中外创新药上市时间差由来已久，多数在6-8年，时间差的存在为药物可及性及药企市场竞争带来较大困扰。且据统计，欧美市场的重磅药物仅有30%能够被引入中国。多年来，创新药物进入中国市场速度过于缓慢一直备受抨击。

　　然而自2015年下半年开始，CFDA一系列疾风暴雨般的药审制度改革令医药界人士备受震动，从临床试验数据监管、新药注册、审批、创新药定义等诸多方面全面向国际先进水平看齐，其改革力度之大、速度之快前所未有。

　　此次药明康德牵手礼来，从创新药物研发阶段即开展合作，并共同在全球范围内开展药物临床、上市等方面合作，合作程度之深入，介入阶段之早，也势必将成为中外药企合作、创新药审批等多个领域内的代表之作。

　　3月10日，在上海香格里拉酒店召开的战略合作启动上，药明康德董事长兼首席执行官李革博士与礼来中国总裁贺安德（Andrew Hodge）共同宣布，礼来制药与药明康德将启动战略合作，共同在中国开发、生产及商业化一款全球首创的小分子口服降血脂新药。

 

　　在此次合作中，药明康德将负责该药物在中国的开发、生产及注册事务，包括提交新药临床试验(IND)申请，由药明康德产品开发服务及合作（PDSP）事业部牵头进行；礼来将负责该药物在中国的营销事务。同时，礼来也选择药明康德作为全球的生产商，而不仅限于中国。

　　降血脂药物市场再临重磅创新药

　　药明康德与礼来此次合作研发的小分子降血脂新药为每日一次的口服制剂，旨在减少低密度脂蛋白胆固醇，以及甘油三酯升高相关高危人群心血管疾病的发病风险。

　　血脂异常是导致动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要因素。伴随近年人民生活水平提高以及饮食习惯等原因，我国血脂异常发病率居高不下，且有逐年上升趋势。据估计目前中国约有2.76亿人血脂异常，其中超过1200万病人需要接受药物治疗，且属于较稳定的用药人群。

　　根据统计数据，在降血脂用药零售终端市场上，前8名占据的市场份额超过79%，品牌竞争格局属于极高寡占型。药明康德-礼来此次合作的新药有信心在降血脂用药市场中杀出一条血路么？

　　对此，上海药明康德高级副总裁、全球产品开发服务与合作事业部负责人牟骅博士表示，尽管该药作用机制尚在保密阶段，但作为礼来公司的全球首创新药，其创新性毋庸置疑。

　　同时，长期以来，心血管疾病的治疗及预防上都将低密度脂蛋白胆固醇作为头号高危险因素，许多治疗策略也以降低低密度脂蛋白胆固醇为目标，然而近年来的研究发现，甘油三酯与心血管健康同样密切相关，合作中的创新小分子药具备同时降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的作用，对于心血管疾病患者具有更大的获益。

　　首次从研发阶段即全球同步

　　国家药监总局3月9日发布《化学药品注册分类改革工作方案的公告》，本文通过国务院同意，这表明药品注册分类工作已推向国家战略高度。境内外均未上市的创新药可进行申报是此次注册分类的最大看点。

　　众所周知，我国的药品分类注册办法一直相对于保守，普遍是在经历过欧美药监部门审批之后，才能在中国进行申报，大大延缓了专利药的上市时间。而这一条目的修改将使中国享受到重磅药物全球同步上市的政策红利，这对中国药品开发和质量提升，以及新药的研发有很好的促进作用。

　　与此同时，上市许可持有人制度（MAH）也在全国10多个省份开始试行， 这无疑进一步给该合作带来了政策利好。

　　药明康德董事长兼首席执行官李革博士信心十足的表示，药明康德与礼来合作历史悠久，双方十年内合作累计达千余项。此次创新药研发战略合作将是双方合作史上的重要里程碑，在全球生物制药产业界第一次打破了“欧美为先”的管理，并创新了全球同步研发及生产的合作模式，将极大缩短全球创新药药物在中国的开发和上市滞后。

　　礼来中国总裁贺安德（Andrew Hodge）先生也为此次合作送上赞誉：“作为礼来‘植根中国，造福中国’理念的一部分，此次战略合作将礼来世界领先的技术与药明康德丰富的本土经验及专长相结合，将更好地惠及中国以及全球的病患需求。”

　　新兴市场增幅放缓 跨国药企仍最看好中国

　　近年来，中国经济增速略有放缓，开始进入某些医药人士所谓的“新常态”，而随着更加严厉的药审制度改革、合规监管、医保控费要求，中国市场对跨国药企的魅力依然如旧么？

　　对此，礼来全球高级副总裁新兴市场总裁苏维达表示，最近1-2年，新兴市场代表如中国、印度、俄罗斯等地的经济受到油价、经济制裁、政治危机等因素的影响出现了波动，但从长远来看，新兴市场占据全球80%人口，仍然是未来主战场，不可忽视。

