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张剑峰

主治医师

厦门湖里仁军医院 普通内科

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张剑峰医生介绍

专业擅长

胃炎、胃溃疡、反流性食管炎，幽门螺旋杆菌感染，消化不良，胃肠功能紊乱，结肠炎，腹泻，上呼吸道感染、感冒、支气管炎，肺炎，高血压、糖尿病，高脂血症，高胆固醇血症，痛风、高尿酸血症，偏头痛等普通内科常见病的诊治，用药指导，熟练掌握体检前咨询、风险评估、个性体检方案配置与体检报告解读等，对慢性病检后健康管理及早期肿瘤筛查和预防、心理疏导调节、中医保健颇有心得。

个人简介

资深内科主治医师，执业医师，执业药师，中级心理治疗师，二级心理咨询师，体检咨询解读专家，家庭私人高级医生。曾就职于部队医院，厦门弘爱医院，如心医院等三级医院，现就职于仁军医院。从事内科临床、首长保健、慢病康复、心理干预、健康管理等工作三十年，擅长内科常见病、多发病(如胃炎、胃溃疡、反流性食管炎，幽门螺旋杆菌感染，消化不良，胃肠功能紊乱，结肠炎，胃肠炎，上呼吸道感染、感冒、高脂血症，高胆固醇血症，高血压、痛风、高尿酸血症等)的诊治，用药指导，熟练掌握检前咨询、风险评估、个性体检方案配置与体检报告解读等，对慢性病检后健康管理及早期肿瘤筛查和预防、心理疏导调节、中医保健颇有心得。

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2024-11-14

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2024-11-11

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2024-10-22

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2024-10-15

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2024-07-18

科普文章

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文章血栓“最怕”的5类食物，告诉家人适当多吃！

血栓被认为是“沉默的杀手”，发病率高，隐匿性强。以往血栓在年龄大的人群中比较流行，可现在却越来越年轻化，这与当代年轻人久坐以及超重有很大的关系。平时多吃什么、少吃什么可以减少血栓形成？吃之外还要做什么才能减少血栓形成？血栓“最怕”的5类食物血管内皮细胞受损后，细胞里的一些成分会激活血小板和凝血酶，然后经过一系列复杂的过程，在血管内壁上形成血栓；另外，血流黏稠、血流减缓也会加速血栓形成。所以，预防血栓，饮食上要吃那些能帮助血管柔软、光滑、有弹性，血液还不黏稠的食物，即以下5类食物。 1、健康脂肪就是富含n-3脂肪酸的紫苏油、亚麻籽油，以及富含n-9脂肪酸的橄榄油、茶油。所以如果体检血脂异常，尤其是“坏胆固醇”偏高，建议适量多吃上面推荐的这几种油（一天油量25-30克)。另外，富含促炎成分n-6脂肪酸的油，比如葵花籽油、大豆油、玉米油，真的要少吃点，这能帮你更好地抵抗血栓形成。 2、新鲜蔬果新鲜蔬果富含特别多的抗氧化、抗炎成分，可以保护血管内皮免受氧化应激和炎症的攻击，如果血管内皮细胞健康地一点小伤口都没有，血栓想形成也没机会。另外斑块形成的过程是伴随着一系列的氧化、炎症反应的，所以多吃新鲜蔬果还能减缓斑块形成，这也是有利于抗栓的。具体建议一天5拳头蔬菜，2~3拳头水果，要多选深色蔬果。 3、高脂的鱼比如，三文鱼、青花鱼、沙丁鱼、金枪鱼，它们富含的DHA不仅能抗氧化、抗炎，保护血管内皮健康，还能减少血小板凝集、凝血，有利于减少血栓的形成。像阿司匹林防治血栓的原理就是减弱血小板凝集。建议每周至少吃2次鱼，每次至少吃到1巴掌大的量。 4、富含β-葡聚糖的食物主要是燕麦、青稞。β-葡聚糖可以减少胆固醇吸收入血，利于维持血液中正常的胆固醇水平，这样既不容易血液黏稠，也不容易形成斑块，降低血栓发生风险。建议燕麦优先选择整粒的燕麦粒、生的燕麦片，钢切燕麦，其次才是即食燕麦片。 5、水成年女性每天最少喝1500毫升，男性最少1700毫升。多喝水有助于降低血液黏稠度，阻止血栓形成，早晨起床后身体尤为缺水，一定要记得喝。防血栓尽量少吃4类食物 1、盐高盐膳食会增加高血压风险，增高的血压持续给血管施加压力，血管弹性就会变差，血管内皮细胞功能就会失调，而且血管通透性会增加，然后胆固醇、脂类物质就容易粘附在血管壁上，增加动脉粥样硬化的风险，然后血栓的风险也会增加。所以，少吃盐很重要。《中国居民膳食指南》建议，每人每天吃盐别超过5克，大约就是1啤酒盖的量（不带胶垫），也要少吃腌制品、酱类的食物。 2、富含饱和脂肪酸的食物比如，肥肉、猪油、黄油、椰子油、棕榈油。饱和脂肪酸会升高“坏胆固醇”的水平。 3、可能含有反式脂肪酸的食物比如，糕点、三合一咖啡、蛋糕，偶尔馋了少吃几口。因为反式脂肪酸不仅升高“坏胆固醇”水平，还降低“好胆固醇”水平。 4、胆固醇含量高的食物如果已经血脂异常，尤其是血胆固醇偏高，建议少吃富含胆固醇的食物，比如隔天吃一个全蛋，奶选低脂或脱脂的，不用猪油炒菜，涮火锅不选肥牛选瘦的牛肉卷。最后总结一下：防栓要多吃健康脂肪、新鲜蔬果、高脂的鱼、燕麦、青稞、水；少吃盐，限制饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇。另外，也要控制好体重，按时体检。

张剑峰

主治医师

厦门湖里瑞生内科诊所

文章高血压的生活方式干预

新版《中国高血压临床实践指南》于 2022 年 11 月 13 日发表于《中华心血管病杂志》。指南建议所有高血压患者均进行生活方式干预，包括饮食干预、运动干预、减压干预、减重干预、戒烟限酒和综合生活方式干预。饮食干预：坚持服用富含蔬菜、水果、全谷物、低脂或脱脂乳制品、鱼、禽肉和植物油的饮食，限制饱和脂肪、全脂乳制品、红肉、盐和糖分摄取；推荐应用低钠盐替代普通食盐或低钠富含钾饮食：建议钠盐的摄入＜5g/ d （约 1 茶勺），最佳目标是＜1.5 g/d，推荐钾的摄入量 3500-4700 mg / d。运动干预：（1）中等强度有氧运动：包括快走、慢跑、游泳、自行车、健身操、跳绳等；每周进行 5-7 天，每次 30-60 分钟，达到最大心率（220-年龄）的 50%-70%；（2）抗阻力量练习：每周 90-150 分钟，一次性最大负荷的 50%-80%的重量，每组 6 个练习，进行 3 组，重复 10 次；（3）等距握力训练：每次 2 分钟，共 4 次，每次间隔 1 分钟，每周 3 天；（4）太极和气功也可以协助降压。减压干预：（1）呼吸控制：每日睡前进行缓慢有规律的呼吸（最好借助专业的呼吸设备），目标呼吸频率小于 10 次/分 ,每次 15 分钟，每周大于 40 分钟；（2）冥想：每次 20 分钟，每天 2 次；（3）瑜伽：每周 3 天，每天至少 30 分钟。减重干预：（1）限制每日热量≤500-750 千卡；（2）运动方式选择中到高强度的有氧运动，每周 5-7 天，每天 30-60 分钟，达到最大心率的 60%-90%；（3）最佳目标是达到理想体重，体重指数 18.5-23.9 kg / m²，控制腰围至男性＜90 cm，女住＜80 cm。戒烟限酒：（1）不吸烟、彻底戒烟、避免被动吸烟；（2）饮酒者降低酒精摄入：男性≤20 克/天，女性≤10 克/天，最好戒酒，避免酗酒。综合生活方式干预：饮食和运动联合干预是最有效的非药物干预措施，与其他生活方式干预措施同时进行可最大程度的降低血压。

张剑峰

主治医师

厦门湖里瑞生内科诊所

文章中国血脂管理指南（基层版2024年）

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素。近几十年来，中国人群的血脂异常患病率不断升高，血脂管理刻不容缓，在基层开展血脂规范管理尤为重要。《中国血脂管理指南（基层版2024年）》简明地推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以ASCVD危险分层确定其目标值；推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和（或）前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略；并就常见特殊人群的血脂管理策略进行了推荐。该指南旨在为基层医师开展血脂管理提供指导，全面提升基层医师的血脂管理水平，推进ASCVD的一级和二级预防工作。以动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）为主的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的40%以上［ 1］。近年来，我国ASCVD的负担仍持续增加，防控形势严峻。目前已证实，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素［ 2］。然而，数据显示，近几十年来我国≥18岁人群血脂异常患病率明显升高［ 3］，但其知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平。因此，有必要进一步加强血脂管理，做好ASCVD的一级和二级预防。 2023年3月24日，由国家心血管病专家委员会联合中华医学会心血管病学分会、内分泌学分会、糖尿病学分会、检验医学分会及中国卒中学会发布了《中国血脂管理指南（2023年）》［ 4］。为便于基层医师更好地开展血脂管理，在该指南基础上制定了《中国血脂管理指南（基层版2024年）》。一、血脂检测项目建议临床血脂检测包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。TC是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和。LDL-C是ASCVD的致病性危险因素，是调脂治疗的首要干预靶点。通常情况下，HDL-C水平与ASCVD风险呈负相关。非HDL-C为TC减去HDL-C获得，代表了所有含有载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）的脂蛋白胆固醇的总量，非HDL-C也可作为ASCVD一级和二级预防的干预靶点。有条件的医疗机构可以开展载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、ApoB、脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］检测。一般情况下，血清ApoA1主要反映高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）颗粒水平，血清ApoB主要反映低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）颗粒水平。Lp（a）由LDL样颗粒和载脂蛋白（a）［apolipoprotein，Apo（a）］组成，是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。二、血脂筛查对象血脂筛查有利于及早发现血脂异常人群和指导ASCVD风险评估与干预治疗。对于普通人群，建议<40岁成年人每2~5年进行1次血脂检测（包括TC、LDL-C、HDL-C和TG），≥40岁成年人每年至少应进行1次血脂检测。采集静脉血，采血前至少2周内保持日常饮食习惯和体重稳定，24 h内不进行剧烈身体活动，禁食8~12 h，坐位休息至少5 min。血脂检查的重点对象为：（1）有ASCVD病史者；（2）有多个ASCVD危险因素（如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟）者；（3）有早发ASCVD家族史（男性一级亲属<55岁或女性一级亲属<65岁患ASCVD）者或家族性高脂血症患者；（4）皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者。三、血脂管理原则 1.ASCVD总体风险评估：依据ASCVD危险分层进行不同强度干预是血脂管理的核心策略，ASCVD总体风险评估是血脂管理决策的基础（图1）。 2.血脂合适水平的参考标准：ASCVD一级预防低危人群（非糖尿病患者）的主要血脂指标参考标准见表1 。血脂异常的临床分类依照表1 可分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，血脂水平是否达标要依据ASCVD风险的不同来判断 3.降脂目标：LDL-C是降脂治疗的首要靶点。LDL-C达标后，非HDL-C为次要干预靶点。LDL-C和非HDL-C达标后TG仍高（≥2.3 mmol/L）的ASCVD高危及以上患者，可同时采用二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）治疗以进一步降低ASCVD风险。 LDL-C控制水平应参照ASCVD总体风险。LDL-C的目标值见表2［ 5, 6, 7, 8, 9, 10］。LDL-C降幅越大，持续时间越长，ASCVD风险下降越多。非HDL-C目标值=LDL-C目标值+0.8 mmol/L。 4.降脂治疗的策略：降脂治疗包括生活方式干预和药物治疗。首先推荐健康生活方式，包括合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等。其中，合理膳食对血脂影响较大，主要是限制饱和脂肪酸及反式脂肪酸的摄入，增加蔬菜和水果、全谷物、膳食纤维及鱼类的摄入。对于ASCVD中危以上人群或合并高胆固醇血症患者，应特别强调减少膳食胆固醇的摄入，每天膳食胆固醇摄入量应在300 mg以下［ 11, 12, 13］。血脂管理膳食治疗建议如下［ 11, 12, 13, 14］。在无ASCVD的人群中，当生活方式干预3个月后不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物。当LDL-C不能达标时，可联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂［ 15］和（或）前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂［ 10］。对于ASCVD超高危患者，当基线LDL-C较高时（未使用他汀类药物患者LDL-C≥4.9 mmol/L，或服用他汀类药物患者LDL-C≥2.6 mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使LDL-C达标时，可考虑直接联用他汀类药物和PCSK9抑制剂，以保证患者LDL-C早期达标。降脂策略流程见图2。 TG升高与不健康生活方式及饮食密切相关，运动和控制饮食可有效降低TG。饮酒是TG升高的重要因素，TG升高的个体更需要严格限制酒精摄入。饮食成分中除限制饱和脂肪酸的摄入外，要特别注意减少精制碳水化合物摄入，增加膳食纤维含量丰富的低糖饮食如全谷类的粗粮摄入。降低TG的药物主要包括贝特类、ω-3多不饱和脂肪酸（w-3脂肪酸指高纯度医用处方级）及烟酸类药物。具体用法如下［ 16, 17, 18, 19, 20］。 5.降脂治疗过程中的监测与随访：降脂治疗中监测的目的为观察是否达到降脂目标值，并了解药物的潜在不良反应。根据评估结果，优化药物治疗方案，不建议轻易停药。降脂治疗随访时间为开始药物治疗后4~6周随访1次，安全达标后3~6个月随访1次（图3）。 6.转诊指征：基层血脂管理建议转诊指征：（1）严重高胆固醇血症（LDL-C≥4.9 mmol/L）或严重高甘油三酯血症（TG≥5.6 mmol/L），且合并2项及以上高危因素者；（2）合并严重肝肾疾病者，妊娠女性、儿童青少年及高龄老年人初始治疗，有原发性高胆固醇血症家族史者；（3）降脂治疗后血脂不能达标，或有严重药物不良反应者。四、降脂药物治疗根据其主要作用，降脂药物分为主要降低胆固醇的药物和主要降低TG的药物。在临床实践中，通常根据血脂异常类型、基线水平以及需要达到的目标值决定是否启用降脂药物或是否联合应用。 1.主要降胆固醇的药物：包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考及其他降脂药。（1）他汀类药物：他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD的防治。他汀类药物还可使TG水平降低7%~30%，HDL-C水平升高5%~15%。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量增倍时，LDL-C水平进一步降低幅度仅约为6%。他汀类药物可在任何时间段每天服用1次，但晚上服用时LDL-C降幅会稍增加。中等强度他汀类药物指LDL-C降幅25%~50%时所采用的他汀类药物日剂量。不同种类与剂量的他汀类药物降低LDL-C的幅度见表3。如应用中等强度他汀类药物（避免使用大剂量他汀类药物）后LDL-C仍不达标，则考虑联合治疗［联合胆固醇吸收抑制剂和（或）PCSK9抑制剂或其他药物］。在应用他汀类药物期间，需关注与其他药物间的相互作用。通过CYP3A4途径代谢的他汀类药物与免疫抑制剂（如环孢菌素A等）、抗真菌药物、大环内酯类药物、胺碘酮、吉非罗齐以及西柚汁等联用时，可能增加肌病或肌溶解的风险，故使用上述药（食）物的患者应避免使用大剂量他汀类药物，并监测不良反应。应用他汀类药物使LDL-C达标后应继续长期应用，如能耐受应避免停用。目前报道的他汀类药物不良反应主要包括肝功能异常、他汀类药物相关肌痛、肌酶升高、肌炎、横纹肌溶解症（图4），多呈剂量依赖性。长期、大剂量服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，但其对ASCVD的总体益处远大于新发糖尿病的风险。（2）胆固醇吸收抑制剂：胆固醇吸收抑制剂包括依折麦布和海博麦布。二者均为口服用药，常规用法均为10 mg，1次/d。与他汀类药物联用时，依折麦布可使LDL-C水平进一步降低18%~20%［ 21］，海博麦布进一步降低16%左右［ 22］。胆固醇吸收抑制剂不良反应轻微，且多为一过性，主要表现为头痛和消化道症状。也应关注其与他汀类药物联用时可发生肝酶增高和肌痛等不良反应，禁用于妊娠期和哺乳期。（3）PCSK9抑制剂：目前获批上市的有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗及小干扰RNA英克司兰。依洛尤单抗140 mg或阿利西尤单抗75 mg，每2周1次皮下注射，安全性和耐受性好，可使LDL-C水平明显降低达50%~70%，其严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性卒中和神经认知事件等不良反应发生率与安慰剂组相似［ 23］。托莱西单抗150 mg，每2周1次皮下注射，LDL-C降幅类似［ 24］。英克司兰降LDL-C的幅度与PCSK9单抗近似而作用更持久，注射一剂疗效可维持半年［ 25］。常见副作用包括注射部位疼痛或肿块、疲劳感、恶心以及肌肉疼痛等。（4）普罗布考：普罗布考有抗氧化和延缓动脉粥样硬化作用。目前主要联合其他降脂药物用于治疗家族性高胆固醇血症患者，以减轻皮肤黄色瘤的发生及严重程度。成年人常用剂量0.5 g，2次/d。（5）其他降脂药：脂必泰是一种红曲与中药（山楂、泽泻、白术）的复合制剂，具有降低胆固醇的作用。 2.主要降TG药物：主要降TG的药物包括贝特类药物、ω-3脂肪酸、烟酸及其同类物（表4 ）。 3.降脂药物的联合应用：降脂药物联合应用是当前血脂异常干预策略的趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，减少药物不良反应。目前可选择的降脂药物主要联合应用策略见表5。也可使用他汀类药物和（或）胆固醇吸收抑制剂固定复方制剂进一步提高依从性。五、特定人群的血脂管理 1.高血压患者：高血压患者能从强化降脂中明显获益。应根据危险分层确定高血压个体相应的LDL-C目标值。对于高血压合并危险因素归为ASCVD中危及以上患者，应予以积极降胆固醇治疗，LDL-C至少应<2.6 mmol/L。 2.糖尿病患者：对于糖尿病患者，推荐同时采用LDL-C和非HDL-C作为降脂靶点。建议ASCVD风险为高危的糖尿病患者选择中等强度他汀类药物作为基础降脂治疗，如果LDL-C不达标，需联用胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂［ 21，26］。如果LDL-C达标后仍有TG升高或非HDL-C不达标，考虑联用二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl，IPE）或其他ω-3脂肪酸或贝特类药物［ 17，19, 20］。 3.慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者：对于轻中度肾功能不全患者，他汀类药物治疗能显著降低其ASCVD风险［ 28］；对于透析依赖的重度肾功能不全患者，他汀类药物干预研究未显示效果［ 29, 30］。 CKD患者是他汀类药物引起肌病的高危人群，发病风险与他汀类药物剂量密切相关，故应避免大剂量应用。贝特类药物可升高肌酐水平，在中重度CKD患者中与他汀类药物联用时，可能增加肌病风险，联合用药时应依据肾小球滤过率调整剂量［ 31, 32］。 4.卒中患者：缺血性卒中患者可从降脂治疗中获益。对于缺血性卒中患者，目前中等剂量他汀类药物增加出血性卒中风险的证据不充分，降低LDL-C的获益远大于有潜在出血性卒中的风险。存在出血性卒中高风险或有出血性卒中病史的患者应个体化评估降脂治疗的获益与风险，LDL-C目标值不宜过低。中国血脂管理指南（基层版 2024 年）修订联合专家委员会

