转移是恶性肿瘤特有的生物学特性，是肿瘤患者致死的首要原因，胃癌亦是如此。现代医学除了手术、放化疗等方法外，尚无控制肿瘤转移的特有手段。中医药以其独有的辨证论治的体系，在控制肿瘤转移方面的优势已有所体现，并得到医学界的重视及肯定。

转移是恶性肿瘤特有的生物学特性，是肿瘤患者致死的首要原因，胃癌亦是如此。现代医学除了手术、放化疗等方法外，尚无控制肿瘤转移的特有手段。中医药以其独有的辨证论治的体系，在控制肿瘤转移方面的优势已有所体现，并得到医学界的重视及肯定。

 

 

临床发现，胃癌患者术后出现转移多在3 年之内，若手术不彻底，转移出现的时间会更快。因而在这个时期，在治疗原则上，应把控制肿瘤转移作为“重中之重”。对胃癌患者来说，手术无疑是对机体的一次重大的打击，在手术后1 年内应侧重在术后调养上做文章。由于手术致机体正气亏虚，使癌瘤“乘虚而入”，而引发肿瘤的转移，所谓“至虚之处，乃容邪之所”。因此，在治疗上，应针对手术所造成的气、血、阴、阳虚损之证，采取益气、养血、补阴、温阳加以纠正，使癌瘤无藏身之所。而对因手术造成的痰、瘀、毒聚的邪实之证，应予化痰解毒、活血化瘀之法加以祛除，使机体不因痰、瘀、毒之邪而造成机体功能失调，引发肿瘤的转移。

 

放疗为胃癌常用治疗手段之一

 

临床上，要有60- 70 %的胃癌患者接受过放疗。临床上，放疗所引发转移这一现象，被形象地喻为“赶鸭子”。有专家认为：“放疗是1/ 3 烤好，1/ 3 烤跑，1/ 3 没效。”目前，对于放疗促转移的原理考虑是放疗使机体免疫力下降，导致肿瘤的转移。中医药在放疗过程中，常用养阴生津、活血化瘀、清热解毒法则配合治疗。大量的临床研究证明，放疗同时应用中医药治疗有一定的抗肿瘤转移的作用。

 

 

化疗对于胃癌肿瘤有控制作用

 

但是，在临床上也常常见到由于化疗剂量大、病人体质差等因素，使病人免疫力下降，而促使肿瘤转移加快。因此，在治疗上，应遵循个体化等原则化疗。中医药常采用扶正培本、活血化瘀、清热解毒等法则伍用化疗。以扶正培本为主，提高机体免疫力，达到控制肿瘤转移的目的。

胃食管腺癌（GEA）是全球癌症死亡的第三大病因，食管癌是全球癌症死亡的第六大病因。2018年，胃癌和食管癌共造成超过120万人死亡。一线铂类双重化疗是GEA和食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗方法，HER2阳性GEA患者添加曲妥珠单抗。

 

对于GEA患者来说，如果是HER2阳性， 一线使用曲妥珠单抗，二线使用雷莫芦单抗，三线使用纳武单抗和曲氟尿苷替匹嘧啶，都能延长总生存期（OS）。然而，许多转移性疾病患者只能再多接受一线治疗，这意味着他们没有机会从这些新型疗法中获益。对于晚期ESCC，没有靶向药物被获批，直到最近纳武单抗才被批准作为二线疗法，因此，一线治疗之后的治疗选择很有限。

 

与安慰剂相比，PD-1抗体纳武单抗在化疗难治性GEA患者中显示可改善OS，但此后在二线、一线和维持治疗的研究中都没有显示出阳性结果。在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）主席研讨会上，公布了四项随机试验的结果，可能会改变GEA和ESCC患者的治疗现状。下文重点了讨论了其中两项试验（Checkmate 649和ATTRACTION-4）的结果。

 

化疗+纳武单抗能成为GEA一线治疗新标准吗？

第一项试验Checkmate 649，这是一项全球的III期随机化研究，评估了 奥沙利铂为基础的化疗方案基础上加用纳武单抗在晚期GEA一线治疗中的效果。研究纳入的是既往未经治疗的、不可切除的、晚期或转移性胃癌、胃食管连接处癌（GEJ）或食管腺癌患者，HER2阴性或HER2状态未知，纳入患者时不考虑PD-L1状态。按照1 : 1 : 1的比例，患者被随机分配接受纳武单抗+伊匹单抗，纳武单抗+卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）或FOLFOX，或研究者选择的CAPOX或FOLFOX方案单独治疗。在ESMO 2020会议上，公布了化疗+纳武单抗（n=789）与单独化疗（n= 792）的比较结果。

 

CheckMate 649试验中，根据肿瘤PD-L1表达（≥1%或<1%）、地理区域（亚洲vs. 其他地区）、ECOG PS评分和化疗方案进行分层。主要终点是PD-L1综合阳性评分（CPS）>5分的患者的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点包括PD-L1 CPS ≥1的患者的OS，然后是所有患者的OS。不过，CheckMate 649的主要终点在试验过程中发生了变化，可能是为了和其他研究的新数据进行比较。

 

在CPS≥ 5患者中，纳武单抗治疗的患者放射学缓解率更高（45% vs 60%），最终带来了 1.7个月的PFS增加和3.3个月的OS增加， 即使用联合治疗导致死亡风险降低29%。这种有临床意义的OS改善将会改变CPS≥5患者的临床实践。一些研究显示，人群中CPS ≥5的占比<40%，如何将这些结果推广到临床是一个值得探索的问题。