　　同时，他也承认，从2012年开始的“专利悬崖”所导致的重磅创新药物匮乏对跨国药企的打击仍未完全恢复，传统老药挣钱越来越难，新兴市场如中国、印度仍然拥有最大的单一人口市场，仍然是最具增长潜力的市场。

　　中国的哪些市场最令企业心动？

　　对此，苏维达表示，礼来一直高度关注的糖尿病、心血管、癌症等疾病在中国有着广大的患者群体，以及最广泛的未被满足的用药需求，随着中国的城市化及老龄化，这些领域内的市场仍将继续飞速增长。

　　新华社6月17日报道称，屠呦呦团队针对近年来青蒿素在全球部分地区出现的“抗药性”难题，在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新突破，并在“青蒿素治疗红斑狼疮（LE）等适应症”“传统中医药科研论著走出去”等方面取得新进展，获得世界卫生组织和国内外权威专家的高度认可。

　　在此之前，2018年，屠呦呦团队就已发现青蒿素对盘状红斑狼疮有效率超90%、对系统性红斑狼疮有效率超80%，且在发生、发展到终结的整个病理过程均有明显的疗效，并开始进入Ⅰ期实验。2019年4月，根据临床实验Ⅰ期数据结果，屠呦呦表示：“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。”

　　目前，相关Ⅱ期临床数据正在积累中。如果临床Ⅱ、Ⅲ试验顺利，新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。

　　

　　青蒿素和LE不得不说的那些事儿

　　1972年，受东晋（公元340年）葛洪《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”启发，中国药学家屠呦呦成功提取从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，这就是我国首创的一类高效低毒的新型抗疟药青蒿素 。

　　1973年，屠呦呦团队从青蒿素中引入羟基，首次发现第一个衍生物——双氢青蒿素，其抗疟疗效是青蒿素的十倍。

　　1992年，双氢青蒿素被批准为一类新药后，屠呦呦教授开始重点研究青蒿素对自身免疫性疾病的治疗。在研究中发现，双氢青蒿素片对LE的治疗也有明显效果。

　　红斑狼疮（LE）是一种典型的自身免疫性结缔组织病。可分为盘状红斑狼疮（DLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）、系统性红斑狼疮（SLE）、深在性红斑狼疮（LEP）、新生儿红斑狼疮（NLE）、药物性红斑狼疮（DIL）等亚型。

　　其发病机制尚未阐明，目前认为主要原因之一是患者免疫功能异常。LE好发于生育年龄女性，多见于15~45岁年龄段，女∶男比例为 7 ~9∶1。

　　LE的临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1~2个系统，表现为轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型LE。

　　部分患者可由轻型突然变为重症LE，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者发病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。LE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。

　　由狼疮性肾炎而引起的肾功能衰竭是系统性红斑狼疮的主要死亡原因之一。对于狼疮性肾炎的治疗，目前临床上主要应用的药物仍为糖皮质激素和免疫抑制剂，但此经典疗法对狼疮性肾炎的复发却收效甚微。

　　我国的LE患者达数百万人，临床上长期缺乏新型治疗药物。该类药物研发是国际药学界公认的最具挑战性的研究领域之一。

　　2000年以来，世界卫生组织把青蒿素类药物作为首选抗疟药物，在全球推广。

　　2011年，屠呦呦获得了拉斯克奖，双氢青蒿素也随之重新获得关注。团队得以继续着手双氢青蒿素对LE的治疗研究。

　　在LE的治疗史上，抗疟药是最古老的药物之一。1894年，英国医生Payne JP在其研究生论文中首次描述运用奎宁（最早的抗疟药）治疗狼疮有效。20世纪30年代，人工合成第二个抗疟疾药物阿的平，也被证实对LE和类风湿关节炎有效。

　　五十年代，抗疟药被誉为免疫调节剂，广泛应用于临床治疗自身免疫疾病。而双氢青蒿素用于LE的治疗正是是受到抗疟药--氯喹的启发。

　　2015年，屠呦呦因其发现的青蒿素可有效降低疟疾患者的死亡率，成为史上首位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家。

　　2016年，中国中医科学院中药研究所正式提出双氢青蒿素片新增适应症的申请。屠呦呦领导的试验团队在研究中发现：适宜的剂量下的双氢青蒿素能抑制多种免疫球蛋白及补体在肾脏的沉积、明显改善狼疮模型小鼠肾组织的病理损害，说明双氢青蒿素对狼疮性肾炎的发生发展有良好的抑制作用。