张剑峰

主治医师

厦门湖里瑞生内科诊所

文章低密度脂蛋白胆固醇不达标怎么办？

低密度脂蛋白胆固醇升高是引起心脑血管疾病的主要原因，控制好低密度脂蛋白胆固醇能明显减少心血管事件的发生。低密度脂蛋白胆固醇应控制在什么水平？冠心病患者应该将低密度脂蛋白胆固醇水平控制在1.4mmol/L以下，如果低密度脂蛋白胆固醇降到1.4mmol/L以下，仍然有心梗或不稳定心绞痛发作，应该将低密度脂蛋白胆固醇降到1.0mmol/L以下的更低水平。目前多数患者没有达到上述标准，是导致心血管事件高发的主要原因之一。如何使“坏胆固醇”达标？ 01药物治疗首先，应该选用强效他汀，减少肝脏胆固醇的合成，如瑞舒伐他汀或阿托伐他汀。应用强效他汀，极少数患者（小于2%）会出现肝损害（丙氨酸转移酶升高超过3倍）或骨骼肌损害（肌酸激酶升高超过3倍），停药后一般会恢复正常。如果不能耐受强效他汀，可以换用副作用相对小的中效他汀，如匹伐他汀等。应用他汀类药物后，低密度脂蛋白胆固醇仍不能达标者，可以加用抑制胆固醇吸收的药物，如依折麦布。对于他汀类药物和依折麦布联用后，低密度脂蛋白胆固醇仍然不能达标的患者，可以再加用增加胆固醇清除的药物，如阿力西尤单抗或伊洛尤单亢。药物联用能使95％以上的患者低密度脂蛋白胆固醇达标，达标对于稳定斑块和减少心脑血管事件的发生至关重要。依折麦布和阿力西优单亢与他汀类药物的联用，一般不增加他汀副作用的发生。 02"管住嘴，迈开腿"，再降1.0mmoI/L！其次，要重视改变不健康的生活方式。健康的生活方式能降低密度脂蛋白胆固醇1.0mmoI/L左右。饮食要清淡，主张低胆固醇、低热量、低盐、低碳水化合物、高纤维素和高维生素的饮食。少吃含胆固醇高的食物，如蛋黄、动物内脏和肉类等，少吃高热量食物，如油炸油腻食物，食用油每天少于25克（平时家用瓷汤勺2勺左右的量），少吃或不吃含反式脂肪肝酸的奶油等食物，少饮酒或不饮酒；多吃新鲜蔬菜和水果，多吃含不饱和脂肪酸和必需氨基酸高的深海鱼类和蛋清，每天半斤脱脂牛奶。适当增加活动，多晒太阳，运动能降血脂，降血糖，降体重，降血压，有助于低密度脂蛋白胆固醇的达标。吸烟损害血管内皮功能，增加凝血活性，促进斑块进展和心梗的发生，一定要戒烟。精神压力大可以导致血管痉挛血压升高，诱发心梗，要精神放松，缓解压力，保证充足的睡眠。长期达标，长期获益通过药物治疗和健康的生活方式，绝大多数冠心病患者低密度脂蛋白胆固醇水平能够达标，从而稳定斑块，减少心血管事件的发生，达标后要坚持服药，不能停药，要定期复查，低密度脂蛋白胆固醇早达标早获益，特别是急性冠脉综合征的患者，长期达标长期获益。