 

在次要终点中， CPS ≥1的患者以及所有患者中，纳武单抗组的OS也具有统计学意义的改善，但获益的程度在下降。在CPS≥5患者占比较低的现状下，了解CPS 1-4和CPS< 1患者的获益情况将具有意义。这些肿瘤患者是否能从纳武单抗治疗中获益，这个问题还有待研究。

 

第二个将化疗+免疫疗法用于未经治疗GEA患者的研究是ATTRACTION-4试验。ATTRACTION-4试验是一项随机、多中心、亚洲的II/III期研究，纳入HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌患者进行化疗±纳武单抗的初始治疗。发表的II期研究结果显示，纳武单抗联合SOX （S-1+奥沙利铂）或CAPOX，耐受性良好，并且疗效良好。ATTRACTION-4试验将724名亚洲患者随机分配到纳武单抗+化疗（奥沙利铂+S-1或卡培他滨）。ATTRACTION-4的主要终点是PFS和OS；任何一个结果出现阳性就意味着该研究达到了目标。

 

在ATTRACTION-4试验中，大多数患者为男性（70%-75%），胃部肿瘤居多（约90%），这也是亚洲试验能预测到的。 纳武单抗联合化疗时，放射学缓解率得到改善（48% vs 58%），PFS也得到改善（化疗组的中位PFS为8.3个月，纳武单抗+化疗组为10.5个月）。因此，该研究达到了主要终点，被认为是成功的。

 

然而，在27个月的中位随访期中，两组的OS无差异，分别为17.2和17.5个月。这项试验因对照组的生存率良好而引起了关注，但这一存活率与近期其他亚洲一线研究的结果没有显著差异。ATTRACTION-4试验的PFS和OS结果之间存在差异，可能是由于总体人群和对照组人群中进行二线治疗的比例较高（分别为66%和27%），或者与CheckMate 649相比缺乏生物标志物的选择。

 

ATTRACTION-4试验的结果是否可用于确定亚洲患者的一线治疗方案尚不清楚，但CHECKMATE-649试验的结果可以用于推荐CPS≥5的亚洲患者进行免疫治疗，因为该试验纳入了足够多的亚洲患者。

 

化疗+免疫疗法对GEA和食管癌患者的安全性

关于免疫检查点抑制剂联合标准一线化疗方案的安全性，CheckMate 649和ATTACTION-4试验均显示， 化疗+免疫治疗组的毒性有所增加，包括3-4级毒性。

 

在CheckMate 649中，化疗+纳武单抗治疗的患者比单纯化疗组出现了更多的3-4级不良事件（59% vs 44%），由于毒性更易出现一次或多次停药（36% vs 24%），但因毒性而中断治疗的情况较少（5% vs 8%）。在两个试验组中，治疗相关死亡都很罕见（化疗和化疗+免疫治疗组分别为1%和2%）。大多数免疫学不良事件是低等级的，接受联合治疗的患者中<5%为3-4级免疫学毒性。

 

同样，在KEYNOTE-590试验中，接受派姆单抗+化疗的患者中，≥3级毒性增加了4%，治疗相关死亡率增加了约1%。这些结果还比较乐观，在未来，研究如何区分化疗相关毒性和重叠的免疫相关毒性（如腹泻），将是胃食管癌管理的一个重要目标。

 

总结

抗PD-1治疗将成为GEA和食管鳞癌的标准治疗方法，不过还有一些关键问题仍有待探索，包括化疗+免疫疗法在免疫原性低或中等的肿瘤患者中的益处，还需要交叉验证和标准化PD-L1水平检测。随着联合治疗用于疾病早期阶段的试验在继续招募患者，希望这种方法可带来GEA患者生存率的提高。

 

参考文献：
Ann Oncol. 2021;32(5):590-599.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌，包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期，胆道癌的预后相当差， 其5年生存率只有2%。

 

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂（GEMCIS）作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比，显著改善总生存期和无进展生存期，GEMCIS的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药治疗组为8.1个月；GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月，吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

 

2019年，将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示，中位无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验（SWOG 1815），将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

 

对于二线治疗，ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX（改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示，mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月，而单独积极症状控制组为5.3个月。因此， mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。

 

随着下一代测序技术的出现，已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来，一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

 

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来，并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如 福巴替尼）显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂，在一项2a期试验中，对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

 

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性，但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中，对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析，结果显示，在病情进展时，循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

 

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布，这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂，在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中，显示中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中，纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者，以前接受过一到两种治疗，被随机分配（2:1）接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

 

结果显示，艾伏尼布的ORR为2.4%，疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期（2.7个月）比安慰剂（1.4个月）长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月，安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。 与安慰剂相比，艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期，并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。

 

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述，导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道，胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%，KRAS突变在胆囊癌中较少见（7-8%）。关于BRAF突变，大型研究表明，BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌，发生率为3-5%。就预后而言，KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高，但正如在其他实体瘤中所看到的那样，针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。

 

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中，有8名胆道癌患者入组，其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂，在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌，在入组的28名患者中，有3名患者被证实有部分缓解。

 

比美替尼也是一种MEK抑制剂，在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试，34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗，结果显示，ORR为20.6%，疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定，其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.8个月。

 

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中，43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访，研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月。因此， 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性，可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。

