吉利德科学公司（NASDAQ：GILD）5月30日宣布，国家药品监督管理局批准丙通沙（索磷布韦400 mg /维帕他韦100 mg）可用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎病毒（HCV）的成人感染患者。国家药品监督管理局同时批准丙通沙联合利巴韦林（RBV）可用于丙肝合并失代偿期肝硬化的成年患者。丙通沙是中国首个通过审批的泛基因型HCV单一片剂方案（STR）。

　　丙通沙能够在中国获得批准，主要基于五项国际多中心3期临床研究，即ASTRAL-1、ASTRAL-2、ASTRAL-3、ASTRAL-4和ASTRAL-5。在很难治愈的患者群体（包括经治患者，以及代偿期或失代偿期肝硬化患者）中，SVR12（定义为完成治疗后的第12周，检测不出HCV RNA）的总体实现率较高，为92%-100%。

　　     “丙通沙的安全性和有效性已被大量的临床试验和真实世界的数据证实，”北京大学人民医院肝病研究所魏来教授说，“由于丙通沙对所有基因型的丙肝患者都有高治愈率，我们在治疗时有望免除基因分型的检测，这对扩大丙肝治疗有积极意义。”

　　在中国，HCV是第四大常见传染病，约有1000万人受到感染。其中，HCV 基因1、2、3和6型占全部病例的96%以上。

　　在ASTRAL-1、ASTRAL-2和ASTRAL-3研究中，1，035名不伴肝硬化/伴代偿期肝硬化的基因1-6型HCV感染的初治患者和经治患者接受了12周的丙通沙治疗。98%（1，015/1，035）的患者实现了SVR12。在ASTRAL-5 的研究中，106名不伴肝硬化/伴代偿期肝硬化的基因1-6型HCV感染的初治患者和经治患者接受了12周的丙通沙治疗，他们还同时感染了HIV， 正在接受平稳的抗逆转录病毒治疗。其中，95%（101/106）的患者实现了SVR12。

　　ASTRAL-4研究评估了267名失代偿期肝硬化（Child-Pugh B级）的基因1-4型和基因6 型 HCV感染患者接受12周丙通沙联合/不联合利巴韦林（RBV）治疗或者24周的丙通沙治疗的安全性和有效性。其中，接受了12周的丙通沙联合RBV治疗的失代偿期肝硬化的患者，实现了94%（82/87）的SVR12。

　　在ASTRAL-1、ASTRAL-2、ASTRAL-3和ASTRAL-5中，接受丙通沙治疗的患者最常见的不良反应（≥10%）包括头痛和疲乏。在ASTRAL-1研究中，安慰剂组的患者出现头痛和疲乏的频率与之相似。在ASTRAL-4中，伴有失代偿期肝硬化的HCV感染患者接受丙通沙和利巴韦林（RBV）治疗后最常见不良反应（≥10%）包括疲乏、贫血、恶心、头痛、失眠和腹泻。四名服用丙通沙联合RBV的患者由于不良反应而停止治疗。

　　“作为首个无需考虑HCV患者基因型和肝纤维化程度、每日一次的单片剂治疗方案，丙通沙在很大程度上简化了中国医生对丙肝患者的治疗，同时有望在公共卫生层面减轻HCV带来的巨大负担，”吉利德科学公司总裁兼首席执行官John F. Milligan博士表示，“吉利德已经在中国推出了两种直接抗病毒治疗方案，而且我们始终致力于为患者的筛查和治疗工作提供相应的支持，以助力解决中国的HCV流行问题。”

　　2016年，丙通沙获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会的上市许可，成为了首个用于HCV感染的泛基因型单一片剂方案。此外，丙通沙也已在54个国家获批。

　　索华迪（Sofosbuvir）作为单片制剂，在2017年获得中国食品药品监督管理总局的批准，是联合抗病毒治疗方案的重要组成部分，用于治疗基因1，2，3，4，5 或者6 型的成人和青少年（ 12-18 岁，基因2和3型）HCV感染患者。

什么是乙肝小三阳？

小三阳又称乙肝小三阳，是指慢性乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者，经过乙肝病毒免疫学检查，结果为乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗体(抗HBe/HBeAb)、乙肝核心抗体(抗-HBc)均为阳性，通常是人体针对e抗原产生了一定程度的免疫力。一般认为小三阳的传染性较小，但对于一些e抗原和e抗体均为阴性的人，其所感染的乙肝病毒可能是已经产生突变的病毒株感染，不能表达e抗原和e抗体，但是如果检查HBV-DNA依然阳性，表示病毒血症存在，仍然具有传染性，需要及时有效的采取治疗。

