枸橼酸氯米芬

利用枸橼酸氯米芬(CC )与垂体雌激素受体结合产生雌激素效应，反馈性地诱导内源性促性腺激素的分泌，促进卵泡生长。适应于体内有一定雌激素水平者和下丘脑-垂体轴反馈机制健全的患者。

用法

• 于月经周期的 3～5 天给 CC 每天 50～150mg(每片含 50mg )口服，共 5 天，可连用 6 个周期看有无排卵或妊娠。
• 用 CC 后如观察优势卵泡增大到 18～20mm 直径时加用人绒毛膜促性腺激素（hCG）5000U 肌注诱发排卵。
• 于 hCG 注射后 34～36 小时性交，隔天一次，或采用其他较简单的助孕技术。
• 排卵后可加用黄体酮针 20～40mg/d 肌注，或黄体酮胶丸 200mg，1 天 2 次口服，或地屈孕酮 20mg/d 口服，或人绒毛膜促性腺激素（hCG）2000U，隔 3 天一次肌注，共 12～14 天进行黄体功能支持。

卵泡监测的个体化方案

月经周期不规则的患者，应该根据月经周期的长短，适当调整初次监测的时间，月经周期较长者适当推后，月经周期较短者适当提前。

根据以往卵泡发育的速度，相应地调整本次监测的时间间隔；对于以往优势卵泡提早排卵的患者，当卵泡发育至 14mm 以上，就会增加监测频次。当优势排卵发育成熟至直径 18～23mm，自然周期可以自测基础体温，升高>0.5°C（大约 36.7°C 以上）后复查 B 超，观察是否已经发生排卵。

如果到周期的第 20～25 天左右，仍然没有观察到优势卵泡，可以视为无排卵周期，需咨询医生明确进一步的处理。

促排卵周期的患者，为确保排卵、更好地把握受孕时间、同时增强黄体功能，常规用人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射诱发排卵，指导患者夫妇受孕。HCG 注射后 48 小时复查 B 超，如成熟卵泡已消失或塌陷，则可适当的给予孕酮进行黄体支持 14 天，14 天后月经未来潮，结合尿 HCG 进一步判断。

判断有无怀孕，如 HCG 阳性，则继续黄体支持，至排卵后 5 周左右行阴道 B 超监测。如本周期未受孕，则可停药等待月经来潮，需要从下次月经周期的第 1~4 天，开始新的周期的促排卵治疗。

卵泡监测的一般方案

对于月经周期 28～30 天的女性，优势卵泡从月经周期的第 6~8 天开始发育，您可以在月经周期第 10 天左右初次监测之后根据优势卵泡的大小来决定下一次的监测时间，通常每个周期 B 超监测的时间为 3~4 次，具体时间为：

• 最大的卵泡直径<10mm 时，下次监测时间间隔为 6~7 天；
• 优势卵泡直径 10～12mm，下次监测的时间间隔为 3~4 天；
• 优势卵泡直径 13~15mm，下次监测的时间间隔为 2~3 天；

当优势卵泡直径 16mm 以上时，下次监测时间间隔为 1~2 天；

自然周期基础体温上升后，B 超监测卵泡消失或塌陷，表明已经排卵。促排卵周期，在卵泡直径>18～20mm 时，表明卵泡已经成熟，可以注射 HCG，48 小时后观察是否排卵。

小阴茎(micropenis)是指阴茎外观正常，但阴茎体的长度小于正常阴茎长度平均值2.5个标准差以上，长度与直径比值正常。个别患儿合并阴囊小，睾丸小及隐睾等。

一、 阴茎长度测量

阴茎的长度是指用手提阴茎头尽量拉直，使阴茎充分勃起时从阴茎顶到耻骨联合的距离。正常阴茎长度参考值（见下表1）。

二、 阴茎正常发育

     正常男性阴茎发育在胚胎期的前12周完成，分3个阶段。

第1阶段为生殖结节期，生殖结节逐渐延长类似小丘，长8～15mm。

第2阶段为阴茎体期，在双氢睾酮(DHT)的作用下阴茎继续增长呈圆柱状，长约16～38mm，尿道沟延伸至阴茎头。

第3阶段阴茎长度为38～45mm，尿道发育完成。

胚胎发育到第7～8周生殖腺逐步分化成睾丸，并在胎盘产生的绒毛膜促性腺激素(HCG)的刺激下，睾丸间质细胞(Leydig’s细胞)产生睾酮。妊娠4个月后胎儿下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GRH)，刺激垂体前叶产生黄体激素(LH)及尿促性素(FSH)。在HCG、LH及FSH共同作用下，睾丸不断产生睾酮，睾酮又在5-α还原酶的作用下转化成DHT刺激阴茎逐渐增长。小阴茎多因胚胎14周后激素缺乏所致。