 

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌（11%）和肝内胆管癌（3%）相比，HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面，HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估， 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性，但在两项单臂2期试验中，对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究，他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中，显示出ORR为23%，疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

如果大肠直肠癌发现得早，就是一种预后很好的癌症，存活率可达95%以上，但除了众所周知的手术切除外，大肠直肠癌还有化疗、放疗、靶向治疗等不同的治疗方法，但值得注意的是，3期以后，只有直肠癌才可采用放射线治疗，大肠癌不能全用，因此，并非所有的治疗方法都能被广泛应用。

 

直肠癌的大肠分期

大肠直肠癌的分期基本上是差不多的，但是位置不同，要注意的也不一样。周围的大肠也有小肠、膀胱，因此，周围的器官、血管如何保持完整，在治疗大肠癌时需要注意；直肠距离较远，但有肛门问题，因此，更需要考虑患者术后的生活质量。

 

0期：原位癌，癌细胞只在上皮层表面，尚未侵犯到深层，通常经手术切除后可100%治愈。

 

1期：肿瘤仅局限于黏膜表面，如果第一次手术非常成功地清除了全部肿瘤，存活时间约为5年左右。

 

2期：癌细胞侵袭肠壁肌肉层，但未发生淋巴腺转移，存活率约8~9成。

 

3期：癌细胞有淋巴腺转移，此时5年的存活率约为40%左右，平均3~4年左右。

 

4期：癌细胞已发生远端器官转移，5年生存率仅剩5%，平均生存率为1~3年。

治疗肠癌的方法。

1期和2期大肠癌都只需手术，基本上不需要化疗，除非有高复发风险的病人可以多次联合用药；3期还需在手术后进行完整的辅助化疗，以确保肿瘤全部消失；4期则建议采用化疗联合标靶治疗，以消除远端转移。

 

由于大肠癌95%是由息肉演变而成，一般要10年以上才会变成癌症，而且还得再过5~10年才会进入第4期，因此，一般第4期的病人年龄较大，都会到60、70岁以上，目标主要是让远端转移的器官消除毒性，使身体更舒适。但目前只有前18~24次的靶点药物有健保付款，后面要自费，每针约3~5万元。

 

 

而且在这个时候，也有病人会怀疑，如果化疗没有效果，靶子太贵了，那我能不能用放射疗法杀死癌细胞？放射线是一种高能损伤，每次损伤一点点，健康组织本身就会慢慢恢复，但是癌细胞不会；但是大肠的部位还有小肠、膀胱、子宫，特别是小肠非常敏感，对于身体已经比较虚弱的人，放射线太多，需要修复的器官太多，过程很痛苦，而且对身体也有很大负担，所以不推荐这么做。

肝脏切除术被认为是结直肠癌肝转移患者唯一可能的治愈性疗法。虽然围手术期化疗的加入使无病生存和无进展生存得到改善，但对于大多数不可切除结直肠癌肝转移患者来说，姑息化疗是唯一的选择，5年总生存率仅为10%。

 

第一批发表的肝移植研究纳入了两名结直肠癌肝转移的患者。虽然在技术上取得了成功，但由于缺乏现代化疗药物和对结直肠癌疾病生物学的了解不完全，最终导致肝移植并没有被临床用于结直肠癌肝转移。使用肝移植治疗转移性肿瘤一直存在争议，人们担心癌症暴露在术后免疫抑制治疗后会导致复发增加，患者结局变得更差。

 

结直肠癌肝转移治疗和肝移植免疫抑制剂的进展，以及肝细胞癌患者肝移植的成功，重新激发了人们对一些不可切除结直肠癌肝转移患者进行肝移植的兴趣。 第一个评估不可切除结直肠癌肝转移采取肝移植的前瞻性试验，即SECA-I研究，招募了一个异质性研究队列，估计患者的5年生存率为60%。随后，SECA-II研究通过采用更严格的选择标准，估计的5年生存率提高到83%。自那时起，注册研究的数量激增，推动了移植肿瘤学领域的活跃。

 

随着世界范围内为不可切除结直肠癌肝转移患者进行移植手术数量的增加，迫切需要规范的指导建议。为了解决这个问题，2021年， 国际肝胆协会制定了一份共识指南，以优化结直肠癌肝转移患者肝移植的管理。

 

患者评估

移植前的桥接治疗：

1.患者应至少接受过一次 氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，并观察到至少6个月的缓解。

2.具有特定分子亚型或突变患者，可以考虑对应的靶向治疗。

3.对于不可切除结直肠癌肝转移的潜在移植候选人，在接受移植桥接治疗的同时，应考虑进行预康复治疗，以减少肝移植后有关的并发症风险。

 

评估反应和观察时间

4. 在接受移植桥接治疗时，如果观察到疾病进展的放射学或生化学证据，是肝移植的禁忌症。

5.放射学成像和癌胚抗原（CEA）的测量应定期进行，每隔2-3个月，以评估治疗反应情况。

6.在可能的情况下，应对治疗带来缓解的肝转移患者考虑切除术。

7.对化疗的放射学缓解评估应采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST标准，伴或不伴Chun标准），通过CT成像评估，其中（1）完全缓解、至少30%的部分缓解、或使用Chun标准反应疾病稳定，都提示有利的生物学状况；（2） 疾病进展是肝移植的禁忌症。