张剑峰

主治医师

厦门湖里瑞生内科诊所

文章脂肪肝的治疗综述

由于某些原因，使肝内脂肪酸的摄取、合成、运转和利用失去平衡，造成肝内脂质渐渐蓄积，并且超过肝重5%；或者在组织学上1/3以上的肝小叶细胞脂肪变性和脂肪贮积，这种临床病理综合征称为脂肪肝。目前，根据饮酒与否，将其分为酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver）和非酒精性脂肪肝(non alcoholic fatty liver)，后者根据其病因又细分为营养因素性脂肪肝（如肥胖、营养不良、胰腺疾病、完全胃肠外营养、小肠旁路手术等）、内分泌和代谢性疾病性脂肪肝（如糖尿病、原发性或继发性高脂血症、妊娠、Wilson’s 病等）和其他少见性疾病引起的脂肪肝（如炎症性肠病、Reye’病等）。少数脂肪肝患者可进展为不可逆的肝损害，即肝硬化，如果能早期发现并及时治疗，则可阻止其进一步的发展并使其逆转。目前脂肪肝的治疗基本上从两方面着手：一、祛除病因和诱因；二、保肝降脂抗炎等药物辅助治疗，分别介绍如下：一、祛除病因和诱因（一）酒精性脂肪肝戒酒是首选的治疗方法。轻度酒精性肝病不伴肝硬化者，戒酒后病变一般停止发展，肝肿大、脂肪变和一些异常的实验室指标可能恢复正常或接近正常。如已发展成肝硬化，病变呈不可逆改变，戒酒的意义较小，但由于酒精性肝硬化患者常合并酒精性肝炎，因此，戒酒仍是必要的。同时伴有酒精依赖患者的戒酒措施应包括心理咨询治疗和药物治疗两方面。病人心理戒酒不仅包括医护人员的指导，还有患者家庭、朋友以及同事共同的鼓励和支持。心理戒酒之外，一些戒酒药物对酗酒患者戒酒也有一定辅助作用。鸦片受体拮抗剂Naltrexone（纳曲酮，环丙甲羟二羟吗啡酮）和nalmefene（纳美芬）具有抑制饮酒欲望、减少饮酒量的作用。Nalmefene对肝脏几乎没有毒性。Acamprosate （阿坎酸，阿克普罗塞特）是国外另一种戒酒药，临床试验中发现可以减少饮酒量，增加戒酒者摆脱酒精的天数。但是具体机制并不清楚。传统戒酒药Disulfiram（戒酒硫）为乙醛脱氢酶的抑制剂，其疗效不肯定，且治疗顺应性差和有潜在肝毒性,故已现基本不用，另外经证实，锂制剂也无明显戒酒作用。纠正营养不良对酒精性脂肪肝恢复同样主要。患者主要为高热量、高蛋白（每日高于正常60g），适量补充维生素。蛋白质摄入不足，可促使继续形成脂肪肝。酒精性脂肪肝患者B族维生素，尤其是维生素B1、叶酸、维生素B6、B2、VitB12等明显缺乏，它们在促进碳水化合物、蛋白质、脂肪在肝脏的代谢，增强肝的解毒能力，有重要作用。VitB12参与胆碱合成，胆碱为磷脂构成成分，磷脂在肝内参与脂蛋白的形成，有助于从肝脏移去脂肪。脂肪摄入不宜超过总热量的15%～20%，并减少多价不饱和脂肪酸的摄入，增加饱和脂肪酸的摄入。因为不饱和脂肪酸(鱼油、玉米油中含量丰富)通过脂质过氧化作用诱发加重肝组织损伤。饱和脂肪酸(棕榈油中富含)通过降低CYP2E1活力降低脂质过氧化而使肝组织学恢复正常。（二）非酒精性脂肪肝尽管缺少随机对照实验证明有效的治疗NAFL的方法，但是资料显示肥胖是非酒精性脂肪肝最常见的病因，而且肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤、降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗，肥胖患者体重减轻10%或以上，并且中长期体重控制可以改善肥胖患者胰岛素抵抗和糖耐量，从而使增高的转氨酶和肝肿大可以逐渐恢复。因此，减肥是防治肥胖性脂肪肝的主要方法之一，而饮食和锻炼是减肥的基础。首先是控制热量摄入的饮食治疗。以标准体重计算，每公斤体重可给热能84～105千焦（20～25千卡）。标准体重（公斤）=身长（厘米）-105（或100），男性165厘米以上减105，而女性和男性165厘米以下者减100。蛋白质摄入占总热能15％-20％，脂肪占20~25％，余为碳水化合物。食物种类优先保证优质蛋白质食物及新鲜绿叶蔬菜，控制食糖、各种甜食及高热能食物，如含糖量高的蔬菜、水果、胡萝卜、土豆、芋头、山药、粉条、巧克力、甜点心等，少吃或不吃煎炸等油类含量高的食品，适当选用含有甲硫氨基酸丰富的食物，如小米、莜麦面、芝麻、油菜、菠菜、菜花、甜菜头、海米、干贝、淡菜等食品可促进体内磷脂合成，协助肝细胞内脂肪的转变。限制食盐，每天以6克为宜。适量饮水，以促进机体代谢及代谢废物的排泄。适量的有氧运动锻炼是减轻体重的有效途径。有氧运动是指人体在充分获氧的情况下进行的体育锻炼，如慢跑、游泳、骑自行车、步行、原地跑、有氧健身操。有氧运动一方面必须具有一定的强度才能达到目的，另一方面强度又不能过大，以免筋疲力尽，甚至出现不必要的危险。任何安全、有效的有氧运动都必须包括以下四个组成部分：一是运动前5~10分钟的准备活动；二是有氧运动阶段，要保证“度”（运动时应达到的心率。最高心率，即成年男性的最高心率是205减去年龄/2，成年女性的最高心率是220减去年龄，而最高心率的60%～80%为适合的、有效的有氧运动的心率范围）和“量”（每周3次，每次持续30分钟；或每周4次，每次20分钟；或每周5次，每次20分钟）；三是运动后3~5分钟的放松阶段；四是锻炼一下腰腹部等运动中未得到充分锻炼的部位。一般地说，上述整个过程大约需要40～50分钟。应避免过度节食等减肥措施导致体重下降过快（每月体重下降超过5kg或超过标准体重的10%），理想的减肥效果应体重减轻450g-900g/wk，减肥每月最好复查1次肝功。食欲旺盛，餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；合并高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝；合并负重关节疼痛；肥胖引起呼吸困难或有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。BMI≥27 kg/m2有上述合并症情况，或BMI≥30 kg/m2 不论是否有合并症，经过3-6个月单纯控制饮食和增加活动量处理仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者，可考虑用药物辅助治疗。目前在美国获准应用的有二个药，一类为食欲抑制剂中枢性作用减重药如西布曲明(Sibutramine),其主要作用为抑制中枢对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。抑制5-羟色胺的再摄取可增加饱腹感。常用剂量为5-10毫克/日，3-6个月可减重10公斤左右，减重效果与剂量相关。应用过程中要特别注意避免其副作用。在一些病人中，西布曲明可引起不同程度的口干、失眠、乏力、便秘、月经紊乱、心率增快和血压升高。老人，尤其对老年高血压病或糖尿病患者应慎用，因为便秘可诱发眼底出血、心肌梗塞。患有高血压病、冠心病、充血性心力衰竭、心律不齐或中风患者不能用。血压偏高者应先采取有效降压措施后方可使用；另一类类为肠道胰脂肪酶的选择性抑制剂如奥利司他(Orlistat，商品名Xenical)，它不抑制食欲而是阻断进食的脂肪在肠内吸收，摄入的脂肪中约有1/3因不能被吸收而从肠道排出，从而达到减重目的。常用剂量为进餐前一次口服120毫克，3-6个月可减重7-10公斤。老年人使用很安全，老年便秘者服用后尚可缓解便秘。如能在3-6个月服药期间养成良好的饮食习惯，则在减重后的体重反弹较少。奥利司他4年临床观察数据显示，血液中脂溶性维生素水平仅有轻微改变，均能维持在正常范围内。但在用此药时适当补充些脂溶性维生素，如维生素A、D、E等更好。在治疗的初4周体重未能下降2kg者，应重新评估治疗方案。目前尚无任何一种减肥药使用>2年的安全性和有效性资料。小肠短路术这种手术常用于病态肥胖患者的减肥,但术后可并发脂肪肝与肝损伤,此可能与蛋白质吸收不良有关。另外,术后患者均有小肠细菌过度繁殖而出现肝细胞脂肪变性或坏死等病变,口服甲硝唑可预防或逆转。引起药物性脂肪肝的常见物质有四氯化碳、四环素、雌激素、乙硫氨酸、糖皮质激素、异烟肼等，它们通过干扰正常的脂肪代谢，使细胞合成脂质增加，在病情允许情况下及早停药最为重要。饮食以低糖、低脂肪、低胆固醇、高蛋白质、高纤维素为主。慢性发热性疾病,如结核病、溃疡性结肠炎、胃肠道术后的慢性感染等患者，可并发脂肪肝，其致病因素可能与细菌毒素对肝细胞的损伤有关，此外，术后营养不良，胆碱、蛋氨酸缺乏亦与之有关。急性妊娠性脂肪肝须及早终止妊娠。二、药物治疗目前脂肪肝治疗尚缺乏理想的药物，临床治疗药物主要包括4方面：(一) 改善胰岛素抵抗；（二）降低血脂；（三）保护肝脏类药物（四）抗炎治疗。 (一) 改善胰岛素抵抗 NAFL患者常合并有胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，导致脂肪大量分解，血清游离脂肪酸增多，促使游离脂肪酸进入肝内，加重NAFL的发展；反之NAFL又可加剧胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。NAFL还常常合并肥胖和2型糖尿病，因此，虽然缺乏改善胰岛素抵抗就可以缓解NAFL的临床对照实验研究资料，但理论上改善胰岛素抵抗有阻止NAFL发展的作用。改善胰岛素抵抗主要有2类药：1. 双胍类（biguannides）如二甲双胍；2噻唑烷二酮类（Thiazolidinedione,TZDs）如1)罗可知列酮（rosiglitazone）；2)吡格列酮（Pioglitazone）；3）曲格列酮（troglitazone）；4）英格列酮（englitazone）等二甲双胍可增强包括肝细胞在内的细胞对胰岛素的敏感性，抑制肝脏糖原异生，减少肝脏脂肪蓄积及ATP耗竭，改善伴有胰岛素抵抗的ob/ob小鼠的肝肿大、脂肪化及转氨酶异常，逆转脂肪肝。给20例未合并糖尿病的NAFL病人服用二甲双胍（1.5g/d）4个月后，肿大的肝体积均缩小、增高的转氨酶水平降低，胰岛素抵抗缓解，但其中有患者血清乳酸升高，其中1例超出正常范围（>2mmol/L）。除可能引起血清乳酸升高，二甲双胍对少数患者具有肝细胞毒性，引起肝功损害。目前二甲双胍是否能改善患者的NAFL，还需要组织学资料的进一步证实才能下结论，加上其潜在的肝毒性，因此对NAFL病人，暂时还不推荐使用。噻唑烷二酮类药物是一类新型降糖药，这些药物都具有噻唑烷-2，4-二酮的基本结构，其差别仅在于噻唑烷五元环上碳原子所连的侧链基团不同。该类药物可提高胰岛素敏感性、抑制脂质过氧化及TNF-α表达，增加脂肪细胞的偶联蛋白1和解偶联蛋白2基因的表达，调节血糖及游离脂肪酸水平。给10例经肝活检证实为NASH病人在Troglitazone服用6个月后，有70％的病人血清转氨酶恢复正常，但肝组织学检查仍表现为持续性脂肪性肝炎，部分病人应用该药后出现严重的肝功能损害而被迫进行肝移植，目前该药在美国已停止应用；此外，近期还发现，Pioglitazone也可导致肝损伤因此，因此对该类药的疗效及安全性，还需进行进一步的临床评价。（二）降低血脂； NAFL病人同时合并有高脂血症，而并存的血脂紊乱又是NAFL进展以及发生心脑血管事件的重要危险因素之一。但由于许多降血脂药可促使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而可能促进脂质在肝内的蓄积，并进一步损害肝功能。因此，对NAFL病人是否应用降血脂药物仍有争论。目前临床上用于高脂血症性脂肪肝的降血脂药物有以下两类： 1、苯氧乙酸类药物：包括吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate) 和环丙贝特(ciprofibrate)等。该类药物与肝细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptorα,PPARα)结合并将其激活后，调节许多与脂肪酸代谢相关基因的转录和有关酶的活性，来稳定脂肪酸代谢平衡，降低造模大鼠肝脏中的三酰甘油含量。但实验研究发现，苯扎贝特并不能减轻高脂饮食饲养大鼠脂肪肝，部分大鼠肝内脂质含量甚至呈增加趋势，而吉非罗齐却能改善造模大鼠肝细胞脂肪蓄积。临床用氯贝丁酯治疗NASH病人，1年后其肝功能检查、脂肪化程度、炎症或纤维化均无明显变化，而应用吉非罗齐治疗NASH病人，发现血清转氨酶水平明显下降，并可增加三酰甘油排泄、减少脂肪组织动员从而改善肝内脂肪积聚。 2、HMG-CoA还原酶抑制剂：主要包括洛伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁、氟伐他丁等。该类药物能抑制肝内胆固醇的合成，对血浆三酰甘油也有一定降低作用，其中辛伐他汀抑制肝Ito细胞的增殖，且可显著改善酒精性脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱，普伐他汀可显著降低高脂饮食引起的高脂血症和脂肪肝家兔的血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善。目前认为，至今尚无降血脂药物对肝内脂肪沉积本身有减轻作用的证据。因此对不伴有高脂血症的NAFL患者，原则上不盲目用降血脂药物，伴有高脂血症者在综合治疗的基础上可应用降血脂药物，但需监测肝功能，必要时联用保肝药物。（三）保护肝脏类药物。对于合并肝损害的酒精性脂肪肝和NAFL病例（主要为NASH），必需在综合治疗基础上加用保肝类药物。 1. 熊去氧胆酸熊去氧胆酸(Ursodexycholic acid，UDCA)有类似胆固醇树脂消胆胺的作用，可降低血脂，并可稳定肝细胞膜和抗氧化，免疫调节的作用。应用UDCA(10-15mg/kg/d)治疗NASH病人，12个月后患者的ALP、ALT、GGT和肝脏脂肪性变均获得明显改善。Manuela等进行了体外人肝细胞培养研究UDCA对酒精性肝性肝损害的保护作用。Ｈep G2 细胞加入80mmol/Ｌ乙醇同时再加UDCA或牛磺酸熊去氧胆酸(Tauroursodeoxychlicacid TUDCA) 50 μmol/Ｌ共同孵育24小时，结果UDCA或TUDCA均能明显减轻乙醇引起的细胞毒性。ＨｅｐＧ2 细胞加入 80mmol/Ｌ乙醇造成细胞损害后再加UDCA (或TUDCA) 50 μmol/Ｌ观察其对酒精性肝细胞损伤的逆转作用。结果发现UDCA或TUDCA均能逆转乙醇造成的细胞毒性 ,可防止线粒体损伤 ,减少乙醇引起的脂肪变性。TUDCA比UDCA效果更佳。 2. 维生素类维生素A、C、E及β－胡萝卜是一种有效的抗氧化制剂 ,具有抗脂质膜过氧化作用 ,可抑制单核细胞及库普弗细胞表达肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素1 (IL-1)、IL-6、IL-8，并可抑制肝胶原蛋白α1 (Ｉ)基因的表达。Strauss等研究发现，肥胖儿童血中维生素E、β－胡萝卜素水平明显低于正常体重儿童。有人用维生素Ｅ治疗 1 1例ＮＡＦＬ儿童 ,400～ 1200IU/ｄ口服 ,疗程 4～10个月 ,肝功能、肝组织学明显改善。给12例肝活检证实为NASH的病人应用维生素E治疗1年后发现在血清转氨酶、肝组织学明显改善的同时，血清转化生长因子显著降低，说明维生素E还可抑制纤维化的发展。但是，维生素A、E均属于脂溶性维生素，大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害。因此，对于其疗效及安全性，尚需进一步观察。 3 还原型谷胱甘肽及其前体物质还原性谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（-SH）。广泛分布于机体各器官内，对维持细胞生物功能有重要作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢，并能激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，能影响细胞的代谢过程，可通过巯基与体内的自由基结合，使之转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄。因此保护肝细胞膜；恢复肝脏内各种酶的活性，保护机体免受外源性有毒物质的损害；促进肝脏的合成功能；激活胆酸活性，促进胆酸的排泄。因此，可用于各种原因所致的肝损伤，包括酒精性、非酒精性脂肪肝。 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）是GSH的前体物质，可增加肝细胞内GSH含量，从而起到抗氧化、保护肝细胞膜的作用。给11个NASH病人应用N-乙酰半胱氨酸治疗3个月，可明显改善血清转氨酶水平，但由于未行肝活检，故尚不了解NAC对肝组织学的影响 4硫普罗宁硫普罗宁 (凯西莱 )为一种含游离巯基的甘氨酸衍生物，能降低肝细胞线粒体中ATP酶活性 ,使ATP含量升高，电子传递功能恢复正常，从而改善肝细胞结构和功能，促进肝细胞再生，能与自由基可逆性结合为二硫化合物，是一种自由基清除剂，对重金属和药物也有解毒作用。硫普罗宁还可加快乙醇和乙醛的降解、排泄、防止甘油三脂堆积，恢复维持肝脏线粒体谷胱甘肽含量，从而改善肝功能，解除酒精对肝的损害，还能减少胆汁和脂肪在肝内堆积。硫普罗宁还参与肝脏蛋白质合成，使肝脏合成蛋白的能力及贮备能力加强，并可刺激骨髓造血功能，从而提升白细胞、血小板。 5不饱和脂肪酸及磷脂类磷脂酰胆碱（卵磷脂、必需磷脂）是生物膜的重要组成部分，也是肝脏合成极低密度脂蛋白的重要组分，对机体的肝细胞膜完整性，脂肪吸收、转运和多价不饱和脂肪酸的储存起着重要作用。胆碱、蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸为形成卵磷脂的重要物质，且可参与脂蛋白代谢，肝内脂肪酸氧化，促进GSH、牛磺酸、半胱氨酸、辅酶A的合成，起到保肝、去脂、抗氧化的作用。肝脏合成磷脂非常活跃，长期酗酒者生物膜中不饱和脂肪酸和磷脂类减少，从而影响膜的结构和功能，导致脂质代谢异常和肝脏脂肪沉积。多价不饱和卵磷脂(肝得健) 每粒胶囊含：EPL(必需磷脂，成分为天然的胆碱一磷酸二甘油酯、亚油酸、亚麻酸及油酸)175mg、维生素B13mg、维生素B23mg、维生素B63mg、维生素B1230ug、烟酰胺15mg、维生素E33mg。静脉注射液每支5ml，内含：EPL250mg、维生素B6 2.5mg、维生素12 100ug、烟酰胺25mg、泛酸钠1.5mg。静脉滴注液每支10ml，内含：EPL lg、维生素B6 5mg、维生素B12 0ug、烟酰胺100mg、泛酸钠3mg。用于不同原因引起的脂肪肝。用该药治疗32例伴有脂肪肝的糖尿病患者，用药6个月后，在肝肿大消失、肝功能指标改善、肝细胞脂肪沉积减少等方面明显优于对照组；且患者对该药的耐受性好，提示除酒精性肝病，还可用于治疗肥胖和糖尿病脂肪肝。临床常用剂量为：1～2粒，tid，po；针剂通常每次5ml，qd，静脉注射，严重病例可用至10～20ml. qd。临床实验表明，胆碱和/或蛋氨酸缺乏可形成脂肪肝，补充胆碱或蛋氨酸后可使肝脂肪化程度明显减轻[29]，事实上，人类一般不会缺乏胆碱，慢性肝病患者很少亦缺乏蛋氨酸，人类胆碱缺乏仅见于恶性营养不良和长期接受静脉高能营养治疗者，因此胆碱、蛋氨酸只适用于严重营养不良和长期接受静脉高能营养治疗的患者。常用的制剂有：氯化胆碱，0.3～1.0g/次，po,tid。复方胆碱，每支2ml，qd或bid，肌注。蛋氨酸：每次1～2g，tid。目前国内市场上常用的东宝肝泰片也属该类药物，其主要成分为：蛋氨酸、重酒石酸胆碱、维生素B12等九种药物。用法为1次3片，每日3次。甜菜碱（Betaine）又名三甲基甘氨酸，是一种类氨基酸，分子中有3个甲基，因而是一种高效甲基供体，在体内可替代叶酸或S－腺苷蛋氨酸作为甲基供体，参与蛋氨酸循环及卵磷脂合成的物质。15例NASH病人口服甜菜碱1年后血清转氨酶恢复正常，肝脂肪化、炎症及纤维化程度明显改善，且其耐受性好、副作用轻微。最近一项包括191例NASH患者的随机双盲安慰剂对照的甜菜碱治疗试验，结果发现治疗8周后，肝功能酶学指标及肝肿大和脂肪肝程度均有明显改善，且药物耐受性好、副作用轻微。 6牛磺酸牛磺酸具有维持渗透压、稳定细胞膜、调节细胞内钙平衡、抗脂质过氧化等多种生物学效应，可防止高脂血症诱发的原代培养大鼠肝细胞的脂肪变性，减少食物中三酰甘油、胆固醇的吸收，促进肝微粒体代谢酶活性，从而防止高脂饮食引起的肝脂肪变性。动物实验证实牛磺酸可完全逆转酒精所致的肝脂肪化，降低脂质过氧化[33]。10例经CT证实为脂肪肝的单纯性肥胖患儿在口服牛磺酸后血清谷丙转氨酶水平下降，体重控制满意者效果尤为明显 7.S-腺苷甲硫氨酸(SAMe) SAMe是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，主要由肝脏S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内许多重要生化反应。它可通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平，增加半胱氨酸和辅酶A等的合成。因而在维持肝细胞线粒体结构和功能完整性方面起关键作用。临床上，SAMe主要用于治疗胆汁淤积性肝病。目前的主要制剂是思美泰，小规模的临床研究中发现，因长期酗酒可使体内SAMe合成酶的活性下降，SAMe及其代谢产物生成减少，肝细胞清除自由基抗脂质过氧化的能力减弱，SAMe治疗酒精性脂肪肝患者的ALT和GGT水平明显下降初始治疗：500～1000mg.1/日，肌肉或静脉注射，共2周；维持治疗：1000～2000mg. 1/日，po.。 8．水飞蓟素水飞蓟素是由菊科植物水飞蓟果实中提取的一组黄碱素类物质的总称。国外实验研究提示，本品具有稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受损害；刺激蛋白质合成以及促进损伤后肝细胞再生等作用；清除体内氧自由基，减轻毒性物质引起的脂质过氧化反应；以及直接、间接抗肝纤维化作用，防止或延缓肝硬化的进程。临床上可用以治疗急、慢性肝炎、酒精性及中毒性肝损害、脂肪肝及早期肝硬变。水飞蓟类药物对酒精性和药物中毒性肝损害有较好的疗效。应用水飞蓟素治疗NASH病人1年可使其肝功能明显改善、生存率提高，而副反应较少，仅有部分病人出现恶心、上腹部不适、关节痛、搔痒、风疹及头痛等症状。（四）抗炎治疗酒精性肝病患者常存在高内毒素血症，主要因为小肠细菌过度生长。内毒素可以激活Kupffer细胞，进一步引起肝损害。有学者研究了22例NASH病人与23例对照者发现，有50％NASH病人存在小肠细菌过度生长，TNF-α水平也明显升高；而应用甲硝唑、多粘菌素可预防空回肠手术的肥胖病人NAFL的发展。因此，认为服用抗生素、乳酸杆菌等对肠道进行净化，应用抗TNF-α抗体及TNF-α受体拮抗剂等抑制TNF-α活性对治疗酒精性肝病和NASH是有效的。（五）糖皮质激素的使用国外大量临床研究表明，糖皮质激素口服或静脉使用1个月后，对轻、中度的酒精性肝病，可能无明显作用，也无预防肝纤维化的作用，对于重度患者皮质激素可以显著改善病人的短期生存率，但能否预防，延缓肝纤维化进展及改善长期生存率尚不明确。对于肾功能明显损害的患者，合并急性未控制的感染、胃肠道出血、胰腺炎、难以控制的糖尿病者为应用皮质激素的禁忌症。三、肝移植治疗终末期肝病当脂肪肝发展至晚期肝硬化时，进行原位肝移植是唯一可行的方法。临床发现NASH病人病人在移植后又发生肝脂肪化，部分甚至出现NASH复发。其原因仍不明确，考虑系由于持续性高三酰甘油血症、糖尿病及应用皮质类固醇激素治疗等引起的。结论目前，对于脂肪肝的发生及其发展为慢性活动性肝病或纤维化的机制仍未完全了解，但由于脂肪肝病人多同时伴有营养障碍或肥胖、高脂血症、2型糖尿病等代谢综合症，因此对于其防治首先应去除病因及诱因，如戒酒、合理饮食、适度减肥、适当控制血糖及血脂等。在此基础上可辅以适当的药物治疗，对于并发晚期肝硬化的病人，肝移植是唯一有效的治疗手段。

