气道和/或终末细支气管。chILD患儿的临床表现存在高度差异性，从症状轻微到病情严重，导致诊断存在困难，往往也延误了治疗。尽管这些疾病不太常见，儿肺医生也应熟悉这些疾病，以便及时诊断和进行患儿管理。

参考文献：
Children (Basel). 2020 Dec; 7(12): 280.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

间质性肺病在临床上是比较常见的，也可以称为弥漫性实质性肺疾病，主要表现为进行性加重的呼吸困难。发病的机制主要是肺间质和肺泡腔的功能丧失引起的。临床上对于间质性肺病的发病因素主要包括有长期吸烟，接触金属粉尘，遗传因素，自身免疫因素等。

以前写过吉非替尼导致间质性肺炎的文章，今天门诊遇到一位男性病人，口服奥西替尼两个月，最近反复咳嗽并出现呼吸不畅，通过对前后CT片对比，病人肺部病灶有一定程度缩小，但肺部出现了磨玻璃样间质性改变，而他的咳嗽和呼吸不畅症状与此有关。从用药情况来看，大概率是靶向药所致，所以不得不建议病人暂停服用奥西替尼。

靶向治疗确实为不少病人带来生存的获益，相比较传统的放化疗，靶向治疗低毒、高效，服用方便，但靶向药有些不良反应却可能给病人带来极大的伤害。在所有不良反应中，有一种不良反应危害较大，那就是药物相关的间质性肺病（ILD）。

在某项奥西替尼的临床研究中，1221名患者中，有2.9%的患者出现了间质性肺病或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。在另外两项II期研究中，411名患者中有11名(2.7%)报告了间质性肺病或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7%，有1%的患者死亡。亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4%。日本的一项真实世界研究纳入3578例接受二线或后线奥希替尼治疗患者，有245例为主治医生报告发生ILD（6.8%），接受首剂奥希替尼至出现ILD的中位时间为63天。

靶向药为何会出现间质性肺病？

关于靶向药引起间质性肺病的具体机制，目前还不是很明确。目前大多数观点认为，表皮生长因子(EGF)在维持气道上皮更新和修复中起重要作用，能抑制肺泡巨噬细胞的趋化性，从而调控炎性反应和免疫反应。无论是吉非替尼还是奥西替尼都是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，靶向药在抑制肿瘤组织EGFR活性的同时，也抑制气管上皮细胞的生长。

肺癌病人由于肺部病灶存在，可能会同时有肺部感染的情况。当出现呼吸困难、咳嗽、发热等急性发作和/或不明原因加重的患者，要及时做肺部CT，排除间质性肺病可能。在查找原因期间，应暂停奥西替尼。临床上，医生倾向于在出现肺磨玻璃阴影（GGO）的时候就停止奥西替尼，否则如果出现严重间质性肺炎或纤维化，会使肺功能严重受损，而且不可逆转。如果确诊为间质性肺病，则应永久停用奥西替尼，并采取必要的治疗措施，比如吸氧、高剂量糖皮质类固醇激素、抗炎及平喘。绝大多数病人及时停服奥西替尼后，咳嗽、呼吸困难等症状会改善或缓解。

靶向治疗病人发生间质性肺病的高风险因素包括：既往长期吸烟病人；较差的体力状态(PS≥2)的病人；在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50％；原有间质性肺炎；年龄≥55岁且伴有心脏疾病患者。

随着肺癌免疫治疗在临床的广泛应用，发现免疫治疗和靶向治疗部分毒性会叠加。日本真实世界研究发现，先前接受过纳武利尤单抗（O药）治疗的患者间质性肺病的风险明显升高，尤其O药停药后一个月内接受奥希替尼治疗的患者ILD发生率高达27.8%。而如果间隔半年后使用，间质性肺病的发生率与未接受免疫治疗差不多，所以，这也是临床医生需要关注的问题。

作者：丁荣晶  来源：北医人民心脏康复  

 尽管存在许多共同的危险因素和病理生理学通路，但对于间质性肺病（ILD）患者缺血性心脏病（IHD）和心肌梗塞（MI）的风险仍然是知之甚少。缺乏这方面的数据可能会阻碍可能从筛查这些心血管疾病中受益的患者接受治疗。

     近日，心脏病领域权威杂志Heart上发表了一篇研究文章，这项基于人群的队列研究使用了来自临床实践研究数据链的电子患者病例，并链接了医院病情统计数据库，以确定68572例患者（11688例ILD患者，平均随访3.8年）、56884名未暴露的对照者（平均随访4.0年），共进行了349067人次每年的随访。

      研究人员对ILD暴露的患者（肺结节病（PS）或特发性肺纤维化（PF））进行了匹配（按年龄、性别）没有ILD或IHD/MI的患者，并估计了MI和IHD的发生率。研究人员调整了潜在混杂因素后进行多变量Cox比例风险回归分析，对HR进行建模。

      ILD与IHD（HR为1.85，95％CI为1.56至2.18）和MI（HR为1.74，95％CI为1.44至2.11）独立相关。在所有疾病类别中，IHD和MI的风险均在60至69岁之间达到峰值。PF男性患IHD的风险最高，而PF女性患MI的风险最高。

      由此可见，调整已知的心血管危险因素后，ILD（尤其是PF）与MI和IHD独立相关。该研究的结果表明，临床医生应优先针对ILD患者（尤其是60-69岁的患者）进行心血管风险评估。需要进一步研究以了解这种方法对风险管理的影响。

原始出处：

Elise Clarson.et al.Interstitial lung disease is a risk factor for ischaemic heart disease and myocardial infarction.heart.2020.http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2019-315511