8.对化疗的生化反应通过CEA测量来评估，（1） CEA>80μg/L且有上升趋势为肝移植禁忌症，（2）CEA>80μg/L且有下降趋势为相对禁忌症，在有其他有利的生物学因素的情况下或可考虑肝移植。

9.对移植桥接治疗的反应至少观察6个月，与不可切除结直肠癌肝转移诊断的间隔时间至少为1年。 

 

不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗顺序

10.对于出现不可切除肝转移的原发肿瘤无症状的患者：（1）进行系统治疗，最多间隔3个月评估一次治疗反应。对于原发性直肠癌，要按照目前的做法进行术前（化疗+）放射治疗。如果有良好的反应，如果考虑肝脏移植，可继续推进原发性肿瘤的手术；（2）在考虑肝移植时，对桥接治疗有良好的生物学反应到移植前应至少观察6个月。如果在治疗过程中观察到疾病进展，那么治疗目标将变成姑息治疗。

11.对于出现不可切除结直肠癌肝转移，且原发灶有症状需要手术切除的患者：（1）进行手术切除原发肿瘤；（2）对桥接治疗有良好的生物学反应到移植前应至少观察6个月。如果在治疗过程中观察到疾病进展，那么治疗目标将变成姑息治疗。

 

多学科管理

12.选择不可切除结直肠癌肝转移候选患者进行检查并最终考虑进行肝移植，应该由多学科团队完成，包括结直肠外科医生、肝胆和肝移植外科医生、肿瘤专科医生、肝移植专家、放射科和病理科医生。

 

移植供体

扩大供体库的策略

13.对于不可切除结直肠癌肝转移的患者，可以考虑扩大标准的供体移植。

14.有经验的中心可以考虑采用新的灌注技术来对不可切除结直肠癌肝转移患者的废弃肝脏进行抢救性肝移植治疗，最好是在前瞻性对照试验中进行。

15.新的外科技术，如已故捐赠者延期全肝切除手术（RAPID）和活体捐赠者RAPID，显示出了扩大供体库的前景；然而，这些策略的长期的肿瘤学结局尚不清楚。

 

移植受者的考虑

免疫抑制剂的使用

16.免疫抑制剂的使用原则是尽量减少钙调磷酸酶抑制剂的暴露。

17.诱导治疗：白细胞介素2受体拮抗剂（如巴利昔单抗）诱导，伴或不伴类固醇，并加上钙调磷酸酶抑制剂（例如，他克莫司，在第一个月的给药间隔期间最低浓度为6-8ng/mL）和抗增殖性免疫抑制剂（例如，霉酚酸酯，每天1-2g），被认为是安全的。

18.维持治疗：在移植后4-6周内应以mTOR抑制剂（如依维莫司或西罗莫司）取代钙调磷酸酶抑制剂，或在加入mTOR抑制剂后，钙调磷酸酶抑制剂可慢慢减少（如他克莫司的最低浓度为3-4 ng/mL），以进行长期维持。

19.对于随访期间需要化疗的患者，应相应改良免疫抑制剂措施。

 

肿瘤复发的预防和管理

20.几乎没有证据推荐对不可切除结直肠癌肝转移患者在肝移植后常规使用辅助化疗。

21.肝移植后孤立性肺部复发应考虑切除。

22.全身治疗应用于多部位复发和扩散性疾病的处理上。鉴于化疗对围手术期肝移植患者的潜在毒性，今后在该研究领域的试验中应慎重考虑。

 

患者结局

23.不可切除结直肠癌肝转移的肝脏移植，应以 5年生存率超过50%为目标，以证明干预的风险、资源和医疗成本是合理的，存活率应优于单纯,姑息化疗。

24.采取肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移的患者，应纳入临床试验或前瞻性国际注册研究。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):933-946.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

肠道菌群也会“叛变”？我们把这一现象叫做菌群失调，包括比例失调和位置转移两方面。有研究显示，失调菌群中的一些有害菌，以及它们产生的代谢产物，可能和结直肠癌的发生有关！可见，菌群“叛变”可不是小事，我们要注意调节。

 

1.  什么是肠道菌群？

寄居在人体肠道内的大量微生物构成的群体，就叫做肠道菌群。伴随着婴儿的第一声哭泣，肠道菌群的祖先们随着空气迁入我们的肠道，在此定居下来，并不断地发展壮大，最终发展为一个数以百万亿计量的庞大群体。这些微生物的数量甚至要超过人体的细胞总数，组成了肠道中的“另一个你”。

 

 

病毒、细菌、古细菌和真菌都是肠道菌群中的一员，最多的是细菌。到目前为止，在人体肠道中已经鉴定出超过1000种细菌，其中核心菌群约有160种，被不同的个体所共享。各种菌群之间，以一定的比例共存，共同维持了肠道“生态圈”的平衡。

 

肠道菌群大致可以分为三类，第一类是共生菌，如双歧杆菌、类杆菌等，它们是族群中的优势群体；第二类是条件致病菌，如肠球菌、肠杆菌，当机体出现免疫力低下等问题时才会抓住机会诱发疾病；最后一类是病原菌，直接威胁着我们的健康，但是这种细菌数量最少，往往只是“过路菌”。^[1]

 

 

2.  肠道菌群的作用

 