对于小三阳的患者一定要区别对待，该不该治疗视具体情况而定。从理论上讲，所有小三阳患者都该得到治疗。但实际情况看，应区别对待，有的需要及时治疗，有的却不需治疗。乙肝小三阳的存在无论是怎样一种形式，对人体健康都是一种潜在的威胁，及时彻底地清除它们不容置疑。有的小三阳人群，肝功长期稳定，并无明显不适，却急于转阴治疗，花了不少冤枉钱也没有转过来，有的反而越治越坏;有些小三阳患者肝功长期波动，却得不到正确的治疗，致使病情逐渐发展，最终演变为肝硬化。

什么是乙肝大三阳

大三阳即HBsAg、HBeAg,抗-HBc阳性，表示为乙肝感染者，体内有病毒复制，有较强的传染性，也可见于无症状携带者。大三阳，说明乙型肝炎病毒在人体内复制活跃，这类患者体内的血液、唾液、精液、乳汁、宫颈分泌液、尿液都可能带有传染性，如果同时有肝功能损害(尤其转氨酶GPT增高者)，首先就应隔离，在家中的碗筷等餐具与家人分开，定期消毒，患者采用抗病毒，提高机体免疫力和对症降酶保肝措施。对于密切接触的家庭成 员也应查肝功和乙型肝炎病毒感染指标，如果“二对半”五项全阴，应注射乙肝疫苗加以预防。建议检查乙肝病毒 DNA ，肝脏 B 超，肝功能等。根据实际情况处理。

小三阳表示病毒已基本停止复制，传染性比大三阳小，若乙肝病毒 DNA 阴性，则基本不再具有传染性。大三阳转成小三阳表示病毒复制减弱，传染性小，病情好转。

乙肝患者有必要接种乙肝疫苗么？

对乙肝小三阳患者来说，已经没有接种乙肝疫苗的必要性了，接种乙肝疫苗也不会产生保护性的作用。对于小三阳患者来说，已经没有接种乙肝疫苗的必要性了，乙肝疫苗是乙肝病毒的表面抗原成分，可以刺激机体产生保护性的抗体，从而预防乙肝病毒的感染，主要应用于没有保护性抗体的正常人群，但是一旦感染了乙肝病毒，即使接种乙肝疫苗也不会产生抗体，没有特殊的预防作用。

如果把乙肝病毒比喻成进攻人体的侵略者，而疫苗的作用就是刺激身体产生抗体，相当于守城的卫兵，而乙肝病毒感染者，尤其是小三阳，相当于敌人已经攻破城池，而这时候的守城的卫兵是已经没有用的了，因为敌人已经攻陷了城池。由于乙肝具有较为广泛的感染率，并且部分会导致肝硬化、肝癌等终末期的肝病，具有严重的危害性，应该在人群中积极的筛查出乙肝病毒感染者，做好疾病的诊疗，对于没有保护性的抗体的正常人群来说，应该及时的接种乙肝疫苗，如果体内能产生保护性的抗体，可以有效的预防乙肝病毒的感染。

今日（2021年2月8日），巴基斯坦总理特别助理费萨尔·苏丹（Faisal Sultan）推特发文称，收到康希诺生物单剂Ad5-nCoV新冠疫苗的三期临床试验数据。

苏丹表示：“独立数据检测委员会（IDMC）的中期分析显示，康希诺生物新冠疫苗的总体有效率为65.7%，预防重症新冠肺炎的有效率为90.98%（多国分析）。”

另外，他表示：“根据巴基斯坦国内的数据，康希诺生物的新冠疫苗的总体保护率为74.8%，预防重症新冠肺炎保护率为100%。”“未发生任何与疫苗相关的不良反应。”这款疫苗是中国首个单剂接种的新冠疫苗。

（苏丹推特发文）

这款疫苗是军事医学科学院与康希诺生物股份公司联合研发的Ad5腺病毒载体新冠疫苗（Ad5-nCoV）克威莎TM(ConvideciaTM)，是全球第一个进入临床试验的新冠疫苗，也是全球第一个发表临床试验结果的新冠疫苗，代表了中国疫苗研发实力和中国速度。

该疫苗于2020年6月25日获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，获批在军队内部使用。该疫苗接种程序设计具有前瞻性，一针接种能在较短时间内建立保护屏障。

世界卫生组织专家组在《新英格兰医学期刊》中发表论文称：“单针保护效力达70% 左右的疫苗比两针保护效力达90%的疫苗更有价值。”

在实际应用中，单剂程序的疫苗可以为接种对象快速实现免疫保护，缩短接种的周期。同时，又能将节约下来的疫苗剂量提供给更多需要接种的人。此外，单剂接种的依从性好，接种者不必跑第二次，为接种者和卫生工作人员都带来了便利。