　　狼疮小鼠肾脏免疫球蛋白的沉积减少表现尿蛋白含量下降，也表明双氢青蒿素的治疗效应。

　　他们的试验还证明了双氢青蒿素能够阻止B淋巴细胞增殖，对T淋巴细胞的影响则主要是促进T细胞增殖，说明双氢青蒿素能直接和间接抑制B淋巴细胞活性，从而减少免疫球蛋白自身抗体产生，降低体液免疫反应，减轻免疫复合物的形成，达到治疗系统性红斑狼疮的作用。

　　2018年，屠呦呦团队深入研究发现双氢青蒿素对盘状红斑狼疮有效率超90%、对系统性红斑狼疮有效率超80%，且在发生、发展到终结的整个病理过程均有明显的疗效。

　　同时，研究数据显示，双氢青蒿素在固有免疫及获得性免疫疾病的各个阶段都可发挥抗炎及免疫调节作用。研究人员已证明双氢青蒿素在治疗肿瘤、白血病、类风湿关节炎、多发性硬化、变态反应性疾病等方面也有一些效果。

　　至此，从目前已有的临床研究，我们可以肯定的是，双氢青蒿素确实在狼疮相关皮肤病变治疗中有积极作用。这是一个利好消息，我们以后或许又多了一个可以选择的治疗LE的药物。

　　参考文献：

　　[1].屠呦呦. 青蒿及青蒿素类药物 [M]. 北京： 化学工业出 版社， 2009.

　　[2].王满元. 青蒿素类药物的发展历史 [J]. 自然杂志 ， 2012， 34(1)： 44-47.

　　[3].常杰，李忱，张文.青蒿、青蒿素及其衍生物治疗系统性红斑狼疮研究现状[J].中国中西医结合杂志，2019，39(03)：377-380.

　　全球领先的生物制药公司艾伯维今天宣布，维建乐（奥比帕利片）联合易奇瑞（达塞布韦钠片）丙肝治疗方案已于2018年3月2日获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，治疗基因1b型、初治、轻度至中度肝纤维化（F0-F2）慢性丙型肝炎患者，疗程可缩短至8周，是中国首个获批的8周治疗方案。这是该方案于2017年9月在华获批上市后不足半年时间内获得的第二项突破。此方案为全口服，无干扰素，包含3种直接抗病毒药物，可针对丙肝病毒生命周期的3个主要靶点，抑制丙肝病毒的复制。

　　“维建乐和易奇瑞治疗方案的8周新疗程在中国获批，再次体现了艾伯维为中国丙肝患者提供创新且高效治疗方案作出的努力。我们期待更多的中国丙肝患者通过优化的治疗方案，尽早摆脱疾病的困扰。”艾伯维中国总经理欧思朗表示，“作为全球丙肝领域的重要参与者之一，艾伯维未来还将持续为中国市场引入最新的产品。”

　　此次获批基于一项3b期临床研究（GARNET）数据的支持。结果显示，无肝硬化（F0—F2）的初治基因1b型丙型肝炎患者，使用维建乐联合易奇瑞方案连续治疗8周后，持续病毒学应答率（SVR12）达99% （n=147/148）。

　　北京大学人民医院肝病研究所所长魏来教授表示：“目前，中国已上市的丙肝直接抗病毒（DAAs）方案治疗周期普遍在12周以上。奥比帕利片（维建乐）联合达塞布韦钠片（易奇瑞）治疗方案对于基因1b型、初治、无肝硬化（F0—F2）丙肝患者的8周疗程是迄今为止最短的，对于这部分患者可减少药物暴露量，降低医疗成本，有助于提高依从性。”

　　丙肝是全球面临的重大公共卫生挑战。中国约有1000万丙肝病毒感染者，其中基因1b型最为常见，感染者比例达56.8%。

　　“我国公众对丙肝的认知度低，检测率低，诊断率低，治疗率则更低。2017年我国报告的丙肝患者超过24万余例，防控形势严峻。奥比帕利片（维建乐）联合达塞布韦钠片（易奇瑞）对轻、中度肝纤维化的1b型丙肝患者的8周治疗方案，将为中国丙肝的防治提供更有力的支持，推动‘2030年消除病毒性肝炎这一严重的公共卫生威胁’目标的实现。”中国工程院院士、中华医学会肝病学分会名誉主任委员庄辉教授表示。

新型的艾滋病疫苗取得重要进展的新闻，很吸引人的眼球，实际情况如何呢？不药不药博士主要从艾滋疫苗研发的角度科普一下，当然，防治艾滋，目前最主要的就是杜绝性传播。

 

SIV和HIV

 