张剑峰

主治医师

厦门湖里瑞生内科诊所

文章糖尿病治疗用药方案

中国是世界上糖尿病发病率最高的国家，糖尿病发病率从1980年的1%上升到目前的10%，另有糖尿病前期人群（空腹血糖受损和糖耐量异常）1-3亿，其中50%可在数年后进展为糖尿病。2015至2017年中华医学会内分泌学分会在全国31个省进行的甲状腺、碘营养状态和糖尿病的流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%。糖尿病临床分型包括1型糖尿病（胰岛素绝对缺乏）、2型糖尿病（胰岛素抵抗或胰岛素相对缺乏，占糖尿病的90％以上）、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病（单基因突变糖尿病、内分泌疾病引起的继发性血糖升高等）。糖尿病的常见症状可有嗜好甜食和肥肉、肥胖/超重、多食多饮多尿消瘦、皮肤瘙痒，严重者可发生恶心呕吐、头痛烦躁、昏迷等酮症酸中毒症；糖尿病并发症典型症状有四肢麻木，糖尿病足溃烂，糖尿病眼底病变，震颤麻痹，高血压，心梗，脑梗等。如果患者空腹血糖6.1-7.0 mmol/l, 或/和餐后2小时血糖7.8-11.0 mmol/l，存在肥胖/超重，属于糖尿病前期，此阶段应进行饮食控制，适度运动和减重，尤其是减小腰围（男≤90cm，女≤85cm），延缓进展为糖尿病。如果患者空腹血糖≥7.1mmol/l, 或/和餐后2小时血糖≥11.1 mmol/l，或糖化血红蛋白＞7%，出现糖尿病的“三多一少”症状，需要考虑可能是糖尿病，应该在医疗机构进行OGTT实验确定。对于确诊糖尿病10年以上且血糖控制不佳的患者，建议患者每年进行糖尿病并发症（高血压、高脂血症、冠心病、神经病变、眼底病变）筛查。患者具备以下指征考虑糖尿病并发症可能性：四肢麻木，糖尿病足溃烂，糖尿病眼底病变，震颤麻痹，高血压，心梗，脑梗等；此阶段在控糖治疗基础上，需要同时进行并发症治疗。药师需要提醒糖尿病患者日常可居家开展血糖自我监测，定期到医院复查糖化血红蛋白、糖化白蛋白等指标，使血糖控制达标的同时避免发生不良事件。需提醒患者，如果药物干预后血糖指标仍不达标，或出现体重明显下降/增重、心悸大汗、恶心呕吐等症状应及时就医。从传统中医角度看，糖尿病归属“消渴”、"糖络病"范畴，由于禀赋不足、饮食失节、情志失调、劳欲过度等原因，引起阴津亏损，燥热偏盛所致，其基本病机为阴虚燥热，病位在肺、胃、肾，以肾为关键。治疗与用药原则糖尿病有三级预防目标，分别为：控制血糖、降低并发症发病率、延缓并发症进展并改善生活质量。2型糖尿病患者在社区药房较为常见，其药物治疗应遵循个体化原则，在单药治疗不理想的前提下，可采用二联、三联、四联治疗。需要注意的是，控制高血糖的策略是综合性的，包括生活方式改变、运动治疗、血糖监测、糖尿病教育和应用降糖药物等措施。其中医学营养治疗和运动治疗以及血糖监测是糖尿病管理的核心要素，是控制高血糖的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病管理的始终。中医上看，治疗应以养阴生津、润燥清热为基本治法。消渴分为上消、中消、下消，上消者应润肺、清胃；中消者应清胃、益肾；下消者应补益肺肾，同时兼顾活血化瘀、清热解毒、温补肾阳等治法。辨证消渴的类型，以虚为主的消渴当养阴，以热为主的消渴当清热，以血瘀为主的消渴当化瘀。常见西医用药（1）双胍类如：盐酸二甲双胍片（格华止）、缓释片（格华止）（2）磺脲类如：格列吡嗪缓释片、格列美脲片（亚莫利）、格列喹酮片（糖适平）、格列齐特缓释片（达美康）（3）格列奈类如：瑞格列奈片（诺和龙）、那格列奈片（唐力）（4）α⁃糖苷酶抑制剂如：阿卡波糖片（拜糖平）、伏格列波糖片（倍欣）、分散片、米格列醇片（5）噻唑烷二酮类如：盐酸吡格列酮片（瑞彤）、盐酸罗格列酮片（6）DPP⁃4抑制剂如：维格列汀片（佳维乐）、西格列汀片（捷诺维）、利格列汀片（欧唐宁）、沙格列汀片（安立泽）、阿格列汀片（尼欣那）（7）SGLT2抑制剂如：恩格列净片（欧唐静）、卡格列净片（怡可安）、达格列净片（安达唐）（8）GLP⁃1受体激动剂如：利拉鲁肽注射液（诺和力）、度拉糖肽注射液（度易达）、司美格鲁肽注射液（诺和泰）（9）速效胰岛素类似物如：门冬胰岛素注射液（诺和锐）、赖脯胰岛素注射液（优泌乐）（10）常规（短效）人胰岛素如：生物合成人胰岛素注射液、重组人胰岛素注射液（11）中效人胰岛素如：精蛋白生物合成人胰岛素注射液（12）长效胰岛素类似物如：甘精胰岛素注射液（来得时）、地特胰岛素注射液（诺和平）、德谷胰岛素注射液（诺和达）（13）预混胰岛素和胰岛素类似物如：30/70 混合重组人胰岛素注射液、50/50 混合重组人胰岛素注射液、门冬胰岛素30注射液（诺和锐30）、门冬胰岛素50注射液（诺和锐50）、德谷门冬胰岛素注射液（诺和加）常见中医用药（1）以养阴为主（适用于以虚热为主的消渴，是消渴的最常见证型，口渴口干、多饮易饥、潮热盗汗，大便稀薄，或饮食减少，精神不振，乏力，消瘦等）如：渴乐宁胶囊、葛芪胶囊、枸杞消渴胶囊、降糖甲片、十味玉泉胶囊、益津降糖胶囊、玉液消渴颗粒、参黄消渴胶囊、七味糖脉舒胶囊、参精止渴丸、沙梅消渴胶囊、花芪胶囊、五黄养阴颗粒、金鳝消渴颗粒、降糖胶囊、生津消渴胶囊、珍芪降糖胶囊、消渴降糖胶囊、玉泉丸、消渴灵片【兼补肾阴】、参芪降糖胶囊【兼补肾阴】、糖尿乐胶囊【兼补肾阴】、糖乐胶囊【兼补肾阴】、消渴丸【中西药复方制剂，含有格列本脲】、天麦消渴片【中西药复合制剂，含有吡考啉酸铬】（2）以清热为主（适用于以实热为主的消渴，咽痛心烦，喜冷饮，多食易饥，小便色黄，大便干燥等）如：金芪降糖胶囊、露水草胶囊（3）以化瘀为主（适用于阴虚兼有血瘀为主的消渴，胸痛、胁痛等，痛处固定，或刺痛，伴肢体麻木，口唇紫暗，舌下络脉颜色变深等）如：降糖通脉胶囊、桑枝颗粒、通脉降糖胶囊、消渴安胶囊药物相互作用提示 ①磺脲类、格列奈类与糖皮质激素、噻嗪类利尿合用可升高血糖剂，影响口服降糖药的疗效，注意调整剂量。 ②复方消化酶如胰酶胶囊含有淀粉酶（α•糖苷酶的一种），能够减弱α⁃糖苷酶抑制剂阿卡波糖的疗效； ③吉非罗齐不可逆地抑制剂CYP2C8活性，显著减慢瑞格列奈的代谢，禁忌合用吉非罗齐和瑞格列奈。谨慎合用吉非罗齐和罗格列酮、吡格列酮。 ④CYP3A4/5强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素显著减慢沙格列汀的代谢，合用时沙格列汀剂量不超过2.5 mg。（2）中药相互作用 ①相同成分占比超过50%的中成药不建议联用，以避免重复用药。如：振源胶囊——参芪降糖胶囊；糖乐胶囊——糖尿乐胶囊。 ②清热药与散寒温补类中成药不建议联用，以避免闭门留寇。如：参芪降糖胶囊——桂附地黄丸。（3）中西药相互作用含相同成分的中西药不建议联用，以避免增加不良反应风险。如：消渴丸（格列本脲）——格列美脲；消渴丸——格列喹酮。注意事项（1）双胍类药物禁用于严重肾功能不全（eGFR＜45ml/min）、严重肝功能不全、应激状态（严重感染、缺氧、接受大手术）；（2）在进行对比剂造影检查时，肾功能正常（eGFR≥60ml/min）的患者可以在检查当天停用二甲双胍；60ml/min＞eGFR≥45ml/min的患者，需要提前48小时停用二甲双胍；（3）长期服用二甲双胍可能造成血浆维生素B2水平降低，注意合理补充维生素B12；（4）磺脲类和格列奈类胰岛素促泌剂禁用于确诊的1型糖尿病患者，也不用呀2型糖尿病伴酮症酸中毒和应激状态（如感染、外伤、重大手术等）。（5）噻唑烷二酮类药物禁用于有心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高>正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者。（6）α⁃糖苷酶抑制剂禁用于有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者、有因肠胀气可能恶化的疾患(如严重疝气、肠梗阻和肠溃疡)者、对该类药物过敏者等。（7）肾功能不全者可选用胰岛素、GLP-1受体激动剂皮下注射，也可以选择格列喹酮、利格列汀、瑞格列奈等口服治疗。（8）糖尿病患者在药物治疗过程中可能发生血糖过低现象，可导致患者出汗、饥饿、心慌、颤抖、面色苍白等不适，甚至危及生命，需高度重视。一般可以通过进食饼干、糖水缓解。如果患者同时使用了糖苷酶抑制剂，则必须直接给予葡萄糖（粉）治疗，必要时尽快急诊输注葡萄糖治疗。（9）服药期间注意生活方式。调整饮食结构，避免大量摄入米粥、米饭、馒头等高碳水化合物食物，增加蔬菜、蛋白等。适量运动，保持规律有氧运动，结合饮食，控制血糖。定期监测血糖，血糖较为稳定时规律监测餐前血糖，感到不舒服时立即测血糖。（10）部分降糖中成药宜自饭前服用，应关注说明书用法要求。例如，金芪降糖胶囊、益津降糖胶囊、玉兰降糖胶囊和桑枝颗粒等。代表药品 # ■ 01 盐酸二甲双胍片（格华止）【规格及用量】片剂，每片0.5g。起始剂量可以从每日2次，每次0.5g（1片），如果能够耐受，可以逐渐增至每日2次，每次1g（2片）。【适应证】 ①首选用于单纯饮食及体育活动不能有效控制的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病； ②对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生； ③也可与磺脲类口服降血糖药合用，具协同作用。【不适用人群】 ①肾脏疾病或下列情况禁用本品：心力衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症等引起的肾功能障碍（血清肌酐水平≥1.5毫克／分升（男性），≥1.4毫克／分升（女性）或肌酐清除异常）； ②需要药物治疗的急性充血性心衰和其他严重心、肺疾患； ③严重感染、外伤、外科大手术等应激状态和临床有低血压和缺氧等； ④已知对盐酸二甲双胍过敏； ⑤急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒，或糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗； ⑥长期酗酒者，容易发生乳酸性酸中毒； ⑦接受血管内注射碘化造影剂者，应暂时停用本品； ⑧维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。【药师交代】 ①主要不良反应为胃肠道反应，从小剂量开始，每周逐渐加量； ②二甲双胍最佳治疗方案是每日2次，每次1000mg，剂量低于1500mg临床疗效不显著； ③缓释片的最大日剂量为2g，每晚1次；普通片剂最大剂量方案为850mg tid。 ■ 生物合成人胰岛素注射液【规格及用量】注射剂，每支300U（预充笔芯）或400U，剂量应根据患者的病情（血糖水平）个体化。【适应证】用于糖尿病的治疗。【不适用人群】对本品中活性成份或其他成份过敏者。【药师交代】 ①普通胰岛素，属于短效制剂，可以与中效或长效胰岛素制剂合并使用； ②注射后30分钟内必须进食含有碳水化合物的正餐或加餐； ③皮下注射；在腹壁部位做本品的皮下注射；如方便，也可在大腿、臀部或三角肌部位做皮下注射；经腹壁部位皮下给药比经其他注射部位给药吸收更快；将皮肤捏起注射可将误做肌内注射的风险降到最低。注射后针头应在皮下停留至少6秒钟，以确保胰岛素被完全注射入体内；为防止脂肪代谢障碍(脂肪萎缩和脂肪增生)，应在注射区域内轮换注射部位； ④开封使用前应冷藏于2℃～8℃的冰箱中(不要放入或靠近冷冻室或制冷元件)。开封使用后，可在室温下(不超过25℃)存放4周。不可在超过25℃的环境中存放。金芪降糖胶囊【成分】黄连、黄芪、金银花【规格及用量】胶囊，20粒×4板/盒，每盒可用3-4天。【适应证】主治气虚兼内热之消渴病，症见口渴喜饮，易饥多食，气短乏力等，用于轻、中型非胰岛素依赖型糖尿病。【不适用人群】 Ⅰ型糖尿病患者，脾胃虚寒患者【药师交代】饭前半小时，温水或凉水送服。服药期间可能出现胃部不适或腹泻等，如果不能耐受，请及时就医。