一般而言，如果群体中有70%~80%的人有针对病毒的抵抗力，就不会发生大规模流行。这种单剂接种方案将在更短的时间内发挥作用，为接种者提供保护，会比两剂接种的疫苗更早实现，更快地实现群体免疫。

此外，单剂疫苗更适合于留学生和商务差旅人士。

希望中国首个单剂新冠疫苗能保护更多需要的人！

酒精性肝病是全球最常见的肝脏疾病之一，25%的肝硬化死亡可归因于酒精性肝病；2017年，全球估计有1.23亿人患有酒精性肝病。女性每天饮酒>2杯，男性每天饮酒>3杯的人，是酒精性肝病的高风险人群。

大约10%-20%的酒精性肝病患者会发展为肝硬化，其中酒精性肝炎患者的风险最高。酒精性肝病是肝脏相关死亡的主要原因，也是肝移植的主要原因之一，占高收入国家肝移植的40%-50%。对于酒精性肝病患者，治疗方法包括药物治疗和肝移植等，下文主要介绍了酒精性肝病的治疗进展。

酒精性肝病的临床表现

超过90%的酒精性肝病患者无症状或有非特异性症状，如疲劳。酒精性肝病的诊断，通常基于肝脏影像学显示脂肪变性或肝功能测试结果异常。大约70%的代偿性肝硬化患者是没有症状的。体检可发现提示为肝硬化的体征，如肝脏肿大、蜘蛛状血管瘤、脾脏肿大和肌肉萎缩。

平均红细胞体积、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶升高，提示为 早期酒精性肝病；胆红素或凝血酶原时间升高以及白蛋白或血小板计数降低，提示 晚期酒精性肝病。

肝硬化通常在失代偿时被诊断，失代偿定义为发生肝脏相关事件，如腹水、黄疸、胃肠道出血和肝性脑病。由Child-Turcotte-Pugh评分和终末期肝病模型（MELD）评分评估的肝功能障碍程度、失代偿和肝细胞癌都与生存率存在相关性。

当酒精性肝病患者出现黄疸时，应怀疑为酒精性肝炎，并应排除其他病因，如感染、肝细胞癌、药物引起的肝损伤或门静脉血栓。严重的酒精性肝炎，定义为MELD评分大于20分，存在多器官功能衰竭风险，3个月死亡率约为30%。如果存在肝性脑病和肾衰竭，患者结局会更差。

酒精性肝病的药物治疗

早期酒精性肝病患者应根据纤维化分期进行管理，晚期酒精性肝病患者应根据肝脏失代偿程度和并发症进行管理。有急性黄疸的患者应住院接受综合评估，以诊断酒精性肝炎、评估疾病严重程度、筛查是否有感染并确定是否适合使用糖皮质激素。

糖皮质激素的使用有禁忌症，例如不受控制的感染、胃肠道出血和肝肾综合征。然而，对于 已经经过抗生素充分治疗的细菌感染患者（主要是自发性细菌性腹膜炎、菌血症、肺炎或尿路感染）， 或许可以开始使用糖皮质激素。推荐剂量为口服泼尼松龙40mg/d，或静脉注射甲泼尼龙32mg/d。

一项针对2111名重度酒精性肝炎患者的荟萃分析显示，糖皮质激素治疗后的1个月生存率为84%，未经治疗的患者为76%。大约60%的患者对糖皮质激素有反应。对于有阳性反应的患者，继续治疗28天；对于无反应的患者，则应停止治疗。由于与糖皮质激素相关的感染风险增加， 因此治疗期间应密切随访患者，尤其是对药物治疗无反应的患者。

酒精性肝病的其他治疗

研究尚未证实己酮可可碱可以改善酒精性肝病患者的生存率；当与泼尼松龙联合使用时，己酮可可碱未显示出疗效。一项纳入174名患者的随机临床试验显示，与糖皮质激素单独治疗的患者相比，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素治疗可将1个月的生存率从76%提高至92%，但对3个月和6个月的生存率没有益处。

酒精性肝病患者应保持健康均衡的饮食，包括每日35kcal/kg的能量摄入，以及1.2-1.5g/kg的蛋白质摄入量。对动物蛋白不耐受的脑病患者可以改用蔬菜或乳蛋白。一项纳入136名接受糖皮质激素治疗的酒精性肝炎患者的随机临床试验显示，肠内营养并未改善6个月生存率（44% vs 52%）。