肠道菌群加起来一共有2斤重，相当于肝脏的重量，它同时在人体消化、代谢、免疫等各方面都发挥着重要的作用，因而被称为人体的另一大“器官”。肠道菌群能帮助我们发酵膳食纤维等难以消化的物质，也能分解产生短链脂肪酸“滋养”肠壁，还能刺激肠道免疫系统的发育^[2]。最新研究显示，肠道细菌还能释放一些物质影响人的大脑，让我们和细菌在食欲上“达成一致”！

 

3.  菌群失调和结直肠癌的关系

 

肠道菌群失调包括比例失调和定位转移两大类^[1]。简单来说，肠道中的共生菌等有益菌减少，条件致病菌、致病菌等有害菌增多；或者肠道微生物离开肠道，向肝、肾、脾等肠外组织转移，就会导致宿主菌群失调，引发生理功能的紊乱，进而诱发各种疾病的发生。

 

 

越来越多的研究都显示，肠道菌群失调和结直肠癌之间存在着一定的关联，结直肠癌组织和邻近黏膜处常常发生明显的菌群失调现象。虽然目前为止，我们尚不清楚菌群失调究竟是肠癌的原因还是结果，但是也取得了不错的进展，其中的一些关键细菌（如具核梭杆菌、pks+大肠杆菌等）和菌群代谢物（如次级胆汁酸）已经逐渐被揭示出来。这些致病菌可能通过造成DNA损伤、抑制正常免疫等方法参与肠上皮癌变的过程。^[3]

 

肠道菌群数量庞大、功能多样，是人体的另一个“器官”，能辅助消化、参与代谢、协同免疫。它同时被证实和结直肠癌的发生密切相关，我们对此不能掉以轻心，平时要多注意补充益生菌。

 

【参考文献】

[1]吕霞霞主编,实用临床医学基础与进展[M],吉林科学技术出版社,2019.03.

[2] Valdes AM, Walter J, Segal E, et al. Role of the gut microbiota in nutrition and health[J]. BMJ, 2018, 361(Suppl_1): k2179.

[3]陈米芬,沈琳,李健.肠道菌群与结直肠癌[J].中华结直肠疾病电子杂志,2021,10(1):34-44.

很多人在被告知患上直肠癌后都十分郁闷，都不知道自己是怎么患上这种疾病的，这对于疾病的治疗也是相当不利的，因为医生都是根据具体病因制定治疗方案的。接下来我们就请这方面的权威专家为大家讲解直肠癌的四个病因吧，希望大家可以耐心往下看。

1、饮食结构(酸性食品与碱性食品)：

 

癌症患者是一个典型的酸性体质，而酸性体质的由来有恰恰是酸性食品的摄入过多或是生活习惯的错误。癌细胞是一个典型的喜酸性细胞。酸性体质的形成是正常的细胞癌化，是已经形成的癌细胞加倍的生长。且流行病学研究显示结直肠癌的发生与经济状况、饮食结构有明显的联系。

经济发达地区、饮食中动物脂肪和蛋白质所占比例高、纤维素含量低的地域和群体发病率明显高。饮食结构与结直肠癌发生之间的关系确切机理尚不完全清楚，一般认为可能与动物脂肪的代谢产物、细菌分解产物以及由于低纤维素饮食状态下，肠蠕动减慢，肠道的毒素吸收增加等因素有关。

 

2、结肠息肉：

 

结肠息肉可分为腺瘤性息肉、增生性息肉、炎性息肉和错构瘤性息肉。根据息肉的组织学结构腺瘤性息肉可分为绒毛状息肉和管状息肉;根据结肠息肉的多少及其遗传性，腺瘤性息肉又可分为单发、多发和家族遗传性息肉病。这是引起直肠癌的原因之一。

3、结直肠慢性炎症：

 

酸性体质造成了慢性溃疡性结肠炎、慢性血吸虫病形成的肉芽肿等与结直肠癌的发生有直接的关系。其病程愈长，发生结直肠癌的可能性愈高，患病20年以上的溃疡性结肠炎患者结直肠癌的发生率约为20-40%。

4、遗传因素：

 

 

除了家族性息肉病或溃疡性结肠炎恶变的引起的结直肠癌患者外，在其他结直肠癌患者中，约有5-10%的患者有明显的家族肿瘤史，统称为遗传性非家族息肉病性结直肠癌，又称Lynch综合征。

由此可见引起直肠癌的原因主要有四个，相信直肠癌患者已经从中知道这些原因，另外大家在生活中尽量要避免这些因素。不过万一患上直肠癌也是没有办法的事情，也要在第一时间去医院接受治疗，这样就可以把疾病控制在萌芽状态，不会伤害到自己。

 

 

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对于早期结直肠癌患者，手术是主要的治疗方式。但很多患者在诊断时就是晚期/转移性结直肠癌，5年生存率大约为14%。对于这些患者，化疗是主要的治疗方式。常见的药物包括 伊立替康或奥沙利铂为基础的组合方案，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙和伊立替康（FOLFIRI）；5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）；5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）；卡培他滨和伊立替康（CAPIRI）；卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。

 

上述疗法的中位生存期为17-23个月。靶向疗法（如针对EGFR和VEGF的抗体）改善了转移性结直肠癌患者的总生存期（OS）。

 

像许多恶性肿瘤一样，结直肠癌是一种异质性疾病，亚型以基因变异为特征。例如，BRAF基因突变发生在约12%的转移性结直肠癌患者中。BRAF V600E突变结直肠癌患者的中位OS为11个月，表明预后不佳，而且对标准疗法缺乏反应。在所有转移性结直肠癌患者中， 非V600E的BRAF突变发生率为2.2%，大多是临床上独特的结直肠癌亚型，预后良好。