张剑峰

主治医师

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文章口服降糖药——糖尿病治疗药物用药指导系列

糖尿病是一组以长期血糖水平增高为特征的代谢紊乱症候群, 其治疗药物主要包括胰岛素和胰岛素类似物、口服降糖药等。本节是糖尿病治疗药物用药指导系列第二部分，重点介绍了10种常用口服降糖药物的适应症、用法用量、用药注意事项、居家保存条件、忘记用药或者用药过量时如何处理及联合用药等内容 ■ 格列本脲（2.5mg 和1.75mg）本药用于治疗哪些疾病用于治疗仅靠饮食控制疗效不满意的轻、中度2型糖尿病。本药如何服用，何时服用最合适片剂：口服。起始剂量为一次2.5mg，于早餐前服用；轻症患者一次1.25mg，每日3次，于三餐前服用。每7日将日剂量增加2.5mg。通常剂量为一日5~10mg，最大日剂量为15mg。胶囊：口服。起始剂量为一次1.75mg，于早餐前服用。必要时一日服用5.25~7mg。最大日剂量为10.5mg。使用本药期间需要注意什么有药物过敏史或其他疾病史，特别是酮症酸中毒病史、非酮性高血糖高渗透压昏迷、肾脏及肝脏功能异常等，请提前告知医生。饮食及运动应规律，定量且定时。延迟饮食或过度运动可能会引起低血糖。个别患者服药后可能会对阳光敏感，应做好防晒。确保遵医嘱检验血糖、尿糖，以便医生评估疗效，调整剂量。饮酒适量。因大量饮酒会加重低血糖作用，引起胃痛、恶心、呕吐、头痛、冒汗等不良反应。如有高血糖症状（极度口渴、多尿、皮肤干燥、复视、恶心、呕吐等），应告知医生，以调整剂量及饮食。如有低血糖症状（极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、头痛等），应立即进食糖或喝含糖饮料。如未见症状改善应立即就医。如需进行任何手术、牙科处置及急诊处理，应告知医生正在服用本药。本药如何居家保存密封、干燥处保存。请将本药保存在儿童无法取得处。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女和哺乳期妇女不宜使用本药。如妊娠或哺乳应告知医生，一般妊娠期糖尿病以胰岛素控制为主。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办服药过量可导致低血糖，如果发生中度低血糖（意识尚清楚）应及时口服葡萄糖或碳水化合物，就医咨询，可能需要调整给药剂量和饮食方式；重度低血糖（可能伴有昏迷、抽搐、神经受损），需立即送医急救。与其他药物合用需注意什么服药期间加用其他药物，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 格列齐特（30、40、60mg和80mg）本药用于治疗哪些疾病用于饮食控制、体育锻炼及减轻体重不足以控制血糖的2型糖尿病。本药如何服用，何时服用最合适口服给药。用药期间定期复诊评估，医生会根据血糖水平调整剂量，请依照医嘱按时服药，切勿自行增减药量或任意停药。普通制剂：初始剂量为一次40~80mg，每日1~2次。缓释制剂：推荐初始剂量为一日30mg，建议于早餐时服用。使用本药期间需要注意什么长期使用口服降糖药（包括本药）药效可能会减弱，可能是由于糖尿病严重程度增加或对治疗的反应降低所致，请定期检查随访。本药可导致低血糖，驾驶或操作机械时应警惕，尤其是开始治疗时。应定期检测血糖、尿糖。服药期间可能会有体重轻微上升的情形，可通过饮食及运动控制。服药初期因血糖浓度改变，可能产生短暂性视力障碍，也可能有恶心呕吐、腹泻或腹痛等胃肠道不适，一般不会太严重且会逐渐改善，但若症状恶化且无法忍受请及时就医。如有低血糖症状（如极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、冒冷汗、头痛等），应立即进食糖或喝含糖饮料。如未见改善应立即就医。如严重低血糖，在发生痉挛、昏迷时，不可进食，需立即送医急救。本药如何居家保存密闭，30℃以下保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女使用本药的资料有限，建议妊娠期妇女避免使用本药。哺乳期妇女禁用。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办本药过量可导致低血糖。如服药过量请及时就医。与其他药物合用需注意什么如正在服用其他药物，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 格列吡嗪（2.5、5mg和10mg）本药用于治疗哪些疾病用于治疗经饮食控制及体育锻炼后疗效不佳的轻、中度2型糖尿病。本药如何服用，何时服用最合适通常每日1~2次，建议饭前30min内或随餐服用。本药剂量及用法因人及疾病不同而异。请依照医生指示服药，不可自行调整剂量或增加服药次数。使用本药期间需要注意什么糖尿病病情较重者，使用本药、控制饮食和体育锻炼仍不能控制病情时，可加用适量胰岛素发挥协同作用，以利于糖尿病的控制。若皮肤反应持续存在或出现伴黄疸的淤胆型和肝细胞型肝损伤，应停药。用药期间应定期监测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白、肾功能、肝功能、血常规，并进行眼科检查，用药前及用药期间每3个月监测一次糖化血红蛋白。如有药物过敏史或其他疾病史，特别是酮症酸中毒病史、非酮性高血糖高渗透压昏迷、肾脏或肝脏功能异常、并发性坏疽、急性感染疾病等，请提前告知医生。本药如何居家保存遮光、密封，在干燥处保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女禁用本药；哺乳期妇女应停药或停止哺乳。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办服药过量可导致严重低血糖，请及时就医。与其他药物合用需注意什么如正在服用其他药物，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 格列喹酮（30mg）本药用于治疗哪些疾病主要用于治疗2型糖尿病。本药如何服用，何时服用最合适口服给药。起始剂量为一日15~30mg，根据血糖水平逐渐增量（一次增量15~30mg）。一般日剂量为15~180mg。日剂量低于30mg时，一日1次，于早餐前服用；高于30mg时应分2~3次于餐前服用。使用本药期间需要注意什么饮食及运动应规律，定量且定时。延迟饮食或过度运动可能引起低血糖。个别患者服药后可能会对阳光敏感，应做好防晒。确保遵医嘱检验血糖、尿糖，以便医生评估疗效，调整剂量。饮酒适量。因大量饮酒会加重低血糖作用，引起胃痛、恶心、呕吐、头痛等不良反应。如有高血糖症状（如极度口渴、多尿、皮肤干燥、复视、恶心呕吐等），应告知医生，以调整剂量及饮食。如有低血糖症状（如极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、冒冷汗、头痛等），应立即进食糖或喝含糖饮料。如未见改善应立即就医。如严重低血糖，在发生痉挛、昏迷时，不可进食，需立即送医急救。如患有心、肝、肾、甲状腺疾病，严重感染及内分泌疾病，应提前告知医生。如需进行任何手术、牙科处置及急诊处理，应告知医生正在服用本药。本药如何居家保存遮光、密封保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女与哺乳期妇女禁用本药。如妊娠或哺乳应告知医生，一般妊娠期糖尿病以胰岛素控制为主。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办服药过量可引起低血糖，请及时就医。与其他药物合用注意什么服药期间加用其他药物，如皮质激素类药、口服避孕药等，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 格列美脲（1、2mg和3mg）本药用于治疗哪些疾病用于治疗经饮食控制、体育锻炼及减轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病。本药如何服用，何时服用最合适口服给药，根据目标血糖水平使用最低有效剂量。起始剂量为一日1mg。用药期间应定期回访，调整药物剂量。于早餐前服用，若不吃早餐则于第1次正餐前即刻服用，尤其注意服药后要进食。使用本药期间需要注意什么低血糖或高血糖的突然发生（尤其是治疗方案开始或改变、不规律用药时）可能导致患者警觉性和反应性下降，可能影响驾驶或操作机械的能力。需定期监测血糖、尿糖、糖化血红蛋白水平及肾功能。饮食及运动应规律，定量且定时。延迟饮食或过度运动可能引起低血糖。个别患者服药后可能会对阳光敏感，应做好防晒。饮酒适量。因大量饮酒会延长低血糖作用，可能会引起胃痛、恶心、呕吐、头痛等不良反应。如有高血糖症状（如极度口渴、多尿、皮肤干燥、复视、恶心呕吐等），应告知医生，以调整剂量及饮食。如有低血糖症状（如极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、头痛等），应立即进食糖或喝含糖饮料。如未见改善应立即就医。如严重低血糖，在发生痉挛、昏迷时，不可进食，需立即送医急救。如患有心、肝、肾、甲状腺疾病，严重感染及内分泌疾病，应提前告知医生。如需进行任何手术、牙科处置及急诊处理，应告知医生正在服用本药。本药如何居家保存阴凉、干燥处密封储存，请勿冷藏或冷冻。请将药品置于儿童触及不到的地方。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女和哺乳期妇女禁用本药。如妊娠或哺乳应告知医生，一般妊娠期糖尿病以胰岛素控制为主。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办服药过量可引起低血糖，请及时就医。与其他药物合用需注意什么服药期间加用其他药物，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 二甲双胍（0.25、0.5、0.75g和0.85g）本药用于治疗哪些疾病首选用于单纯饮食及体育锻炼控制血糖无效的2型糖尿病；也用于治疗多囊卵巢综合征伴无排卵性不孕或月经不规则及卵巢过度刺激综合征。本药如何服用，何时服用最合适口服给药，本药应从小剂量开始服用，根据患者血糖反应继续进行个体化的剂量调整。本药普通制剂和缓释制剂应随餐服用；肠溶制剂应于餐前服用。使用本药期间需要注意什么正常情况下单用本药不会发生低血糖，但当进食过少、剧烈运动后未补充足够的热量、与其他降糖药（如磺酰脲类药、胰岛素）联用或饮酒等情况下可出现低血糖（如极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、头痛等），应立即进食糖或喝含糖饮料。如未见改善应立即就医。如严重低血糖，在发生痉挛、昏迷时，不可进食，需立即送医急救。固定使用本药的患者在应激状况（如发热、外伤、感染或需手术）下可出现暂时性血糖控制不良，此时应暂停本药，以胰岛素替代治疗。待应激状况消失后，再恢复本药治疗。如有应激状况，请提前告知医生。某些无排卵的绝经前妇女使用本药可能出现排卵，导致意外妊娠。若出现影响肾功能的急性疾病（如脱水、严重感染、休克），应停药；若出现乳酸中毒的疑似症状，应立即停药就医。开始用药和调整剂量期间应检查空腹血糖，以确定本药治疗效果并确定最小有效剂量。此后，应每3个月检查一次糖化血红蛋白。开始用药前应检查肾功能，之后至少每年检查一次。用药初期可能发生胃肠不适，可通过由较低剂量逐渐增加用量或随餐服用而减轻，通常连续服用后不适症状会消失，但若出现严重腹泻或呕吐，则需暂时停药。本药如何居家保存遮光、密封保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：不推荐妊娠期妇女或计划妊娠的妇女使用本药；不推荐哺乳期妇女在用药期间哺乳。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办正常情况下单用本药不会发生低血糖。一旦发现服药过量，请及时就医。与其他药物合用需注意什么服药期间加用其他药物，如硝苯地平、华法林、呋塞米等，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 阿卡波糖（50mg和100mg）本药用于治疗哪些疾病配合饮食控制，用于治疗2型糖尿病或降低糖耐量减低者的餐后血糖。本药如何服用，何时服用最合适口服给药，剂量需个体化调整。本药可于餐前即刻整片吞服，亦可于刚进餐时伴适量食物咀嚼服用。使用本药期间需要注意什么若未遵医嘱进行饮食控制，胃肠道不良反应可能加剧。开始用药的6~12个月应考虑定期检测肝功能；若出现肝酶升高（尤其是持续升高），可能需减量或中断治疗。若疑似出现肠壁囊样积气症，应停药并进行影像学检查。饮酒、延迟饮食或过度运动会引起低血糖。如需进行任何手术、牙科处置及急诊处理，应告知医生正在服用本药。本药单独使用时，即使空腹也不会造成低血糖，但与磺酰脲类药物或胰岛素合用时，可能会增加低血糖的发生概率。由于本药无法快速分解食用糖，因此应备有葡萄糖来治疗低血糖，一般的家用糖（蔗糖）或食物无法立即升糖。应定期监测血糖（初始治疗阶段和剂量调整阶段测定餐后1h 血糖有助于确定最低有效剂量；每3个月监测一次糖化血红蛋白）；应监测血清肌酐。本药如何居家保存遮光、密封，25℃以下保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：尚无妊娠期妇女用药的研究数据，妊娠期妇女不得使用本药。尚不明确是否随人类乳汁排泄，不建议哺乳期妇女使用本药。如妊娠或哺乳应告知医生，一般妊娠期糖尿病以胰岛素控制为主。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办如有低血糖症状（如极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、冒冷汗、头痛等），应立即进食葡萄糖，未见改善应立即就医；如严重低血糖，在发生痉挛、昏迷时，不可进食，需立即送医急救。与其他药物合用需注意什么服药期间加用其他药物，如其他降糖药（如磺酰脲类药、二甲双胍、胰岛素）、钙通道阻滞药等，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 伏格列波糖（0.1、0.2mg和0.3mg）本药用于治疗哪些疾病用于改善糖尿病患者的餐后高血糖。适用于经饮食疗法、运动疗法，或饮食疗法、运动疗法联合其他降血糖药治疗后血糖仍不能满意控制的患者。本药如何服用时服用最合适口服给药，通常一次0.2mg，一日3次。应于餐前服用，服药后即刻进餐。使用本药期间需要注意什么严重肝硬化患者使用本药可能出现便秘并引起高氨血症及意识障碍，应充分观察排便等状况，若出现异常立即进行适当处理或停药。本药可延迟双糖类的消化和吸收，若出现低血糖症状，应给予葡萄糖而非蔗糖。用药期间须定期监测血糖。本药如何居家保存密封，常温（10℃~30℃）干燥处保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女或计划妊娠的妇女仅在获益大于风险时才可使用本药。哺乳期妇女避免使用本药，若必须使用应停止哺乳。忘记用药时怎么办若尚在用餐中或刚用完餐记起时应立即服用，否则须等到下次用正餐时再服用；若与下次服药时间相近，则不需要补服，按原时间服用即可，切勿一次服用2倍剂量。用药过量怎么办服药过量可导致低血糖，应及时就医给予葡萄糖纠正。与其他药物合用需注意什么服药期间加用其他药物，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 罗格列酮（1、2、4mg和8mg）本药用于治疗哪些疾病用作饮食控制和运动的辅助用药，单用或与二甲双胍或磺酰脲类药合用以控制2型糖尿病患者的血糖。本药如何服用，何时服用最合适口服给药，初始剂量为一次4mg，一日1次，后定期回访，调整药物剂量。本药可空腹或进餐时服用。使用本药期间需要注意什么刚开始本药治疗的2周内可能血糖依然控制不佳，用药2~3个月后，本药才能完全发挥药效。本药可能导致绝经前期无排卵的女性恢复排卵，建议此类患者使用本药期间采取有效避孕措施。应考虑接受本药治疗的患者（尤其女性患者）发生骨折的风险，并注意按照标准方案评估和维护患者的骨健康。定期监测空腹血糖和糖化血红蛋白、肝功能，完善眼科检查。服药期间请定期回诊，接受检查评估，如果出现以下症状请停药，并尽快就医：不明原因恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、尿液颜色加深、黄疸；视力障碍（如视物模糊、视力下降）；心力衰竭（如呼吸急促、水肿、体重快速增加）。本药如何居家保存遮光、密封保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女与哺乳期妇女禁用。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办若服药过量，应及时就医，根据临床状态进行适当的支持治疗。发生低血糖症状（如极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、头痛、昏昏欲睡、视力模糊等），应立即进食糖或喝含糖饮料。如未见改善应立即就医。如严重低血糖，发生痉挛、昏迷时，不可进食，需立即送医急救。与其他药物合用需注意什么服药期间加用其他药物，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。 ■ 吡格列酮（15mg和30mg）本药用于治疗哪些疾病配合饮食和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。本药如何服用，何时服用最合适口服给药，起始剂量为一次15mg或30mg，一日1次。定期回访，医生根据治疗反应情况，可调整剂量。使用本药期间需要注意什么本药可促使排卵，绝经前不排卵的女性应采取有效避孕措施，否则有妊娠的风险。如发生胸痛、呼吸困难、手脚肿胀或短时间内体重快速增加或有心力衰竭等病史，请务必告知医生。请遵医嘱控制饮食、饮酒，运动应规律。定期监测血糖、肝功能及进行常规眼科检查，并根据当前的治疗标准评估和维持骨健康。本药如何居家保存遮光、密封保存。妊娠期妇女与哺乳期妇女用药注意事项：妊娠期妇女仅在获益大于风险的情况下才可使用本药；哺乳期妇女不应使用本药。忘记用药时怎么办若是规律性服用此药，则于发现忘记服药时立即服药。但若发现忘记服药时已接近下次服药时间，请按原计划服用下次剂量即可，切勿一次或短时间内服用2次剂量。用药过量怎么办若服药过量，应及时就医，并根据临床体征和症状进行适当支持治疗。发生低血糖症状（如极度饥饿感、心悸、颤抖、持续发冷、头痛、昏昏欲睡、视力模糊等），应立即进食糖或喝含糖饮料。如未见改善应立即就医。如严重低血糖，发生痉挛、昏迷时，不可进食，应立即送医急救。与其他药物合用需注意什么服药期间加用其他药物，需提前告知医生或药师，以便及时调整服药剂量。