酒精性肝病的肝移植

对于酒精性肝病患者，肝移植后5年内的移植物存活率和患者存活率分别为74%和79%。 对于肝脏功能MELD评分大于17的戒酒患者或存在药物难治性并发症的患者，应考虑肝移植。应筛查酒精性肝病肝移植候选者是否存在其他器官的酒精性损害，如中枢和外周神经系统、心脏和胰腺。

大多数移植中心要求患者至少戒酒6个月，但仅凭该规则并不能准确预测肝脏移植后患者的饮酒可能性。 美国或欧洲指南不建议将戒酒6个月作为选择肝移植候选者的绝对要求。对于酒精性肝炎首次发作且药物治疗无效的患者，无法等待6个月后进行肝移植，6个月内死亡率约为75%。

一项研究表明，早期肝移植可提高对药物治疗无反应的重度酒精性肝炎患者的生存率。接受早期肝移植的重度酒精性肝炎患者，一年生存率高于未接受移植的患者（71% vs 23%）。多项回顾性和前瞻性研究证实，与未接受肝移植的酒精性肝炎患者相比，早期肝移植具有生存获益。美国和欧洲组织建议，对于没有严重精神障碍、有强烈家庭支持的首次发作的重度酒精性肝炎患者，进行早期肝移植。

肝移植后再次饮酒的定义尚未达成共识。重新开始重度饮酒会影响纤维化快速进展、复发性肝硬化以及移植物和患者的存活率。此外，还应该注意再次饮酒的时间，与较晚开始再次饮酒相比，肝移植后早期饮酒与结局更差相关。

新兴疗法

一些新兴疗法正在接受评估，但可用于治疗酒精性肝病的有效且安全的治疗方法还相对较少。最近的临床试验取得了一些较好的结果，使用健康供体的粪便微生物移植来重组受体的肠道微生物群，可改善患者肝功能和存活率。其他有前景的疗法包括DUR-928，一种控制炎症和再生基因的表观遗传调节剂；IL-22，一种促进肝再生的细胞因子；粒细胞集落刺激因子，一种通过动员骨髓造血干细胞来刺激肝再生的生长因子。上述药物正在接受2期和3期试验评估。

参考文献：

JAMA. 2021;326(2):165-176.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

乙型肝炎俗称乙肝，是一种全球性的常见传染性疾病，我国属于高度流行区。随着乙型肝炎疫苗的接种，流行趋势越来越小。新生儿出生后，接种的“第一针”疫苗就是乙肝疫苗。

一、乙型肝炎病毒及其危害

乙型肝炎病毒是导致乙型肝炎的病原体，属于嗜肝DNA病毒科，乙型肝炎病毒通过感染者的血液或其他体液传播，从而导致肝细胞炎症、坏死、纤维化。

根据病程，乙型肝炎分急性和慢性2种。急性乙型肝炎90%可自愈，但是慢性乙型肝炎可能发展成肝硬化，甚至肝癌，从而预后极差。

根据中国疾病预防控制中心统计数据，仅2017年全年，中国乙型肝炎病例共报告一百多万例，其中因乙型肝炎而死亡的人数是425人。据世界卫生组织估计，全球约有2.57亿乙型肝炎病毒感染者，2015全年，全球乙型肝炎共导致了88.7万人死亡，大多死于肝硬化和肝癌等乙型肝炎并发症。

因此，控制乙型肝炎的发生，迫在眉睫，而接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎病毒感染的最有效方法。

二、什么是乙型肝炎疫苗？

乙型肝炎疫苗是提纯的乙型肝炎表面抗原，属于死疫苗。因此不会导致人体感染乙肝，是用于预防乙型肝炎的特殊疫苗。

疫苗接种后，可刺激人体免疫系统产生保护性抗体，这种抗体存在于人体中，若不小心感染了乙型肝炎病毒，抗体会发挥作用，将其清除，从而阻止了乙型肝炎病毒感染，从而使人体具有预防乙型肝炎病毒的免疫力，以达到预防乙型肝炎感染的目的。

我国卫健委于1992年将乙型肝炎疫苗纳入儿童计划免疫管理；自2002年起正式纳入了计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗。根据近几年中国疾病预防控制中心的数据来看，随着乙型肝炎疫苗的接种普及，乙型肝炎的发病率和病死率都大大下降，乙型肝炎疫苗对预防乙型肝炎病毒感染及其导致的慢性疾病和肝癌发展的效果达到95%。

三、接种剂量和方法

乙型肝炎疫苗常规接种程序共3针，按照0、1、6个月程序接种，即出生后接种第1针疫苗后，然后间隔1及6个月注射第2针及第3针疫苗。

常规接种剂量分为5 μg、10 μg和 20 μg 3种规格，其中5 μg主要用于新生儿接种，10 μg和 20 μg用于儿童和成年人。特殊剂量是60 μg一针的，只需接种1针，主要用于成年、高危人群及免疫无应答者。