关于人类感染HIV的起源，现在普遍的认识是从猩猩传播而来，猩猩感染的叫SIV，人感染的是HIV，HIV就是SIV变异之后传播的结果。但比较不同的是，相比HIV对人体的感染，SIV对其天然宿主的感染在很多情况下不具有致病性。SIV的天然宿主，像野生黑猩猩等，是能够被SIV感染，表现出类似人感染HIV的症状的，而白顶白眉猴就不是SIV的宿主，就不会致病。

 

 

曾经有一部电影，比较有意思，大致是说在一个原始部落中，部落的男人除了和自己部落的女人那个啥以外，还有一种特殊的嗜好，就是喜欢囚禁母猴子，给母猴子涂上口红、化了妆，强迫母猴子摆出各种妖娆的动作，部落男人以此来享乐。而这个过程也从一定程度上说明了人早期为什么会被感染艾滋病。当然生吃相关动物肉等行为也是原因之一。

 

为什HIV的摧毁能力这么大？

 

艾滋病毒攻击的是人体带有CD4受体的T淋巴细胞，一旦让它成功的攻击进入细胞，那么就一发不可收拾，细胞成了HIV的天然宿主，随意的休眠、肆意的复制，真真的把免疫系统重要的细胞变成了制造病毒的工厂。CD4 T细胞是最重要的免疫细胞之一，如果这类细胞被破坏了，整个免疫系统就会遭到致命的打击，几乎会完全瘫痪，身体对各种疾病的感染都失去抵抗力。后果可想而知。

 

说回到HIV疫苗

 

HIV疫苗最早从80年代初就开始研发，至今已近快40年了，仍没有有效的产品面世。其他重大传染性疾病基本有有了疫苗，而且都取得了很不错的防护效果，甚至有些像脊髓灰质炎等已经基本灭绝。人和猴子虽然从种族上讲，比较接近，但是随着进化，基因组已经差异很大了，即使这则新闻如果是真的，也还有很长的路要走。

 

为什么抗艾滋病的疫苗研发如此艰难？

 

其实疫苗制备工艺本身并不难，难的是需要在HIV身上找到一个比较合适的抗原，找到合适的抗原，再制备出疫苗。给人注射后，使人体产生可以中和这些抗原的抗体，达到保护作用。而实际呢？

 

艾滋病毒太狡猾了，大家都知道，艾滋病毒外观呈现为类球体，表面上的一些蛋白组成极容易变异，可能刚设计好了捕捉一个蛋白抗原，结果它又变异了，旧抗原产生的抗体就无法对其进行识别了。病毒内部的蛋白，倒是变异不大，但是被包裹的严严实实的，就算设计出了合适的疫苗，产生了抗体，也很难接触到病毒内部。

 

 

文中说，接种这种新型疫苗之后的猴子，能避免它们免受与人类艾滋病病毒相似病毒的感染。但是该研究目前并未进行攻毒试验，也就是说，虽然猴子体内产生了抗体，但这些抗体是否能有效的对抗人HIV病毒，还有待于进一步的试验验证。之前40年的研发，都败在了只能产生足量的抗体，但就是没有保护力或保护率太低。

　　吉利德科学公司（NASDAQ：GILD）5月30日宣布，国家药品监督管理局批准丙通沙（索磷布韦400 mg /维帕他韦100 mg）可用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人感染患者。国家药品监督管理局同时批准丙通沙联合利巴韦林（RBV）可用于丙肝合并失代偿期肝硬化的成年患者。丙通沙是中国首个通过审批的泛基因型HCV单一片剂方案（STR）。

　　丙通沙能够在中国获得批准，主要基于五项国际多中心3期临床研究，即ASTRAL-1、ASTRAL-2、ASTRAL-3、ASTRAL-4和ASTRAL-5。在很难治愈的患者群体（包括经治患者，以及代偿期或失代偿期肝硬化患者）中，SVR12（定义为完成治疗后的第12周，检测不出HCV RNA）的总体实现率较高，为92%-100%。

　　     “丙通沙的安全性和有效性已被大量的临床试验和真实世界的数据证实，”北京大学人民医院肝病研究所魏来教授说，“由于丙通沙对所有基因型的丙肝患者都有高治愈率，我们在治疗时有望免除基因分型的检测，这对扩大丙肝治疗有积极意义。”

　　在中国，HCV是第四大常见传染病，约有1000万人受到感染。其中，HCV 基因1、2、3和6型占全部病例的96%以上。

　　在ASTRAL-1、ASTRAL-2和ASTRAL-3研究中，1，035名不伴肝硬化/伴代偿期肝硬化的基因1-6型HCV感染的初治患者和经治患者接受了12周的丙通沙治疗。98%（1，015/1，035）的患者实现了SVR12。在ASTRAL-5 的研究中，106名不伴肝硬化/伴代偿期肝硬化的基因1-6型HCV感染的初治患者和经治患者接受了12周的丙通沙治疗，他们还同时感染了HIV， 正在接受平稳的抗逆转录病毒治疗。其中，95%（101/106）的患者实现了SVR12。