张剑峰

主治医师

厦门湖里瑞生内科诊所

文章痛风的治疗策略和药物使用

痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积在关节所致的晶体相关性关节病，其与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。除关节损害，痛风患者亦可伴发肾脏病变及其他代谢综合征的表现，如高脂血症、高血压、糖尿病、冠心病等。 01痛风的诊断应用较广泛的是1977年美国风湿病学会制订的痛风分类标准：满足下述第1条、第2条或第3条中任意一条即可诊断为痛风。（1）关节液中有特异性尿酸盐结晶；（2）化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶；（3）符合下述标准中的6条或6条以上：①急性关节炎发作>1次；②炎症反应在1d内达高峰；③单关节炎发作；④可见关节发红；⑤第一跖趾关节疼痛或肿胀；⑥单侧第一跖趾关节受累；⑦单侧跗骨关节受累；⑧可疑痛风石；⑨高尿酸血症；⑩不对称关节内肿胀（X线片证实）；⑪无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线片证实）；⑫关节炎发作时关节液微生物培养阴性。 02痛风的治疗方案及原则（一）非药物治疗痛风非药物治疗的总体原则是生活方式的管理，首先是饮食控制、减少饮酒、运动、肥胖者减轻体重等；其次是控制痛风相关伴发病及危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟。饮食方面需限制高嘌呤的动物性食品，如动物内脏、贝壳和沙丁鱼等，减少中等量嘌呤食品的摄入。除了酒类，含有高果糖浆的饮料亦会导致血尿酸升高，应限制饮用。无论疾病活动与否，不推荐痛风患者补充维生素C制剂，并且需强调的是，饮食控制不能代替降尿酸药物治疗。（二）降尿酸药物治疗 1、降尿酸治疗的指征：（1）痛风性关节炎发作≥2次；（2）或痛风性关节炎发作1次且同时合并下述任意一项：年龄480 μmol/L、有痛风石或关节腔尿酸盐沉积证据、尿酸性肾石症或肾功能损害（eGFR<90 ml/min）、高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全；应立即开始降尿酸治疗。 2、降尿酸治疗的时机：因血尿酸波动可导致痛风急性发作，既往大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用。亦有部分痛风指南提出，在足量抗炎、镇痛药应用下，允许在痛风急性期进行降尿酸治疗，但该建议的依据来自小样本的随机对照研究，推荐级别弱，尚未被国内外学者普遍接受。如果在稳定的降尿酸治疗过程中出现痛风急性发作，则无须停用降尿酸药物，可同时进行抗炎、镇痛治疗。 3、降尿酸治疗的目标和疗程：痛风患者降尿酸治疗目标为血尿酸<360 μmol/L，并长期维持；若患者已出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标为血尿酸<300 μmol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，可将治疗目标改为血尿酸<360 μmol/L，并长期维持。因人体中正常的尿酸水平有其重要的生理功能，血尿酸过低可能增加阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的风险。因此建议，降尿酸治疗时血尿酸不低于180 μmol/L。 4、降尿酸治疗：降尿酸药物的选择需个体化。目前国内常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成（别嘌醇和非布司他）和促进尿酸排泄（苯溴马隆）两类。别嘌醇和非布司他均是通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成，从而降低血尿酸水平；而苯溴马隆则通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1，抑制肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。（1）别嘌醇（一线）：①成人初始剂量50~100 mg/d，每4周左右监测血尿酸水平1次，未达标者每次可递增50~100 mg，最大剂量600 mg/d，分3次口服。临床用药评价公众号：别嘌醇这个用法和药品说明书有出入。②肾功能不全者需谨慎，起始剂量每日不超过1.5 mg/eGFR，缓慢增加剂量，严密监测皮肤改变及肾功能。eGFR为15~45 ml/min者推荐剂量为50~100 mg/d；eGFR<15 ml/min者禁用。③由于HLA-B*5801基因阳性是应用别嘌醇发生不良反应的危险因素，建议如条件允许，治疗前行HLA-B*5801基因检测。（2）非布司他：①初始剂量20~40 mg/d，每4周左右评估血尿酸水平，不达标者可逐渐递增剂量，最大剂量80 mg/d。②轻中度肾功能不全（eGFR≥30 ml/min）者无须调整剂量，重度肾功能不全（eGFR<30 ml/min）者慎用。③基于非布司他和别嘌醇用于合并心血管疾病痛风患者中的心血管安全性（CARES）研究，非布司他可增加合并心血管疾病的痛风患者的死亡风险，虽然目前尚无定论，但对有心血管疾病病史或新发心血管疾病者，需谨慎使用并随访监测，警惕心血管事件的发生。（3）苯溴马隆：①成人起始剂量25~50 mg/d，每4周左右监测血尿酸水平，若不达标，则缓慢递增剂量至75~100 mg/d。临床用药评价公众号：苯溴马隆这个用法和药品说明书有出入。②可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者，eGFR为 20~60 ml/min者推荐剂量不超过50 mg/d；eGFR<20 ml/min或尿酸性肾石症患者禁用。③对使用促尿酸排泄药物是否需要碱化尿液仍有争议，2020年美国风湿病学会痛风管理指南不建议碱化尿液治疗。国内专家建议视个体情况而定，若患者合并尿酸性肾结石，和/或尿pH值小于5，依然建议给予适当碱化尿液治疗，并且需要监测尿pH值。（4）其他降尿酸药物：对难治性痛风、其他药物疗效不佳或存在禁忌证、血液系统恶性肿瘤或放化疗所致的急性血尿酸显著升高，可考虑使用尿酸酶，包括拉布立酶（rasburicase）和普瑞凯希（pegloticase），目前国内均未上市，不建议将其作为一线用药。新型降尿酸药物RDEA594（lesinurad，临床用药评价公众号翻译为雷西那德），通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1和有机酸转运子发挥作用，用于单一足量使用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗仍不能达标的痛风患者，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。目前该药尚未在国内上市。 03急性期治疗急性期治疗原则是快速控制关节炎症和疼痛。急性期应卧床休息，抬高患肢，最好在发作24h内开始应用控制急性炎症的药物。一线治疗药物有秋水仙碱和非甾体抗炎药，当存在治疗禁忌或治疗效果不佳时，亦可考虑短期应用糖皮质激素抗炎治疗。若单药治疗效果不佳，可选择上述药物联合治疗。对上述药物不耐受或有禁忌时，国外亦有使用IL-1受体拮抗剂作为二线痛风急性发作期的治疗。目前无证据支持弱阿片类、阿片类止痛药物对痛风急性发作有效。（1）秋水仙碱：①建议应用低剂量秋水仙碱，首剂1 mg，1h后增加0.5 mg，12h后按照0.5 mg，1~3次/d。最宜在痛风急性发作12h内开始用药，超过36h效果明显下降。②当eGFR为30~60 ml/min时，秋水仙碱最大剂量0.5 mg/d；eGFR为15~30 ml/min时，秋水仙碱最大剂量每两天0.5 mg；eGFR<15 ml/min者或透析患者禁用。③秋水仙碱可能出现胃肠道不良反应，如腹泻、腹痛、恶心、呕吐，同时可能出现肝、肾损害及骨髓抑制，应定期监测肝肾功能及血常规。④使用强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂（如环孢素A或克拉霉素）的患者禁用秋水仙碱。（2）非甾体抗炎药：①痛风急性发作应尽早应用足量非甾体抗炎药的速效剂型，主要包括非特异性环氧化酶（COX）抑制剂（如双氯芬酸、醋氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、洛索洛芬、美洛昔康、吡罗昔康）和特异性COX-2抑制剂（如依托考昔、艾瑞昔布、塞来昔布）。②非特异性COX抑制剂需注意消化道溃疡、出血、穿孔等胃肠道风险；特异性COX-2抑制剂的胃肠道风险较非特异性COX抑制剂降低50%左右，但活动性消化道出血、穿孔仍是用药禁忌。此外，非甾体抗炎药亦可出现肾损害，注意监测肾功能；肾功能异常者应充分水化，并监测肾功能，eGFR<30 ml/min且未行透析者不宜使用。特异性COX-2抑制剂亦可能增加心血管事件发生风险，高风险人群应用须谨慎。（3）糖皮质激素：①主要用于急性痛风发作伴全身症状、或秋水仙碱和非甾体抗炎药无效或使用禁忌、或肾功能不全者。②一般推荐泼尼松0.5 mg/kg/d连续用药5~10 d停药，或用药2~5 d后逐渐减量，总疗程7~10 d，不宜长期使用。③若痛风急性发作累及大关节时，或口服治疗效果差，可给予关节腔内或肌肉注射糖皮质激素，如复方倍他米松和曲安奈德，但需排除关节感染，并避免短期内反复注射。④应用糖皮质激素注意高血压、高血糖、高血脂、水钠潴留、感染、胃肠道出血、骨质疏松等不良反应。 04痛风急性发作预防治疗降尿酸治疗期间易导致反复出现急性发作症状，可给予预防治疗。在初始降尿酸治疗的3~6个月，口服小剂量秋水仙碱0.5 mg，1~2次/d。当秋水仙碱无效或存在用药禁忌时，考虑低剂量非甾体抗炎药作为预防性治疗。上述两药使用存在禁忌或疗效不佳时，亦可应用小剂量泼尼松（5~10 mg/d）预防发作，但应注意糖皮质激素长期应用的副作用。目前有研究认为，采用小剂量起始、缓慢滴定的药物降尿酸方案，明显减少痛风发作，可代替药物预防治疗。