 

尽管目前没有针对非V600E的BRAF突变结直肠癌的治疗建议，但该亚型患者的预后与野生型RAS/BRAF（RAS WT/BRAF WT）患者相似。一些病例报告表明， 抗EGFR治疗可能会使非V600E的BRAF突变结直肠癌患者受益。

 

BRAF突变结直肠癌的治疗

BRAF突变转移性结直肠癌患者有许多治疗选择。过去几十年来，系统化疗一直主要的治疗方法。NCCN指南指出，联合化疗可提供生存获益。 一线化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、卡培他滨+奥沙利铂。

 

TRIBE研究评估了FOLFIRI+贝伐珠单抗与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗作为508名转移性结直肠癌患者初始疗法的疗效。其中有28名BRAF V600E突变患者加入研究（FOLFIRI组12名患者，FOLFOXIRI组16名患者）。RAS和BRAF野生型亚组患者的中位OS为37.1个月，BRAF突变亚组为13.4个月。

 

TRIBE研究的BRAF V600E突变患者中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的中位OS为19.0个月，而FOLFIRI+贝珠伐单抗组为10.7个月。根据对治疗效果和BRAF突变状态的分析，BRAF V600E突变的患者似乎与BRAF野生型患者一样，可从FOLFOXIRI方案中得到更大益处。

 

然而，这些发现在后续的III期TRIBE-2试验中没有得到证实，在该试验中，患者被随机分配到FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组或FOLFOX+贝伐珠单抗后再进行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗组。此外，最近对五项随机试验进行了荟萃分析，将FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双联+贝伐珠单抗进的疗效行了比较，在亚组分析中 未能显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的任何优势。因此，对于BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，三联化疗方案相比二联化疗方案用于早期治疗的明显益处， 相关证据还不充分。

 

也有指南建议对一些BRAF突变结直肠癌患者采取靶向治疗。BRAF突变肿瘤患者似乎也可以从抗VEGF治疗中获益。其他VEGF抑制剂，如雷莫芦单抗和阿柏西普，基于类似的作用机制，可能会有潜在的治疗效果，但在BRAF突变结直肠癌患者中的证据有限。

 

EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗和帕尼单抗被美国FDA批准用于KRAS和NRAS（RAS）野生型转移性结直肠癌患者。BRAF V600E突变结直肠癌肿瘤被推测认为对EGFR抑制剂有抵抗性。目前只有有限的证据表明，在BRAF突变转移性结直肠癌中，化疗基础上加入抗EGFR治疗可能会带来临床益处， 对前瞻性试验的回顾性分析没有显示出抗EGFR治疗有明显的额外益处。

 

此外，西妥昔单抗和伊立替康联合±维罗非尼，在转移性BRAF V600E突变转移性结直肠癌的二线和三线治疗中效果不大。在难治性治疗患者中，EGFR靶向疗法对BRAF突变转移性结直肠癌患者的单药有效性不高，因此，根据少量患者的数据，提示该疗法无法为这些患者带来益处。

 

在BEACON 结直肠癌研究的最新分析中，相对于对照组， 康奈非尼+西妥昔单抗方案明显改善了OS，中位OS为9.3个月，而对照组为5.9个月。在康奈非尼+西妥昔单抗方案中加入比美替尼时，疗效相似，相对于对照组，两种方案的疗效和生活质量评估都有明显改善，这些患者都是BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，在之前接受过一次或两次治疗后疾病出现了进展。

 

在上述研究最新的分析中，ORR结果分别为：三联疗法26.8%，双联疗法19.5%，对照组为1.8%。对于中位PFS，三联疗法、双联疗法和对照组的中位PFS分别为4.5个月、4.3个月和1.5个月。接受三联疗法的患者中有58%出现了3级或以上的不良事件，双联疗法组为50%，标准疗法组为61%。

 

指南建议

NCCN最新发布了指南，提出了BRAF突变转移性结直肠癌相关的检测和治疗建议。在检测方面，NCCN建议所有转移性结直肠癌患者应对肿瘤组织进行RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突变的基因检测分型。 任何已知KRAS突变（2、3、4外显子）或NRAS突变（2、3、4外显子）的患者，不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。BRAF V600E突变使得患者不太可能对帕尼单抗或西妥昔单抗产生反应，除非同时给予BRAF抑制剂。

 

NCCN建议诊断为IV期疾病时，对肿瘤组织（原发肿瘤或转移灶）进行BRAF基因检测。BRAF V600E突变的检测可在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行，通常通过PCR扩增和直接DNA序列分析来进行。等位基因特异性PCR、NGS和免疫组化是检测这种突变的其他可选方法。

 

目前的NCCN指南推荐 将联合化疗作为转移性结直肠癌患者的一线治疗方法，包括有BRAF突变的患者。一线化疗方案通常包括基于伊立替康或奥沙利铂的组合。如前所述，也可加入贝伐珠单抗。

 

BRAF V600E突变的转移性结直肠癌在一线治疗后出现进展，NCCN推荐的后续系统性治疗包括除了用西妥昔单抗或帕尼单抗外，还可以联合使用康奈非尼。在最新版的NCCN指南中，针对BRAF V600E突变的转移性结直肠癌，包含达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗、康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗的三联疗法从治疗方案中被删除，NCCN的这一建议是基于BEACON 结直肠癌试验的最新结果。