三、 小阴茎病因

（1）促性腺激素分泌不足的性腺功能减退；

1) 脑组织结构异常：无脑畸形患儿无下丘脑分泌功能，即使脑垂体发育正常，由于无促性腺激素释放激素，致使睾酮分泌少，造成小阴茎。先天性脑垂体不发育，部分脑胼胝体发育不良导致的下丘脑功能障碍，枕部脑膨出伴运动失调的小脑畸形等脑中线发育异常，均因促性腺激素分泌不足而引起小阴茎。此外还导致其他系统的多发畸形。

2) 无脑组织异常的先天性促性腺激素释放激素缺乏：此类原因引起的小阴茎比前者多见，具体病因不清，多为各种综合征，如Kallmann、帕德维利综合征(Prader-Willi)、Lawrence-Moon-Beidel综合征等，常伴有多发畸形，据研究与染色体、基因异常有关。还有因内分泌、生化代谢异常导致的促性腺激素释放激素、黄体生成激素等缺乏症。

（2）促性腺激素分泌过多的性腺功能减退；

这类病人的下丘脑、垂体分泌功能均正常，只是在妊娠后期睾丸出现退行性变而致睾酮分泌减少，通过负反馈途径而致促性腺激素分泌过多。引起小阴茎的原因主要在睾丸本身，如先天性睾丸缺如、睾丸下降不全等。有的病人睾丸正常，但其黄体生成激素受体异常，以至不能分泌足量睾酮。此外需注意有无性别异常。

（3）原发性小阴茎

少部分病人下丘脑-垂体-睾丸轴激素分泌正常，但有小阴茎畸形，到了青春期又多能增长。病因不清楚，推测有可能是胚胎后期促性腺激素刺激延迟、一过性睾酮分泌下降等原因。也有少部分患者可能为雄激素受体异常。

此外，小阴茎病人可有性染色体异常，如Klinefelter综合征(47，XXY)、多X综合征(48，XXXY及49，XXXXY)、多染色体(69，XXY三倍体)畸形。

四、 小阴茎诊断  

1、是否符合小阴茎诊断标准，即长度低于同年龄或同一青春发育期长度均值的2.5标准差为小阴茎。

2、是否有阴茎短小的原因，如

（1）下丘脑－垂体病变：促性腺激素产生低下

（2）睾丸功能异常：睾酮产生下降

（3）雄激素转化及雄激素受体异常：双氢睾酮产生低下及雄激素作用下降（4）染色体异常：性染色体异常

3、必要的辅助检查

1) 染色体核型分析：对所有小阴茎的患儿均需行染色体核型分析

2) 激素水平的测定 判断是下丘脑－垂体的问题，还是睾丸的问题。

 由于婴儿及儿童下丘脑－垂体－性腺轴发育尚未完善，呈不反应状态，青春期前的男孩性腺轴尚未启动，基础状态性激素水平对临床诊断意义不大，因此需进行HCG激发试验及LHRH激发试验；但是对于小青春期男孩（从出生到生后6个月的窗口期）如能测定其黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）水平可初步判断其下丘脑－垂体－性腺轴的功能。一般先行HCG激发试验，可了解睾丸产生睾酮的能力及是否存在5α还原酶2缺乏或雄激素抵抗。如睾丸功能正常，再行LHRH激发试验确定垂体功能。怀疑肾上腺皮质功能不全及生长激素缺乏者需行ACTH激发及生长激素激发试验。

3) 怀疑下丘脑－垂体病变者需行头颅CT或MRI检查。

五、 小阴茎的治疗

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成人咳嗽一般按病程可分为三类:

急性咳嗽（<3周）、亚急性咳嗽（3-8周）和慢性咳嗽（>8周）。

一、急性咳嗽

1、普通感冒

有白细胞升高、咽部脓苔、咳黄痰和流黄脓涕或绿脓涕等细菌感染证据，可根据当地流行病学史和经验选用口服青霉素类（阿莫西林）、第一代头孢菌素（头孢拉定）、大环内酯类药物（利君沙）或喹诺酮类药物（沙星类）。