张剑峰

主治医师

厦门湖里仁军医院

文章成人高尿酸血症与痛风食养指南（2024 年版）

梅斯风湿新前沿 2024年02月23日尿酸是人体代谢产物之一，主要由膳食摄入和体内分解的嘌呤化合物经肝脏代谢产生，通过肾脏和消化道排泄。正常情况下，体内尿酸产生和排泄保持平衡状态。当嘌呤代谢障碍时，就会出现高尿酸血症。高尿酸血症是痛风发生的病理基础。高尿酸血症与痛风的发生与膳食及生活方式密切相关，尤其是长期摄入高能量食品、大量酒精或高果糖的饮料。肥胖是高尿酸血症与痛风发生的独立危险因素。合理搭配膳食，减少高嘌呤膳食摄入，保持健康体重，有助于控制血尿酸水平，减少痛风发作，改善生活质量。高尿酸血症与痛风定义与分期高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病。正常膳食状态下，非同日 2 次检测空腹血尿酸水平＞420μmol/L，即可诊断为高尿酸血症。痛风属于代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸盐晶体的沉淀和组织沉积为特征，导致炎症和组织损伤。尿酸盐结晶沉积于关节、软组织和肾脏，可引起关节炎、肾脏损害等，临床主要表现为反复发作的急性关节炎等。高尿酸血症是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素。长期患高尿酸血症还可导致动脉粥样硬化，增加心血管疾病发生的风险。根据高尿酸血症血尿酸水平和痛风的严重程度，将高尿酸血症及痛风具体分期为：无症状高尿酸血症期（无症状高尿酸血症及无症状单钠尿酸盐晶体沉积）；急性痛风性关节炎期（关节炎突然发作时期，关节红肿热痛，疼痛剧烈）；痛风间歇期（两次急性痛风性关节炎发作之间的阶段）；慢性痛风性关节炎期（关节持续疼痛，血尿酸水平持续波动，可伴有痛风石出现）。食养原则和建议食物多样，限制嘌呤无论高尿酸血症还是痛风人群，均应在食物多样、均衡营养的基础上进行合理的膳食调整。每天保证谷薯类、蔬菜和水果、畜禽鱼蛋奶、大豆和坚果的摄入，食物品种每天应不少于 12 种，每周不少于 25 种。合理调整膳食中碳水化合物、蛋白质和脂肪提供的能量比例。食物中的嘌呤可经过人体代谢生成尿酸。过高的嘌呤摄入增加尿酸产生，易引起高尿酸血症。限制高嘌呤食物摄入，有助于控制血尿酸的水平及减少痛风的发生。不同食材嘌呤含量和吸收利用率不同，高尿酸血症与痛风人群要科学选择食材，以低嘌呤膳食为主，严格控制膳食中嘌呤含量。 ● 动物内脏如肝、肾、心等，嘌呤含量普遍高于普通肉类，应尽量避免选择。 ● 鸡蛋的蛋白、牛奶等嘌呤含量较低，可安心食用。 ● 虽然大豆嘌呤含量略高于瘦肉和鱼类，但植物性食物中的嘌呤人体利用率低，豆腐、豆干等豆制品在加工后嘌呤含量有所降低，可适量食用。 ● 宜选择低血糖生成指数的碳水化合物类食物，每天全谷物食物不低于主食量的 30%，膳食纤维摄入量达到 25～30g。另外，每个个体对食物的反应程度不同，有痛风发作病史的人群在遵循上述原则基础上，要尽量避免食用既往诱发痛风发作的食物。蔬奶充足，限制果糖维生素、植物化学物等营养成分可促进肾脏尿酸排泄，起到降低尿酸的作用。新鲜蔬菜（如菊苣、鲜百合）、水果（如富含维生素 C 的樱桃、草莓等）、植物性饮料（如无糖咖啡、茶）和草本植物（如薏苡仁、益智仁）等通常含有丰富的植物化学物，如生物碱类、酚酸、黄酮类、芪类及苷类等，在降低血尿酸水平方面具有一定作用，有助于改善高尿酸血症，降低痛风发作风险。 ● 建议每天多食新鲜蔬菜，推荐每天摄入不少于 500g，深色蔬菜（如紫甘蓝、胡萝卜）应当占一半以上。 ● 乳蛋白是优质蛋白的重要来源，可以促进尿酸排泄，鼓励每天摄入 300mL 以上或相当量的奶及奶制品。 ● 果糖可诱发代谢异常，并引起胰岛素抵抗，具有潜在诱发尿酸水平升高的作用，应限制果糖含量较高的食品，如含糖饮料、鲜榨果汁、果葡糖浆、果脯蜜饯等。 ● 尽管水果中含有果糖，但水果中的维生素 C、黄酮、多酚、钾、膳食纤维等营养成分可改变果糖对尿酸的影响作用，因此水果的摄入量与痛风无显著相关性。 ● 建议每天水果摄入量 200~350g。足量饮水，限制饮酒，定时、规律性饮水可促进尿酸排泄。 ● 高尿酸血症与痛风人群，在心、肾功能正常情况下应当足量饮水，每天建议2000～3000mL。尽量维持每天尿量大于 2000mL。 ● 优先选用白水，也可饮用柠檬水、淡茶、无糖咖啡及苏打水，但应避免过量饮用浓茶、浓咖啡等，避免饮用生冷饮品。饮酒会增加高尿酸血症与痛风的风险。酒精的代谢会影响嘌呤的释放并促使尿酸生成增加，酒精还导致血清乳酸升高，从而减少尿酸排泄。部分酒类还含有嘌呤，通常黄酒的嘌呤含量较高，其次是啤酒。白酒的嘌呤含量虽然低，但是白酒的酒精度数较高，容易使体内乳酸堆积，抑制尿酸排泄。因此，应限制饮酒，且急性痛风发作、药物控制不佳或慢性痛风性关节炎的患者应不饮酒。科学烹饪，少食生冷合理的食物烹饪和加工方式对于高尿酸血症与痛风的预防与控制具有重要意义。少盐少油、减少调味品、清淡膳食有助于控制或降低血尿酸水平。 ● 推荐每天食盐摄入量不超过 5g，每天烹调油不超过 25～30g。 ● 减少油炸、煎制、卤制等烹饪方式，提倡肉类汆煮后食用，尽量不喝汤。 ● 腊制、腌制或熏制的肉类，其嘌呤、盐分含量高，高尿酸血症与痛风人群不宜食用。 ● 对于高尿酸血症与痛风人群，经常食用生冷食品如冰激凌、生冷海鲜等容易损伤脾胃功能，同时可导致尿酸盐结晶析出增加，诱使痛风发作。因此，痛风患者应少吃生冷食品。吃动平衡，健康体重超重肥胖会增加高尿酸血症人群发生痛风的风险，减轻体重可显著降低血尿酸水平。 ● 超重肥胖的高尿酸血症与痛风人群应在满足每天必需营养需要的基础上，通过改善膳食结构和增加规律运动，实现能量摄入小于能量消耗；同时，避免过度节食和减重速度过快，以每周减低 0.5～1.0kg 为宜，最终将体重控制在健康范围。 ● 对于超重肥胖人群每天可减少250～500kcal 的能量摄入，并通过运动消耗 250～500kcal的能量。 ● 18 岁至 64 岁成年人健康体重的体质指数（BMI）适宜范围为 18.5～23.9kg/m2，65 岁及以上老年人为 20.0～26.9kg/m2。养成规律、适量运动的习惯是高尿酸血症与痛风的有效防治措施之一。在保证安全的原则下，高尿酸血症与痛风人群应选择适合自身的运动项目，循序渐进地进行运动锻炼，逐步提升心肺功能和肌肉耐力、力量、柔韧性等，增强代谢与免疫功能。 ● 运动强度以低、中强度的有氧运动为主，应从低强度开始，逐步过渡至中等强度，避免过量运动。 ● 有氧运动以每周 4～5 次、每次 30～60 分钟为宜，可选择对关节冲击力小或无的慢跑、走路、骑自行车、太极拳、八段锦、游泳等运动项目，并适量进行力量和柔韧性练习。 ● 运动期间或运动后，应及时补充水分。痛风性关节炎期应减少或避免运动。此外，良好的生活习惯是痛风患者控制病情的必要条件。高尿酸血症与痛风人群应养成规律作息、劳逸结合的习惯。作息不规律会导致疲劳进一步加重，从而促使机体代谢产物堆积和内环境变化，进而增加痛风风险。因地因时，择膳相宜我国幅员辽阔，不同地区膳食习惯差异较大。沿海地区食材丰富，有长期食用海产品习惯，部分地区有以高嘌呤食材为主的煲汤习惯；内陆地区常吃畜禽肉和淡水鱼虾，蔬果类食物摄入相对较低；高原地区常吃青稞、酥油、牛羊肉，蔬菜水果及饮水量较少。膳食习惯是诱发痛风的重要因素，因此要因地制宜，构建合理的膳食结构，养成良好的膳食习惯。因时制宜，分季调理。春季养肝起居应夜卧早起，适寒温，膳食清淡、爽口，以每天所需能量为基础摄入碳水化合物，多吃含有丰富维生素、膳食纤维的蔬菜和水果。夏季暑热食物以清淡、营养丰富、易消化为好，推荐吃丝瓜、冬瓜等，少吃海鲜、动物内脏、畜肉，少吃生冷。秋季暑气渐消燥气当道，起居应早卧早起，情志上要安定平和，少吃鱼、虾、螃蟹，推荐吃莲子、莲藕、荸荠、百合等。冬季温补起居应早卧晚起，居处宜保暖，注意御寒，膳食上控制火锅、烤串、肉汤等摄入。此外，痛风性关节炎遇冷容易诱发，在气候冷热交替的秋冬、夏秋季节要注意保暖，夏季注意空调温度不要过低。