另外，针对HBsAg阳性母亲分娩的新生儿，应及时在出生后24 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白，同时在不同部位接种10 μg乙型肝炎疫苗，这样子可显著提高阻断母婴传播乙型肝炎病毒的效果。

接种部位：新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部。接种后可以通过检测血液中的抗-HBs抗体含量来测定免疫接种效果。

但是有部分人群（５%～10%）在接种乙型肝炎疫苗后不产生或只产生低滴度抗体（达不到保护阈值10mIU/mL），在医学上称之为无（弱）免疫应答。目前无足够的证据说明无（弱）应答是疫苗的因素，其原因有可能与乙肝病毒基因变异、患者年龄、患者体重、患有其他慢性疾病、遗传等有关联。

大多数无（弱）应答者可在保证疫苗质量的严格接种程序下进行复种，可产生保护性水平的抗体，从而达到有效的保护作用。

足月、健康的新生儿在一出生的时候都要进行乙肝疫苗的接种，很多人不知道为什么第一针就要打乙肝疫苗。

那我们就先来认识一下乙肝疫苗所预防的乙肝是个什么东东？乙型病毒性肝炎简称乙肝，是一种影响肝脏的严重传染病，由乙型肝炎病毒导致。它有以下几个特点：

1. 传染速度非常快

2. 传染途径非常多

3. 对人体伤害非常大

而我国是乙肝大国，2006年一次全国乙肝流行病学调查结果显示：人群中乙肝携带者的比例约为7%。乙肝携带者母亲在分娩时会将乙肝病毒传给新生儿，这正是我国最重要的乙肝传播途径。

一旦宝宝感染了乙肝病毒，会给新生儿的身体带来很大的伤害，并且转为慢性感染的风险达到 90%。如果变为慢性乙肝患者，就几乎不可能治愈了。想想这对一个刚问世的小宝宝有多么残忍。

好在有大量研究证据表明：对于乙肝携带者母亲所生的新生儿，如果在24小时内接种乙肝疫苗可以有90%-95%左右的把握阻断这种母婴传播。但是如果推迟接种，则会大大降低这种阻断效果。

即使是对于健康母亲所生的新生儿，由于在小孩子成长过程中经常喜欢乱摸东西，可能会通过其他途径接触到乙肝病毒，如果不慎触摸到乙肝患者用过的物品，或暴露在乙肝病毒下也是非常容易患上乙肝的。

所以基于防患于未然，不管母亲有没有携带乙肝病毒，都要按规定在宝宝出生24小时内接种乙肝疫苗（第一针），之后1个月（第二针）和6个月（第三针）时，分别再接种一针乙肝疫苗，以达到最好的保护效果。

总之，越早给宝宝接种乙肝疫苗，那么乙肝疫苗就会越早发挥作用，更快给宝宝全面的保护。这就是国家为啥要提倡，所有宝宝在出生24小时内接种乙肝疫苗的真正原因！

因此新生儿一出生就尽早接种乙肝疫苗，这是为了与疾病赛跑。据数据统计，我国在大力推行出生后 24 小时内接种乙肝疫苗后，2014 年 1~4 岁和 5~14 岁儿童的乙型肝炎表面抗原阳性率相比1992年分别下降了 96.7% 和 91.2%。

为了能达到最好的保护，我国不仅规定了乙肝疫苗第1剂应该在出生后24小时内接种，现在还推荐乙肝携带者母亲所生的新生儿应该在出生后12小时内接种，并且已经是全球共识。

乙肝疫苗的种类

乙肝疫苗有不同的制剂供选择。目前使用的多为基因工程乙肝疫苗，以前使用的血源性疫苗已基本淘汰(原因是有引起血源性疾病的嫌疑和浪费大量的血浆)。基因工程乙肝疫苗是利用现代基因工程技术，构建含有乙肝表面抗原基因的重组质粒，它可以用于预防所有已知亚型的乙肝病毒感染。现在用的基因工程乙肝疫苗剂量为每支10微克，或20微克。单价疫苗-仅能预防乙型肝炎。联合疫苗-不仅能预防乙型肝炎，还可提供针对白喉、破伤风、百日咳以及B型流感嗜血杆菌等感染性疾病的免疫

接种乙肝疫苗一定能预防乙肝吗?