2、急性气管—支气管炎

一般咳嗽 10 天以上，细菌、支原体、肺炎衣原体等感染的概率较大。可首选新大环内酯类（红霉素或阿奇霉素）或青霉素类药物，亦可选用头孢菌素类或喹诺酮类等药物。美国疾病控制与预防中心推荐服用阿奇霉素 5 天，克拉霉素 7 天或红霉素 14 天。多数病人口服抗生素即可，症状较重者可肌内注射或静脉滴注给药，少数病人需根据病原体培养结果指导用药。

 二、亚急性咳嗽

1、感染后咳嗽:以病毒性感冒引起的咳嗽最为常见。常为自限性，不必常规使用抗菌药物治疗。

2、迁延性感染性支气管炎:部分患者由于抵抗力低下、排痰不畅、细菌耐药等原因，细菌在支气管内不能被及时有效清除，病程迁延超过 3 周，致病细菌常为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等，建议进行抗感染治疗，疗程一般 1～2 周甚至更长时间。

其中，肺炎支原体和肺炎衣原体引起的 ，可使用大环内酯类或喹诺酮类抗菌药物治疗。由革兰阳性球菌引起的迁延性感染性咳嗽可使用阿莫西林或者头孢菌素类药物。

三、慢性咳嗽

1、上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征是:引起慢性咳嗽的最常见病因之一，其基础疾病以鼻炎、鼻窦炎为主。

其中慢性鼻窦炎患者鼻窦分泌物细菌培养以金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌、肺炎球菌为主，多数情况下为定植菌，可能与急性发作有关。细菌性鼻窦炎多为混合感染，建议抗生素应用应覆盖革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌，急性发作者应用 ≥ 2 周，慢性者酌情延长使用时间。常用药物为阿莫西林/克拉维酸 、头孢类或喹诺酮类。

2、咳嗽变异性哮喘、嗜酸性粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳、变应性咳嗽等慢性咳嗽的治疗中，均不应使用抗菌药物。

3、慢性支气管炎：简称慢支，是气管、支气管粘膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。病毒、支原体、细菌等感染是慢性支气管炎发生发展的重要原因之一。病毒感染以流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒为常见。细菌感染常继发于病毒感染，常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和葡萄球菌等。

急性加重期的治疗主要是控制感染，多依据病人所在地常见病原菌经验性选用抗生素，一般口服，病情严重时静脉给药。如左氧氟沙星、罗红霉素、阿莫西林、头孢呋辛等，如果能培养出致病菌，可按药敏试验选用抗生素。有文献提出，可选择莫西沙星作为慢性支气管炎急性发作时的主要治疗药物。

4、支气管扩张 ：支气管扩张症患者出现急性加重合并症状恶化，即咳嗽、痰量增加或性质改变、脓痰增加和 (或) 喘息、气急、咯血及发热等全身症状时，应考虑应用抗菌药物。但仅有脓性痰液或仅痰培养阳性不是应用抗菌药物的指征。

急性加重期开始抗菌药物治疗前应送痰培养加药敏试验，在等待培养结果时即应开始经验性抗菌药物治疗。急性加重期初始经验性治疗应针对这些定植菌，根据有无铜绿假单胞菌感染的危险因素和既往细菌培养结果选择抗菌药物

无铜绿假单孢菌感染高危因素的患者应立即经验性使用对流感嗜血杆菌有活性的抗菌药物，对有铜绿假单孢菌感染高危因素的患者，应选择有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物，既往无痰培养结果的中重度支扩患者，因国内支扩患者铜绿假单胞菌分离率最高，应常规覆盖铜绿假单胞菌，选择具有抗铜绿假单胞菌活性的药物

还应根据当地药敏试验的监测结果调整用药，并尽可能应用支气管穿透性好且可降低细菌负荷的药物。临床疗效欠佳时，需根据药敏试验结果调整抗菌药物，并即刻重新送痰培养，有条件可行支气管镜下灌洗及刷检取样进行微生物培养。急性加重期抗菌药物治疗的最佳疗程尚不确定，建议疗程为 14 d, 轻度急性加重的支扩患者可适当缩短疗程。

5. 气管-支气管结核引起的慢性咳嗽，则需要长期使用抗结核药物规范治疗。

小结

咳嗽的基础病因繁多，治疗方案依据病因不同而不同。其中多种疾病所致的咳嗽，使用抗菌药物不仅无法治疗疾病，反而可能造成肝肾功能等损害。所以，一方面医生面对咳嗽患者时需通过仔细询问病史和查体获取病因诊断线索，进而选择相关化验检查，从而明确病因诊断，进行针对性治疗。

参考文献： [1] 陈凯, 梁翠菲. 咳嗽的全科诊断策略. 中国全科医学. 2021. 24(13): 1707-1710,1716.

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