 

参考文献：

Ann Oncol. 2021;32(8):959-967.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

低位直肠癌指的是发生于距肛缘8cm以下的直肠癌。还包括超低位直肠癌，也就是距肛缘5cm以下的直肠癌，一般可出现直肠刺激症状、大便形状改变以及大便出血等。

1.直肠刺激症状：因为直肠癌比较明显的就是直肠刺激症状，患者可出现里急后重的情况，也就是说刚排完便后又马上出现便意，但真实排便的情况比较少，因此患者会有久蹲厕所的现象。

2.大便形状改变：患者粪便表面可看到压迹以及大便变扁、变细等情况，医生如果做直肠指诊，在距离肛门较近的位置可触到肿物，而且指套可被染血。

3.大便出血：患者可有大便出血的情况，一般是鲜红色的血液，通常会被误认为是痔疮。如果出现低位直肠癌相关症状，建议及时到医院就医，明确诊断，在医生指导下进行专业的治疗，以免延误病情。

上肢疼痛可能由多种原因引起，包括急性损伤和慢性损伤，例如受凉、外伤劳损、神经根型颈椎病、关节炎等。

1.受凉：上肢长时间接触寒冷刺激，导致局部受凉，会影响血液循环，从而产生酸痛的症状。

2.外伤劳损：如果上肢受到外力冲击，或者经常使用上肢搬抬重物、剧烈运动，上肢的肌肉频繁收缩，容易产生疲劳感，从而出现酸痛的症状。

3.神经根型颈椎病：如果存在神经根型颈椎病，会产生神经受压的问题，引起上肢感觉和运动功能障碍的症状，所以出现酸痛的表现。

4.关节炎：如果上肢出现关节炎，比如风湿性关节炎、骨性关节炎等，炎症的刺激会引发关节疼痛症状，从而出现上述症状。

另外，上肢出现肌筋膜炎、肩周炎等疾病和心肌梗死、脑梗等心脑血管疾病，以及上肢骨肿瘤，都是有可能会引起上肢疼痛症状的。上肢疼痛症状持续且加重时，应及时就医，查明病因，积极配合医生治疗。

我在网上看到了京东互联网医院提供的线上问诊服务，于是决定尝试一下。我最近被诊断出患有直肠癌中期，经过一个月的放疗，我还未做手术。我对自己的病情感到非常担忧，于是决定向医生咨询一下。在问诊开始后，王医生非常耐心地询问了我的主诉，并详细阅读了我的病情描述。在和我沟通过程中，王医生给予了我很多专业的建议，包括手术、放疗、化疗以及饮食方面的注意事项。他还详细解释了手术后可能需要带尿袋的情况，并且给出了一些关于乳果糖的用药建议。经过这次问诊，我对自己的病情有了更清晰的认识，也对治疗方案有了更明确的了解。我非常感谢王医生对我的耐心解答和专业指导。

随着生活水平的提高和生活方式的改变，肠癌（包括结肠癌、直肠癌）的发病率在全球范围内呈现上升趋势。因此，关注肠癌的预防和治疗至关重要。直肠癌术后患者的饮食恢复同样重要，其中海参作为滋补食材，其食用时机备受关注。

首先，直肠癌的发生与不良的饮食习惯和生活习惯密切相关，如过多摄入红肉、蔬菜水果摄入不足，以及久坐缺乏锻炼等。因此，在积极治疗的同时，患者和家属应关注直肠癌术后的饮食调理。

其次，直肠癌术后恢复期的饮食十分关键。若患者需进行造口手术，为了减少排气和异味，保持大便通畅，应适当忌口。此外，术后早期饮食应在医生指导下进行，合理搭配营养，有助于伤口愈合和机体恢复。

为了促进直肠癌术后患者的康复，以下建议可供参考：

• 保持良好的排便习惯，定时排便，避免久蹲厕所，预防直肠脱垂。
• 进行提肛锻炼，增强直肠排便能力。
• 注意营养摄入，保证机体所需能量和营养素。
• 心理支持，给予患者关爱和鼓励，帮助他们度过康复期。

海参作为一种滋补食材，含有丰富的蛋白质、氨基酸、矿物质和微量元素等，具有滋补强壮、养血润燥等功效。然而，海参并非万能，食用海参的最佳时机应在术后恢复期。具体食用时间应根据患者病情和医生建议来确定。

总之，直肠癌术后患者的饮食恢复至关重要，合理搭配营养、保持良好生活习惯和心理状态，有助于患者早日康复。

我一直以为便秘只是一个小毛病，直到它开始影响我的生活。两年前，我开始经历严重的便秘，甚至不吃泻药就没有便意。每周至少要吃一次泻药才能排便，否则就只能忍受腹部的不适和胀气。最近，情况变得更糟了。我开始感到肠子痛，排气减少，腹部胀气严重。去年夏天，我做过腹部CT和腹部立式平片，但都没有查出任何问题。然而，我的症状并没有改善，反而越来越严重了。

我尝试了各种方法来缓解便秘，包括吃益生菌和乳酸菌益生菌类的药物，但都没有效果。甚至连灌肠药物也无济于事，排出的只有药物。我的大肠内似乎没有粪便，感觉都堆积在小肠里。这种感觉让我非常不舒服，尤其是在排便时，感觉肠子被刮坏了一样疼痛。即使使用泻药和灌肠，腹胀的问题也没有得到缓解。