接种了乙肝疫苗后，不一定都能预防乙肝病毒感染和乙肝发病，只有注射疫苗后能产生足量抗体的人，才有预防作用，足量抗体指乙肝病毒表面抗体滴度要在1：10以上。注射后产生的保护性抗体不是永久性的，一般只能维持 3-5年，以后必须在医生指导下再加强注射。注射乙肝疫苗后所产生的足量抗体只能预防乙肝病毒感染和乙肝发病。

哪些人不宜接种乙肝疫苗呢？

乙肝疫苗虽提倡接种，但并不是所有的人都适宜接接种，有如下人群不适宜接种乙肝疫苗：有血清病、支气管哮喘、过敏性荨麻疹及对青霉素、磺胺等一些药物过敏者禁用。低体重、早产、剖腹产等非正常出生的新生儿，暂时不宜接种乙肝疫苗。虽然乙肝疫苗对这部分新生儿并无害处，但因其自身的体质状况易发生偶合事件，因此最好推迟接种时间。

哪些人接种疫苗容易免疫失败？

按规律足量、足疗程的接种合格的乙肝疫苗后，却没有产生有效免疫，体内乙肝表面抗体均为阴性，主要见于以下几类人群：

1、个别免疫功能发育不健全的儿童，少数人在儿童期由于机体免疫功能不完善，注射乙肝疫苗可能不产生抗体或产生抗体过少无保护作用。
2、免疫力低下者、先天性的免疫力不足者、患有其他病毒重叠感染者，如合并感染丙肝病毒和艾滋病病毒者，患有恶性疾病如白血病和癌症等患病者，肾功能下降和器官移植者，接受如化疗、放疗等减弱免疫力虚弱体质的疗法者，均可导致疫苗注射后不产生保护性抗体。
3、已经感染乙肝病毒正处于窗口期，或者已经成为慢性隐匿性的乙肝病毒携带者，出于窗口期的人群在以后的半年至两年期间乙肝抗体会出现，而隐匿性的乙肝病毒携带者，可能逐渐的出现表面抗原阳性而成为慢性乙肝患者。
4、儿童期感染少量乙肝病毒至后来病毒，遂被机体非特异性免疫清除，但身体已对乙肝病毒产生免疫耐受，接种疫苗均无法产生抗体。

应对变异株，要尽快为老年人及高风险人群进行加强免疫

当前，新冠病毒变异株肆虐。截至目前，世界卫生组织共命名追踪11种新型变异株， 将其中的4种列为“受关注的对象”（Variant of Concern）。其中，德尔塔毒株、拉姆达毒株以其更大的病毒载量、更高的传染性令人谈之色变。

面对传播速度快，且对疫苗更具抵抗力，体内复制快，转阴时间长的德尔塔变异株，疫苗仍然有良好的预防和保护作用。上海市新冠肺炎临床救治专家组组长张文宏表示，应对病毒变异的解决方法就是要进一步扩大疫苗的接种。有德国学者发现，新冠疫苗序贯免疫，即“混打”，或可激发强大免疫效果，并可有效中和各种COVID-19病毒变异株。与此同时，多国已经将加强免疫作为应对变异株的关键性策略。

美国食品药品监督管理局（FDA）预计将在9月初制定一项有关新冠疫苗加强剂的战略，美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼•福奇周四表示，联邦卫生官员正在“以最快速度”授权为免疫能力较弱的美国人注射第三剂新冠疫苗。西班牙卫生部长卡洛琳娜•达利亚斯表示，新的变异病毒正在削弱现有疫苗带来的保护效果，需要以全体国民为对象开展第三针接种。匈牙利宣布，从8月1日起，接种完两剂新冠疫苗的民众将可以接种第三剂加强针。

英国将从9月开始，对3200万老年人和免疫力薄弱人群接种第三针疫苗。德国和法国也于8月初宣布从9月起提供加强针。阿联酋也开启了向老年人等高危人群提供加强剂的进程。

以色列政府上周宣布，8月份开始为60岁以上长者接种第3剂疫苗。

皮涅拉宣称，首批加强的群体是于3月31日之前接种科兴疫苗的55岁以上老年人。之后，将针对所有老年人以及儿童进行加强免疫，直至覆盖全部目标人群。与此同时，当地卫生部门将对12岁至17岁少年进行注射疫苗，其中将近一半已经接受第一剂疫苗注射。未来也会对3至11岁儿童进行接种。

研究表明，异源加强能更有效对抗疫苗保护力下降

智利政府公开数据表明，从二月到四月期间，科兴疫苗的整体保护效力从67%下降到58.5%，截至目前，该国因新冠病故的人数总计达到35806人，约有160万例确诊病例。目前，尽管世界卫生组织（WHO）呼吁暂缓进行加强免疫，建议让全球民众先完成首针接种，美国、德国、法国、以色列等国家仍相继推进加强针的接种工作。