　　ASTRAL-4研究评估了267名失代偿期肝硬化（Child-Pugh B级）的基因1-4型和基因6 型 HCV感染患者接受12周丙通沙联合/不联合利巴韦林（RBV）治疗或者24周的丙通沙治疗的安全性和有效性。其中，接受了12周的丙通沙联合RBV治疗的失代偿期肝硬化的患者，实现了94%（82/87）的SVR12。

　　在ASTRAL-1、ASTRAL-2、ASTRAL-3和ASTRAL-5中，接受丙通沙治疗的患者最常见的不良反应（≥10%）包括头痛和疲乏。在ASTRAL-1研究中，安慰剂组的患者出现头痛和疲乏的频率与之相似。在ASTRAL-4中，伴有失代偿期肝硬化的HCV感染患者接受丙通沙和利巴韦林（RBV）治疗后最常见不良反应（≥10%）包括疲乏、贫血、恶心、头痛、失眠和腹泻。四名服用丙通沙联合RBV的患者由于不良反应而停止治疗。

　　“作为首个无需考虑HCV患者基因型和肝纤维化程度、每日一次的单片剂治疗方案，丙通沙在很大程度上简化了中国医生对丙肝患者的治疗，同时有望在公共卫生层面减轻HCV带来的巨大负担，”吉利德科学公司总裁兼首席执行官John F. Milligan博士表示，“吉利德已经在中国推出了两种直接抗病毒治疗方案，而且我们始终致力于为患者的筛查和治疗工作提供相应的支持，以助力解决中国的HCV流行问题。”

　　2016年，丙通沙获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会的上市许可，成为了首个用于HCV感染的泛基因型单一片剂方案。此外，丙通沙也已在54个国家获批。

　　索华迪（Sofosbuvir）作为单片制剂，在2017年获得中国食品药品监督管理总局的批准，是联合抗病毒治疗方案的重要组成部分，用于治疗基因1，2，3，4，5 或者6 型的成人和青少年（ 12-18 岁，基因2和3型）HCV感染患者。

国内第一个PD-1类抗癌药物上市，历史性突破！

 

2018年6月15日，对中国的肺癌患者而言，这一天具有重大历史意义！因为就在这一天，中国国家药品监督管理局正式批准了欧狄沃（纳武利尤单抗注射液，nivolumab injection）上市！

 

纳武利尤单抗注射液属于PD-1免疫抑制剂，该药可用于治疗不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

 

 

欧狄沃的上市，开启了中国肿瘤治疗新篇章，正如广东省人民医院终身主任，肺癌研究大咖吴一龙教授的评价：”作为第一个在中国获批的免疫肿瘤治疗药物，欧狄沃将为医生及中国经治非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并让部分患者实现长期生存，具有划时代的意义。”

 

能够成为第一个国内上市的PD-1免疫抑制剂，欧狄沃经历了大型国内临床试验的考验，也就是说，欧狄沃在中国非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性得到认可！通过在启动的PD-1抑制剂临床研究，研究对象90%为中国人，和传统化疗药比较，使用欧狄沃后1年生存率明显提高。伴随着随访时间的延长，我们很有希望看到中国第一批把肺癌变成慢性病的长期幸存者。这真的是非小细胞肺癌患者的福音！

  
那么PD-1免疫抑制剂究竟是什么药？

 

近年来程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是肿瘤免疫疗法研究的热点，作为免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。

 

 

此类药物研发成功，能够阻断肿瘤细胞内的PD-1的过度活性，要知道，肿瘤细胞的PD-1分子过度表达，会抑制免疫细胞，而PD-1免疫抑制剂能阻断这一通路，恢复免疫功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

 

但让人非常遗憾的一点是，此药费用昂贵，一瓶2万元左右，年花费百万！这对很多家庭而言，无疑是天文数字！

 

目前，我国药品监管部门大力改革，为促进抗癌新药尽快上市做出了卓越努力，目前国内高发的肝癌、胃癌、食管癌等疾病的III期大规模临床试验也正在积极进行，PD-1免疫抑制剂的成功上市无疑是打响了头炮，情况一定会越来越好的，它激励我们把癌症变成慢性病，让我们一起努力实现这个伟大目标！

　　南力农和米力农(milrinone)对非衰竭心肌的正性肌力和正性舒张效应要强于中度和终末期衰竭的心肌。南力农显著增强健康心脏来源的右心房小梁的心肌收缩力以及提高收缩强度上升或下降的峰速率，但对中度或终末期心衰的心脏却没有此效应。然而，在心脏组织经过考福新(colforsin)或异丙肾上腺素的预刺激(prestimulation)后，南力农也可增加心衰心脏的收缩力。临床研究：在8位慢性失代偿心衰患者中，2mg南力农给药显著提高运动时的总体和局部左心室射血分数(LVEF)。心室区的隔膜部、顶部和外侧部的功能都有改善。