我开始担心自己的健康状况，于是寻求医生的帮助。医生告诉我，我的情况可能是肠道梗阻引起的，需要再次进行检查。虽然我之前已经做过多次检查，但医生建议我再做一次腹部CT，以排除肠道梗阻的可能性。医生还提醒我，如果没有梗阻问题，可能需要进行直肠排便生物反馈治疗，这种治疗方法可以帮助改善胃肠动力和排便的神经反馈敏感性。

我深知自己的问题不仅仅是便秘那么简单，可能涉及到更深层次的健康问题。因此，我决定尽快去医院进行检查，并寻求专业的医疗帮助。希望通过这次经历，我能更好地理解自己的身体，学会如何正确地照顾自己。

我最近在网上找了一家互联网医院进行了问诊，因为我有一个很难启齿的问题，所以一直没有勇气去医院看诊。经过医生的细致询问和耐心解答，我对互联网医院的印象大大改观。

我提到了我曾经进行过直肠癌手术，现在出现了一些不适，医生在看完我的病例后，给出了专业的建议，并且询问了我一些细节问题，比如肛门是否有湿痒、潮红等症状。虽然我对这些描述得不是很清楚，但医生还是很耐心地听我描述并给予解释。

最让我感慨的是，医生在给出治疗建议的时候，始终保持着友善的态度，并且详细解释了药物的使用方法。在我提出不明白的地方时，医生也给予了耐心的解释，让我感到非常的舒心。

最后，医生还提醒我，医生的回答仅为建议，如果需要进一步的诊疗，还是要前往医院就诊。整个问诊过程非常顺利，医生的专业和耐心让我对互联网医院的服务充满了信心。

我从未想过，在这个特殊的时刻，我会选择在网上寻求医疗帮助。老人的情况越来越糟糕，眼睛时而睁开时而闭上，呼吸也变得不规律起来。直肠癌晚期的阴影笼罩着我们，手术并没有让一切变得更好。

在这个医学助手给我指明方向的时刻，我开始在网上寻找希望。京东互联网医院的名字如同一束光芒，照亮了我前行的道路。我想到，即使是在虚拟的世界里，医生们也会给予我们温暖和关怀。

在医生的建议下，我开始为爷爷做最后的准备。尽管心中充满了无奈和悲伤，但我知道，医生的话语是最好的安慰。顺其自然，让一切顺其自然，尊重生命的最后一程。

如同医生所说，陪伴是唯一有效的办法。我静静地守护着爷爷，让他在最后的时刻感受到温暖和爱。医生的话语如同定心丸，让我勇敢面对即将到来的离别。

我十分的焦虑，因为康复十多年的直肠癌依然时不时地发作，这让我感到非常困扰。每次复发都是突然感到身体无力，接着就晕过去了，让我不知所措。虽然大便正常，但有时候突然就会出现这种状况，让我感到十分恐慌。我睡眠不好，一觉醒来就再也无法入睡，而且睡眠环境也不够安静。经过医生的检查，医生要求我拍一下舌象，可能是要进一步了解我的病情。希望医生能给出合适的治疗方案，让我早日康复。

那是一个普通的周三，阳光透过窗户洒在我的书房，我坐在桌前，心情有些沉重。自从被诊断出直肠癌转移，我的生活就变得不再平静。那天，我鼓起勇气，决定尝试线上问诊，希望通过这种方式得到专业的医疗建议。

医生***的耐心和专业给我留下了深刻的印象。他详细询问了我的病情，包括症状、治疗经过以及之前的检查结果。我上传了核磁检查的报告，他仔细阅读后，告诉我，尽管病情复杂，累及精囊和前列腺，但手术仍然是一个可行的方案。

然而，我也听到了一些令人担忧的消息。医生指出，由于前列腺黏连，手术的难度和风险都会增加。我紧张地问：“那是不是只能放疗了？”医生温柔地回答：“可以考虑，但在此之前，我们可以尝试先进行新辅助化疗和放疗，如果效果好，后续还可以考虑手术。”

这个回答给了我一丝希望。我开始积极配合治疗，每天按时服药，定期进行化疗。在医生的指导下，我逐渐学会了如何调整心态，面对病痛。

经过一段时间的治疗，我的病情有了明显的改善。医生告诉我，手术的时机已经成熟。我感到无比的欣慰和感激，感谢医生的专业和耐心，让我重拾了对生活的信心。

现在，我已经完成了手术，正在恢复中。我知道，未来的路还很长，但我相信，在医生的陪伴下，我一定能够战胜病魔，迎接美好的明天。

我在京东互联网医院上进行了在线医疗咨询，非常庆幸能够得到一位医生的专业帮助。医生非常细心地询问我的病情，并给予了我专业的建议和治疗方案。

我向医生咨询了直肠癌手术后大便次数增多的问题。医生通过耐心的沟通，详细了解了我的病情，然后给出了合理的解释和治疗建议。医生告诉我，由于手术位置的特殊性，可能会导致大便次数增多，建议我继续吃之前的药物，并添加一些双歧杆菌类药物，帮助恢复肠道功能。

在与医生的交流中，我深切感受到了医生的专业、耐心和细心。医生不仅给予了我专业的治疗建议，还给予了我情感上的支持和鼓励。我对医生的服务非常满意，感到非常感激。