知名医学博主庄时利和曾表示，疫苗接种后，中和抗体水平随着时间流逝有所下降，像这次科兴和辉瑞预防有症状感染的有效率都相对6月初下降了3%~5%。预防感染有效率下降，意味着即便广泛接种疫苗，仍然会出现一些突破性感染，在没有维持NPI的情况下疫情仍然会出现局部暴发。这为决定是否加强接种第三针疫苗提供了更多参考。

此前，智利卫生部刚刚更新的真实世界研究结果显示，多家新冠疫苗在预防所有症状感染的有效率有所降低。数据表明，当地860 万 16 岁以上人群接种了科兴疫苗，接种第二针 14 天后预防有症状感染有效率为58.49%，预防住院有效率为86.02%，预防 ICU 有效率为89.68%，预防死亡有效率为86.38%。

另外，智利当局表示有238 万 16 岁以上人群接种了阿斯利康新冠疫苗，接种第二针 14 天后预防有症状感染有效率为68.68%，预防住院有效率为100%，预防 ICU 有效率为100%，预防死亡有效率为100%。

2021年3月，中国食品药品检定研究院在《Emerging Microbes & Infections》杂志上发表的最新研究表明，接种灭活疫苗后用腺病毒载体新冠疫苗做加强免疫，与接种单一疫苗的免疫程序相比，其中和抗体水平显著增高且可产生高效的细胞免疫反应，该数据验证了以腺病毒载体新冠疫苗进行加强免疫可打破灭活疫苗的保护性免疫反应瓶颈。

我国腺病毒载体新冠疫苗具备异源加强的条件

当前，我国尚未正式开展加强针的接种工作。但已有研究表明，使用2剂灭活新冠疫苗完成基础免疫后再以腺病毒载体新冠疫苗进行加强，其中和抗体水平可显著升高，且展现出高效的细胞免疫水平。也就是说，“混打”加强能有效应对当前疫情发展。

由中国食品药品检定研究院独立开展的另一项研究中显示，用不同疫苗对已接种过两剂灭活疫苗的小鼠进行加强时，以腺病毒载体疫苗加强效果最好，mRNA疫苗效果接近腺病毒载体，灭活和重组蛋白疫苗加强的效果显著低于腺病毒和mRNA疫苗。

江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才在“第三届全球生物医药前沿技术大会”上做了《新冠疫苗的临床研究进展与展望》的报告，为腺病毒载体新冠疫苗的序贯使用提供了数据支持。报告指出：在2针灭活新冠疫苗的基础上，序贯1针腺病毒载体新冠疫苗的免疫反应由于加强免疫1针灭活疫苗；在1针灭活新冠疫苗的基础上，序贯免疫1针腺病毒载体新冠疫苗的免疫反应优于2针灭活疫苗；序贯后14天可见抗体水平可达高峰。

日前，康希诺生物首席科学官朱涛也在公开采访中表示，根据江苏CDC研究者发起的新冠疫苗序贯免疫相关临床研究表明，接种2针灭活疫苗后，第3针用腺病毒载体新冠疫苗加强，抗体水平与用灭活新冠疫苗加强形成数倍差异。在接种两种灭活疫苗3-6个月后用腺病毒载体新冠疫苗进行加强，抗体升高约200倍，而接种灭活疫苗提高30倍，两者相差7-8倍，中和抗体的差异约近5倍。接种单针灭活疫苗1月后接种腺病毒载体新冠疫苗，抗体水平显著高于2针完整的灭活疫苗接种程序，可提高6倍。

 罗氏公司一直致力于病毒性肝炎的基础和临床研究，在80年代开发出大分子40KD PEG干扰素（派罗欣）后于90年代开始应用于临床，从单用Pegasys治疗慢性丙肝到联合派罗欣与病毒唑治疗慢性丙肝患者开展了大规模的临床试验。
  
   　　单用派罗欣治疗非肝硬化和肝硬化慢性丙肝的Ⅱ期临床试验均发表在2000年的《新英格兰杂志》上，研究发现单用派罗欣较单用无论在治疗非肝硬化和肝硬化患者均取得了显著的疗效，治疗非肝硬化慢性丙肝SVR分别为39%∶19%（P=0.0001），而丙肝肝硬化SVR分别达30%∶8%（P=0.001）。
  
   　　联合派罗欣与病毒唑治疗慢性丙肝的Ⅲ期临床试验发表在2002年的《新英格兰杂志》上，研究发现联合派罗欣与病毒唑较干扰素联合病毒唑和单用派罗欣均取得了显著的疗效，SVR分别为56%∶44%∶29%（P<0.001）。
  