　　在另外的一项研究中，14位NYHAII-III级心力衰竭患者单次口服2mg南力农可以减小外周血管阻力(SVR)、肺毛细血管楔压(PCWP)和肺动脉压。显著提高心脏指数(CI)。8周后，用南力农治疗的6位轻到中度心力衰竭患者的血液动力学的改善要显著好于使用安慰剂的5位患者。在试验期间，患者仍然继续使用利尿剂、洋地黄及ACE抑制剂进行常规治疗。

　　药代动力学研究显示：在年龄为18-44岁的健康人群中研究了单次给药的药代动力学，试验显示南力农空腹血药峰浓度与给药剂量成正比。药物代谢为一级动力学模式，消除半衰期是5.2小时，消除半衰期无剂量依赖性。胶囊剂型的生物利用度略高于水溶液剂型。与食物同服可以延长药物的达峰时间。健康老年自愿者接受1mg的南力农或安慰剂单次给药，女性的药物峰浓度(Cmax)和AUC值提高;年龄超过70岁的人AUC值也提高。

　　26位心力衰竭而且左心室射血分数<50%的患者在给药利尿剂的同时随机接受安慰剂(病例数=27)、或日三次口服南力农0.5mg(33人),1mg(33人)或2mg(33人)的治疗，时间为12周。南力农0.5mg和1mg剂量组的患者中运动时间增加。但南力农对6分钟步行测试或Lee标准测试的结果没有影响。所有的南力农试验组的患者SIP指数(SicknessImpactProfile)都有改善，但安慰剂组的SIP值没有显著改善。

　　南力农的不良反应在临床研究中观察到头晕与头痛不良反应，当空腹给药时，不良反应更常见。

　　诺华7月7日正式对外宣布，美国食品及药品管理局(FDA)已批准Entresto片剂(此前称为LCZ696)用于治疗射血分数降低的心衰。Entresto将用于治疗NYHA II~IV级心衰患者，以降低心血管死亡和心衰住院风险。

　　Entresto是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物，来降低衰竭心脏的压力。这是一种每天服用2次的片剂，其通过增强心脏的保护性神经内分泌系统(NP系统)并同时抑制有害系统(RAAS)来发挥作用。

　　诺华制药全球负责人David Epstein表示，“虽然存在不确定性和较高财务风险，但我们设计了全球最大规模的心衰研究，对Entresto和此前的金标准进行比较。结果显示，数以百万计的射血分数降低的心衰患者现在有更大的机会生存得更加长久且远离住院风险。我们认识到我们有责任确保将Entresto尽快提供给患者和处方医生，并且将在接下来的一周开始向美国供货。”

　　FDA的这一决定基于PARADIGM-HF研究在8，442例患者中得出的结果。该研究观察到Entresto与ACE抑制剂依那普利相比可显著降低心血管死亡风险，因此被提前终止。研究结束时，与依那普利组相比，Entresto组射血分数降低的心衰患者存活的几率更高且因心衰住院的几率更低。安全性数据分析显示，Entresto的耐受性与依那普利相似。

　　美国德克萨斯大学西南医学中心临床科学系主任Milton Packer教授表示，“PARADIGM-HF研究观察到非常有意义的Entresto的生存优势，这应当会促使医生们考虑使用Entresto代替传统ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂来治疗所有合适的患者。预期Entresto将在未来几年，给射血分数降低的心衰患者的管理带来改变。”

　　美国有近6百万心衰患者，并且约半数患者罹患射血分数降低的心衰。根据症状对体力活动的限制程度，其中约220万患者为NYHAII~IV级心衰。心衰是一种危及生命的状态，患者心脏无法泵出足够血液供给全身。患者发生死亡和反复住院的风险较高，并且可出现呼吸困难、疲劳和液体潴留等症状，进而显著影响生活质量。

　　包括加拿大、瑞士和欧盟在内的全球各地的卫生管理机构目前正在对Entresto进行审评。一旦被全球卫生管理机构批准用于治疗射血分数降低的心衰，预计Entresto的销售额将有望突破50亿美元。

　　Entresto目前尚未在中国获得批准。

　　2018年7月21日，诺华肿瘤（中国）宣布，首个也是唯一获批的非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）瑞弗兰（通用名：艾曲泊帕乙醇胺片）正式在中国上市，将用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的血小板减少。 瑞弗兰作为ITP二线治疗的优选方案，不仅可以快速提升血小板数量，而且采用便利的口服方式。它的上市颠覆了过往以注射为主的治疗方式，提升了用药依从性，开创患者舒适治疗新时代。