   　　这些临床试验充分证实了派罗欣作为第二代大分子PEG干扰素较普通干扰素明显提高了慢性丙肝的治愈率，因此在FDA成功申请到了单用和联合病毒唑治疗慢性丙肝的适应症。
  
   　　同时派罗欣与病毒唑治疗慢性丙肝的个体化治疗方案的结果（NV15942）在2002年EASL上引起了轰动，该项研究首次证实治疗基因1型慢性丙肝需要派罗欣联合高剂量病毒唑治疗1年，而治疗基因非1型慢性丙肝只需派罗欣联合低剂量病毒唑治疗半年。这项临床试验的结果为欧洲和美国制定慢性丙肝的治疗指南提供了依据，这项临床试验也将发表在2003年《柳叶刀》杂志上。
  
   　　派罗欣在治疗以往干扰素无效和复发的慢性丙肝也取得了显著的疗效，在2001年AASLD上报道派罗欣联合病毒唑治疗干扰素无效和复发的慢性丙肝分别取得25%和61%的病毒学反应。
  
   　　此外罗氏公司仍在进行特殊慢性丙肝人群的临床研究，包括ALT正常、HIV/HCV重叠感染、合并晚期肾病、儿童等，其中前2项研究将在今年的EASL和AASLD上公布其结果。
  
   　　派罗欣治疗慢性乙肝的Ⅱ期临床试验已证实半年疗程的派罗欣较普通干扰素取得了更显著的SVR。大规模的Ⅲ期临床试验正在全球进行中，将在2004～2005年发表研究结果，全球都在密切关注着这项临床试验的结果。
  
   　　总之，派罗欣已在大规模的临床试验中证实了其较普通干扰素治疗慢性丙肝的优势，毋庸置疑派罗欣联合病毒唑将替代普通干扰素联合病毒唑成为慢性丙肝治疗的金标准，我们期待着派罗欣治疗特殊人群慢性丙肝和慢性乙肝的临床试验结果。罗氏公司的派罗欣将为更多的病毒性肝炎病人带来福音。

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相信大家对前年的那个基因编辑婴儿事件还心有余悸，以前只是在体外进行编辑，居然能在人体上进行了编辑。基因编辑技术是一把双刃剑，如果用好了，造福人类，如果用歪了，则必将惹祸，引火烧身。

首先，谈一下人的基因组成。DNA由四种碱基组成（腺嘌呤A、鸟嘌呤G、胞嘧啶C、胸腺嘧啶T），看到嘌呤，是不是特别熟悉？没错，他们就是引起尿酸升高的源头。四种碱基，两两可以配对，TA配对，CG配对。​

技术原理

DNA的编辑其实原理很简单，就是通过一种合适的酶，可以定向的把其中的一个碱基脱氨，再经修饰就变成了另外一种碱基。有的酶是人体内天然存在的，因为DNA在复制过程中，会产生一定数量的突变，错配，就需要这些酶去进行DNA修复，保证人类基因组的完整性和正确性。

通常，胞嘧啶的自发脱氨基后再经修饰，C就变成了T，也就从CG配对转变为TA碱基了，这是生物体内不用切割DNA就能实现碱基替换的主要来源，但反过来，腺嘌呤A上的氨基脱氨研究却几乎是个空白。后来，研究者发现了一个酶，能把腺嘌呤上的氨基脱掉，这个酶取名叫腺嘌呤碱基编辑器ABEs。

技术服务人类

其实任何好的科学技术的出现，都应该服务于科研，进而服务于临床病人，乃至服务于全人类。

假如碱基脱氨基形成的DNA点突变得不到修复，就会是致病性的。但是如果把这些技术利用好了，让它去针对病毒发挥作用，更可以造福人类。

就拿乙肝来说，现在仍是无法治愈的难题，但是基因编辑修复技术或许可以有所突破。有一个叫APOBEC3的酶，这个酶和上述的那些酶的功能类似，只不过它是人体内存在的一种核苷酸代谢酶，主要作用是使胞嘧啶C脱氨基突变成尿嘧啶U，实现对DNA/RNA的编辑，进行实现某些生理功能。这个酶的厉害之处在于它能使乙肝病毒的DNA胞嘧啶C脱氨基，进而引起病毒DNA的降解。这个发现给了我们很大启发，或许可以基于这个发现，研制一种药物，彻底治愈乙肝。当然，科学远比设想要复杂，还有很长的路要走。

但愿不要被图谋不轨的人利用，否则，这将是人类的一场灾难！

【不药博士】简介：不药不药，健康生活，不生病，不吃药！