　　“ITP疾病大众知晓率并不高，所以很多人其实都不了解，在以往的治疗模式下，ITP患者的生活质量甚至低于癌症病患。”华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授指出。“然而，瑞弗兰的上市改变了这一现状，其口服的服用方式和迅速升板的疗效，将显著提高中国ITP患者的生活质量。”

　　何为ITP——隐藏我们周围的血小板杀手

　　晓红(化名)是一名刚刚确诊的ITP患者。一开始她觉得自己只是容易磕碰出血，经常感到疲惫无力，工作无法专心，没想到去医院一查，这竟是一种叫做ITP的疾病。和白血病相比，大众对ITP的了解相对较少。夏季上火流鼻血或牙龈出血，轻微磕碰后皮肤出现紫斑，这是生活中最常见出血小问题。然而，如流血不止还伴有明显乏力感，这就要引起大家的重视了——这有可能是ITP的发病症状。

　　原发免疫性血小板减少症（ITP），既往称特发性血小板减少性紫癜，它的发病原理是由于人体内的“凝血卫士”血小板基于一些获得性自身免疫的原因无法达到正常数量，从而造成患者流血不止，无法凝固。

　　听上去，这只是出血小毛病，殊不知患上ITP后，生活质量急转直下。日常生活中，患者血小板数量一旦下降，患者就会频繁地出现自发性出血和皮下紫癜，严重时甚至会出现突如其来的内脏、颅内大出血，危及生命。另一方面，ITP患者常年伴有严重的乏力、精神不振，这极大的影响了患者生活质量，甚至无法正常工作和学习。

　　血小板提升是关键现有治疗难题多风险大

　　山东大学齐鲁医院侯明教授在解读中国ITP临床指南时指出，帮助患者将血小板数量快速提高到安全水平是关键，然而，但从现有治疗方案看，ITP的治疗面临诸多挑战。

　　现有治疗方式可分为一、二线治疗。一线治疗通常使用糖皮质激素，虽然短期内有效，但治疗副作用多——常伴有骨质疏松、股骨头坏死、高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变等不良反应发生。而青少年长期使用激素的危害更是不言而喻，变成“小胖子”事小，还可能影响生长发育。另外，使用激素治疗后超过一半的患者治疗无效，或者会复发。

　　因此，二线治疗对于ITP患者长期治疗尤为重要。据调查，约40%的ITP患者会后期转入二线治疗。中国医学科学院血液病医院杨仁池教授指出，现有二线治疗方案都不尽完善，各有风险。其中，免疫抑制剂治疗整体有效率不高，感染风险大；而脾切除治疗有效率较高，但患者存在短期和远期并发症的风险。

　　另外，很多患者在二线治疗效果不佳的情况下，为保证度过血小板偏低危险期，会直接进行血小板输注，这不但在血源安全性方面存风险，在各省市出现地方血源紧张的情况下，更有诸多治疗不便。

　　40岁的建国（化名）是一名ITP患者，一开始他使用激素治疗比较有效，但一旦停药血小板计数就会立刻降低。于是他反反复复用药多年，其间使用了环孢素，结果肾功能又出现了问题。不治血小板上不来，治了又有各种其他副作用。直接进行血小板输注又受制于血库资源有限的风险，让建国本就诸多不便的生活更添困扰。

　　舒适便利，无惧“血荒”——ITP患者迎来快速升板新时代

　　那么，有没有一种二线治疗的药物既能提高迅速提升血小板，降低治疗风险，还能兼顾提高患者生活质量与舒适感？瑞弗兰的上市为广大患者提交了一份满意的答卷。

　　上文中所举的两个真实患者案例后期都因服用瑞弗兰而解决了血小板问题，短短几周就恢复到了正常。瑞弗兰如何能做到这样，让我们看看它的原理与优势：

　　首先，机制不同，升板迅速：与一线糖皮质激素治疗以减少血小板清除为主的机制不同，瑞弗兰不局限于“节流”，更能帮助“开源”——它与TPO受体的跨膜结构域选择性相互作用，创新性地增加血小板的生成，这使得ITP患者的血小板水平快速显著升高至安全水平。根据RAISE研究，瑞弗兰组患者接受治疗一周后，中位血小板计数即从16 x 109/L 升至36 x 109/L，起效迅速。

　　第二，稳定性与安全性全方位优化，停药后长期有效：瑞弗兰作为中国ITP诊疗指南二线推荐药物，与同属推荐药物的rhTPO相比，瑞弗兰不与内源性TPO竞争，不会诱导TPO抗体，可以实现稳定和可预测的血小板计数上升。另外，瑞弗兰在长效治疗方面也有优秀表现，多个研究一致显示，瑞弗兰治疗后，30%左右的ITP患者可获得停药后长期缓解。

　　第三，告别注射，提高患者舒适度：瑞弗兰在提高患者生活质量方面也有突出表现。作为目前唯一上市的口服类TPO受体激动剂，瑞弗兰改变了患者需要定期注射的治疗模式，让治疗变得非常轻松便利，有效解决因依从性不佳带来的治疗问题，给ITP患者带来更多生活自由度与治疗舒适感。

　　华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授指出：“瑞弗兰作为二线治疗推荐用药，它在中国上市将提升国内ITP治疗效果。然而，上市是第一步，如何让更多人能够早日使用到效果显著的ITP治疗药物，是所有专家共同关心的。因此，我们也希望瑞弗兰能够早日进入医保。在未来，希望越来越多的ITP患者能够通过瑞弗兰获得良好的疗效和舒适的治疗体验，尽早走出疾病阴霾，回归幸福生活。”

上期关于高血压病的介绍讲到了高血压病的防治，讲述的是生活方式的干预。今日重点讲述高血压病的药物治疗。

 

 

因为涉及到药物治疗，所以还是要特别提醒大家，医学是一门未知科学，需要丰富的临床经验，对于高血压的认识绝不是看了一两篇科普文章就能掌握的。我参加工作15年了，对外科医疗完全是门外汉，内科疾病也是逐渐学习的，有不明白的部分还是查阅文献，请示上级医师的。因此特别提醒。

 

特别提醒

 

书写本文就是了解降压药物副作用，认清高血压的用药误区，了解血压的一般规律，更好的监测血压，在医生的指导下合理用药，最终将血压控制在目标值内。我们治疗高血压的目的，不仅仅为了控制血压，最根本的目的是为了保护心、脑、肾等重要器官，最终减少高血压患者心脑血管病的发生率和死亡率。

 

降压药物应用的基本原则：小剂量开始，优先选择长效制剂，联合用药和个体化用药。

 

1.小剂量：初始应用降压药物治疗时要较小剂量，监测血压情况，根据需要逐步增加剂量。

 

2.优先选择长效制剂：尽量使用每天给药1次持续24小时降压作用的长效药物，从而有效控制夜间血压与晨峰血压。短效制剂降压药物容易导致血压波动，血压就像过山车一样，要比长期处于一个高端水平的血压危险还要大。我经常给予患者举得例子就是：古代打仗攻城的时候，撞城门就是用圆木不停撞击城门从而打破城门。就像血压波动一样，血压时高时低，更容易使得血管破裂，而如果攻城给予一个持续的力量，城门反倒不容易攻破一个道理。

 

 

血压24小时中，9:00-11:00时、16：00:18:00最高，次日凌晨2:00-3:00最低

 

3.联合用药：可增加效果又不增加不良反应，事实上2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗。现在也有好多复方制剂：复代文、安博诺、倍博特等药物。切忌将同一种类的药品联合应用，会增大副作用。（随后介绍常用降压药五大种类）。

 

4.个体化：根据患者具体情况，药物有效性和耐受性，兼顾患者经济条件及个人意愿，选择合适的降压药物。经常有好多高血压患者首次用药都是因为家人或者朋友吃才用的。

 

适合你的才是做好的

 

常见降压药物：

 

 

选对降压药物重要，选择正确的用药时间同样正确。 人的血压1天24小时中，9:00-11:00时、16:0018:00最高，次日凌晨2:00-3:00最低。 轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服药，中重度高血压患者也只能服白天量的三分之一。 1天服用1次的降压药（包括控释片剂）多在7:00服药 。1天服用2次降压药，以上午7:00和下午14:00-16:00两次服药为宜。 短效抗高血压药一天三次，第一次应该在清晨醒来，中午一点，下午六点之前最后一次 。

 

常见误区：

 

•忽视生活方式改善 不论是应用哪种药物，生活方式的改善都是第一位的。

 

•不愿过早服药 认为用药以后离不开降压药物，殊不知如果血压不高，谁又乐意服药呢？警惕无形的杀手哦！！！

 

•用药依从性差 多数患者随意减量、加量导致血压波动。血压受多种因素影响，前文已详细讲述，不要因为一次血压升高就自己加量，加量以后血压降至较低水平后又自行停药。记录您的血压，请教您的主治医生指导用药，结交一个好的负责人的医生朋友是必要的！必要的！必要的！

 

•不看效果或凭感觉用药 根据症状估计血压高低。只要不头晕、不头痛就表示我的血压正常！记得没有症状最可怕，无形杀手要称霸！

 

下次更新内容高血压患者的自我管理。关注健康，关注亮哥。定期更新健康保健知识！您的健康，我的心愿。

图片来源于网络，如有侵权请联系删除。