张剑峰

主治医师

厦门湖里仁军医院

文章老年糖尿病的诊疗指南2024年

一、运动治疗运动是预防和治疗老年糖尿病的有效方法之一，以规律运动为主的生活方式干预可以改善糖尿病患者的胰岛素抵抗。老年患者常伴有多种影响运动的慢性疾病，如合并骨关节病变的患者步行能力下降，合并脑血管病变、周围神经病变或严重肌少症的患者易发生跌倒。老年糖尿病患者开始运动治疗前需要根据病史、家族史、身体活动水平以及相关的医学检查结果等进行运动前健康筛查，通过心肺耐力、身体成分、肌肉力量和肌肉耐力、柔韧性以及平衡能力等多项测试对老年患者的运动能力进行评估，为运动治疗方案的制定提供依据。老年患者常需要服用多种药物，应指导患者合理安排服药时间和运动时间的间隔，并评估运动对药物代谢的影响，避免运动相关低血糖、低血压等事件的发生。低血糖事件可能发生在运动过程中，也可能在运动后出现延迟性低血糖，需加强运动前、后和运动中的血糖监测，运动过程中、运动后或增加运动量时须注意观察患者有无头晕、心悸、乏力、手抖、出冷汗等低血糖症状，一旦发生，立即停止运动并及时处理。若糖尿病患者合并心脏疾病，应按照心脏疾病的运动指导方案进行运动。老年糖尿病患者首选的运动是中等强度的有氧运动，运动能力较差者，可选用低强度有氧运动。低、中等强度有氧运动对于绝大多数老年糖尿病患者是安全的，具体形式包括快走、健身舞、韵律操、骑自行车、水中运动等。运动强度通常可通过主观用力感觉来评价，在中等强度运动中常感觉心跳加快、微微出汗、轻微疲劳感，也可以是运动中能说出完整句子，但不能唱歌。每周运动5~7 d，最好每天都运动，运动的最佳时段是餐后1 h，每餐餐后运动20 min左右。若在餐前运动，应根据血糖水平适当摄入碳水化合物后再进行运动。抗阻训练同样适用于老年人群。肌肉发力抵抗阻力产生运动的过程都称作抗阻训练。抗阻运动训练可提高老年T2DM患者的力量、骨密度、瘦体重和胰岛素敏感性，并改善HbA1c、血压和血脂水平。可通过哑铃、弹力带等器械进行抗阻训练，也可以采用自身重量练习（如俯卧撑、立卧撑、蹲起、举腿、肱二头肌弯举、提踵等）。每周运动2~3次，每次进行1~3组运动，每组/每个动作重复10~15次。老年糖尿病患者常伴有平衡能力下降等问题，加强柔韧性和平衡能力训练可以增强人体的协调性和平衡能力，从而降低老年糖尿病患者跌倒风险，增加运动的依从性。交替性单脚站立、走直线都是增强平衡能力的有效方法，太极拳、八段锦、五禽戏和瑜伽也可以提高协调性及平衡能力。一项Meta分析发现太极拳对改善老年T2DM患者的单腿站立能力具有积极效果，并改善血糖水平。每周至少进行2~3次平衡训练。有氧运动、抗阻训练以及平衡练习对老年糖尿病患者均有不同层面的获益。基于现有的证据建议老年人进行多种方式的运动，包括有氧、抗阻、柔韧性和平衡训练，通过结构化的运动处方和随机活动的结合来改善健康状态。老年糖尿病患者可根据自身情况增加日常生活中的身体活动（如低强度的家务劳动、庭院活动等），减少静坐时间，每坐30 min应起身活动1~5 min。二、药物治疗要点提示 1.结合老年2型糖尿病（T2DM）患者健康状态分层和血糖目标制定降糖方案。（B） 2.以患者为中心，充分考虑老年患者心脏功能、肝肾功能、并发症与合并症、低血糖风险、衰弱状态、体重、患者与家属意愿等多方面因素，制定高度个体化的降糖方案。（A） 3.生活方式干预是老年T2DM治疗的基础，单纯生活方式干预血糖不达标时进行药物治疗。（A） 4.老年T2DM患者应选择安全、简便的降糖方案。（A） 5.合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素的老年T2DM患者，应首选有ASCVD获益证据的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。（A） 6.合并心力衰竭或慢性肾脏病（CKD）的老年T2DM患者，应首选SGLT2i；合并CKD的老年T2DM患者，若患者无法耐受SGLT2i，也可选择有CKD获益证据的GLP-1RA。（A） 7.老年T2DM患者的胰岛素治疗强调“去强化”。（B）结合患者健康状态综合评估结果以及相应的血糖控制目标，经过生活方式干预后血糖仍不达标的老年T2DM患者应尽早进行药物治疗。药物治疗的原则包括：（1）优先选择低血糖风险较低的药物；（2）选择简便、依从性高的药物，降低多重用药风险；（3）权衡获益风险比，避免过度治疗；（4）关注肝肾功能、心脏功能、并发症及合并症等因素；（5）不推荐衰弱的老年患者使用低血糖风险高、明显降低体重的药物。一、二甲双胍二甲双胍是国内外多个指南和（或）共识推荐的老年T2DM患者的一线降糖药物之一，是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物。估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是能否使用以及是否减量的决定性因素。胃肠道反应与体重下降限制了二甲双胍在部分老年患者中的使用，对于老年患者应从小剂量起始（500 mg/d），逐渐增加剂量，最大剂量不应超过2 550 mg/d。使用缓释剂型或肠溶剂型有可能减轻胃肠道反应，且缓释剂型服药次数减少。若老年患者已出现肾功能不全，需定期监测肾功能，并根据肾功能调整二甲双胍剂量。对于eGFR为45~59 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年患者应考虑减量，当eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1时应考虑停药。重度感染、外伤以及存在可造成组织缺氧疾病[如失代偿性心力衰竭（heart failure，HF）、呼吸衰竭等]的老年患者禁用二甲双胍。eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者使用含碘对比剂检查当天应停用二甲双胍，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药；若患者eGFR为45~59 ml·min-1·（1.73 m2）-1，需在接受含碘对比剂及全身麻醉术前48 h停药，之后仍需要停药48~72 h，复查肾功能无恶化后可继续用药。二甲双胍会增加老年糖尿病患者维生素B12缺乏的风险，需在用药后定期监测维生素B12水平。二、磺脲类常用的磺脲类药物主要有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。磺脲类药物降糖疗效明确，但易致低血糖及体重增加，长效磺脲类药物上述不良反应更常见，老年患者应慎用，短效类药物以及药物浓度平稳的缓释、控释剂型可在权衡其获益和风险后选用。磺脲类药物是老年T2DM患者的三级推荐降糖药物。该类药物与经CYP2C9和CYP2C19等肝脏P450酶代谢药物（如他汀类、抗菌药物、部分心血管药物及质子泵抑制剂等）合用时，应警惕低血糖事件及其他不良反应。格列喹酮血浆半衰期1.5 h，仅5%代谢产物经肾脏排泄，轻中度肾功能不全的老年T2DM患者选择磺脲类药物时应选择格列喹酮。三、格列奈类格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈。格列奈类药物降糖效果与磺脲类药物相近，体重增加的风险相似，而低血糖风险较低，是老年T2DM患者的二级推荐降糖药物。该类药物需餐前15 min内服用，对患者用药依从性要求较高。格列奈类药物主要经肝脏代谢，轻中度肾损害的老年患者使用那格列奈无需调整剂量，肾功能不全的老年患者使用瑞格列奈无需调整起始剂量。四、 α- 糖苷酶抑制剂 α-糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。α-糖苷酶抑制剂通过抑制小肠α-糖苷酶活性，延缓碳水化合物的分解、吸收，从而降低餐后血糖。适用于高碳水化合物饮食结构和餐后血糖升高的糖尿病患者。该类药物的常见不良反应包括腹胀、腹泻、排气增多等胃肠道反应，一定程度上影响了其在老年人群中的应用。α-糖苷酶抑制剂是老年T2DM患者的二级推荐降糖药物。应小剂量起始，逐渐增加剂量。该类药物单独使用低血糖风险较低，若出现低血糖应使用葡萄糖升糖，食用淀粉等碳水化合物升糖效果差。五、噻唑烷二酮类噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）类是胰岛素增敏剂，通过增加骨骼肌、肝脏及脂肪组织对胰岛素的敏感性发挥降糖作用。目前常用的TZD有罗格列酮、吡格列酮。单独使用时不易诱发低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加患者低血糖风险。该类药物是老年T2DM患者的三级推荐降糖药物。研究显示，吡格列酮可以降低大血管事件高风险的T2DM患者的全因死亡率、非致死性心肌梗死和卒中的复合终点事件风险，Meta分析结果显示，吡格列酮可降低合并胰岛素抵抗、糖尿病前期及糖尿病的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中复发风险。回顾性队列研究显示，使用吡格列酮可能降低老年T2DM患者主要心脑血管事件及痴呆的发生风险。存在严重胰岛素抵抗的老年T2DM患者可考虑选用该类药物，但该类药物可能导致患者体重增加、水肿、骨折和HF的风险增加，使用胰岛素及有充血性HF、骨质疏松、跌倒或骨折风险的老年T2DM患者应谨慎使用该类药物，低剂量TZD联合其他降糖药物治疗可能会减弱其不良反应。六、二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor，DPP-4i）是近年来国内外指南和（或）共识推荐的老年T2DM患者一线降糖药之一。该类药物通过抑制二肽基肽酶Ⅳ活性提高内源性胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的水平，葡萄糖浓度依赖性地促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，降低血糖。目前在国内上市的DPP-4i有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、曲格列汀、瑞格列汀和替格列汀，其中多数DPP-4i为日制剂（维格列汀每日两次），曲格列汀为周制剂。该类药物单独应用时一般不出现低血糖，对体重影响中性，胃肠道反应少，较适用于老年患者。老年患者在稳定基础胰岛素治疗的基础上加用利格列汀可以改善血糖控制，提升老年患者安全达标比例。DPP-4i是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物。西格列汀、利格列汀和沙格列汀的心血管结局试验（cardiovascular outcome trial，CVOT）老年亚组结果显示，不增加老年患者的3P或4P主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的发生风险。利格列汀不增加老年患者肾脏复合结局（因肾病死亡、进展为终末期肾病或持续eGFR下降≥40%）的风险，但沙格列汀会增加患者因HF住院的风险。利格列汀在肝功能不全、沙格列汀在肝功能受损的患者中应用时无需调整药物剂量，西格列汀对轻中度肝功能不全的患者无需调整剂量，阿格列汀慎用于肝病患者，维格列汀禁用于肝功能异常（血清丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限3倍或持续升高）的患者。利格列汀、替格列汀可用于任何肾功能状态的老年患者，无需调整药物剂量，其余DPP-4i需根据肾功能调整剂量或停用。若怀疑患者出现胰腺炎，应停止使用本类药物。七、钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖共转运蛋白2的活性增加尿葡萄糖排泄，从而达到降糖作用。我国目前批准临床使用的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净。该类药物对老年患者有效且耐受性可。由于其降糖机制并不依赖胰岛素，因此极少发生低血糖。SGLT2i还有减重的作用，特别是减少内脏脂肪。EMPA-ELDERLY研究显示，恩格列净可在不影响老年患者肌肉量与体能的情况下降低体重。 SGLT2i具有明确的心血管及肾脏获益，Meta分析结果显示，SGLT2i能够降低患者3P-MACE、因HF住院及肾脏结局风险，且在老年和非老年患者中均一致，是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物，推荐作为合并ASCVD或高危因素、HF及慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的老年患者首选用药。恩格列净和卡格列净的CVOT显示其可降低T2DM患者3P-MACE风险，老年亚组结果与总人群相似。达格列净、恩格列净的CVOT显示其能够降低T2DM患者的HF住院风险，老年亚组结果与总人群相似。卡格列净的肾脏结局试验（renal outcome trial，ROT）显示可降低患者心血管死亡或HF住院风险，老年亚组结果与总体人群具有一致性。达格列净、恩格列净的CVOT均显示可改善患者肾脏结局，老年亚组结果显示，达格列净对心肾复合结局和恩格列净对肾脏结局的改善与总体人群一致，卡格列净的ROT证实其可改善患者肾脏结局，老年亚组结果与总体人群一致。EMPA-KIDNEY研究结果显示，恩格列净可降低CKD患者（合并/不合并T2DM）肾病进展或心血管死亡发生风险。DAPA-CKD研究显示，达格列净可降低CKD患者（合并/不合并T2DM）肾功能恶化、终末期肾病、因肾病或心血管死亡风险，老年亚组中观察到与总体人群相似的效应。EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究显示，恩格列净能够降低全射血分数的HF患者（合并/不合并T2DM）心血管死亡及HF住院复合终点风险，老年亚组中观察到与总体人群相似的效应。DAPA-HF和DELIVER研究显示，达格列净能够降低全射血分数的HF患者（合并/不合并T2DM）心血管死亡、HF住院或因HF紧急就诊的复合终点发生风险，在老年亚组中结果与总体人群一致。艾托格列净的CVOT显示其不增加3P-MACE风险与心血管死亡风险，可降低HF住院风险，且老年亚组中结果与总体人群一致。恒格列净在T2DM患者中开展的其对心功能及尿白蛋白影响的实效性研究正在进行中。 SGLT2i常见的不良反应为泌尿生殖系统感染、血容量减少等，上市后临床监测中也发现有酮症酸中毒的报告，老年患者使用时风险有可能更高。此外，SGLT2i具有降低血压、减轻体重的作用，应用此类药物应关注患者的血压，避免出现低血压，衰弱患者应用此类药物应慎重。eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1不建议使用卡格列净、艾托格列净；eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1不建议使用恒格列净，禁用卡格列净和艾托格列净；eGFR<25 ml·min-1·（1.73 m2）-1不建议起始使用达格列净；eGFR<20 ml·min-1·（1.73 m2）-1不建议起始使用恩格列净，若已经使用恩格列净、达格列净，除非患者无法耐受或需要肾脏替代治疗，不建议停用。由于该类药物的降糖机制为增加尿糖排泄，因此当以降糖为目的时，eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1不建议使用达格列净，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1不推荐使用恩格列净。八、胰高糖素样肽 -1 受体激动剂胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）通过与GLP-1受体结合发挥作用，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌降低血糖，并能延缓胃排空，抑制食欲中枢、减少进食量，兼具减轻体重、降低血压和调脂的作用，且单独应用GLP-1RA时低血糖发生风险低。GLP-1RA在老年人群（>65岁）中的安全性和有效性与成人相似。目前国内上市的GLP-1RA有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、洛塞那肽和司美格鲁肽，均需皮下注射。利拉鲁肽每日注射一次，可在任意时间注射。利司那肽每日注射一次，可在任意一餐前注射。艾塞那肽周制剂、洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽每周注射一次，且无时间限制。GLP-1RA灵活的给药方式提高了老年糖尿病患者用药的依从性，周制剂的用药依从性更高。部分GLP-1RA具有明确的心血管获益，Meta分析显示，该类药物能够显著降低3P-MACE、心血管死亡、卒中风险，效应在老年和非老年人群一致。GLP-1RA还能降低患者不良肾脏结局风险，其作用主要由减少尿白蛋白排泄量所驱动。推荐GLP-1RA作为合并ASCVD或高危因素的老年患者首选用药，老年患者合并CKD若无法耐受SGLT2i也可优选GLP-1RA。GLP-1RA是一般老年T2DM患者的二级推荐降糖药物，但对合并ASCVD或高危因素的患者是一级推荐降糖药物。度拉糖肽显著降低既往有心血管事件或高风险因素的T2DM患者3P-MACE，在ASCVD高风险的T2DM患者中有一级预防证据，且在基线异质性分析中，≥66岁与<66岁患者结果一致。利拉鲁肽显著降低合并心血管疾病高危的T2DM患者3P-MACE。司美格鲁肽能够显著降低合并心血管疾病、慢性HF、CKD、年龄>60岁或心血管高危因素的T2DM患者的3P-MACE风险，且在基线异质性分析中，≥65岁与<65岁患者结果一致。利司那肽和艾塞那肽的CVOT显示其不增加MACE风险。艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽的CVOT次要研究终点或肾脏结局探索性分析均显示出可降低T2DM患者肾脏复合结局发生风险，降低尿白蛋白排泄量。一些研究也探索了SGLT2i和GLP-1RA联用的临床获益。Meta分析显示，相较于单药治疗，两类药物联合治疗血糖、血压、血脂改善更显著。回顾性队列研究发现，相较于单药治疗，SGLT2i和GLP-1RA联合治疗似乎心血管获益更大、全因死亡降低更明显。暂缺乏老年人群上述两类药物联合治疗的高质量临床获益证据。推荐选择简便的、有降糖以外获益的GLP-1RA。GLP-1RA主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等胃肠道不良反应，且有延缓胃排空的作用，需警惕诱发或加重老年T2DM患者的营养不良、肌少症以及衰弱。此外，有研究者观察到使用GLP-1RA后患者肠梗阻、胃轻瘫和胰腺炎等不良反应风险增加，对于老年患者需要评估其潜在风险，权衡获益风险比。九、胰岛素老年T2DM患者在生活方式干预和非胰岛素治疗的基础上，如血糖控制仍未达标，可加用胰岛素治疗。在起始胰岛素治疗前，需要充分考虑老年T2DM患者的整体健康状态、血糖升高的特点和低血糖风险等因素，权衡患者获益风险比，个体化选择治疗方案。起始胰岛素治疗时，首选基础胰岛素、双胰岛素或基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂，此方案用药方便、依从性高，适用于多数老年患者。选择基础胰岛素时，应选择血药浓度较平稳的剂型（如甘精胰岛素U100、德谷胰岛素、甘精胰岛素U300），并在早上注射，以减少低血糖（尤其是夜间低血糖）的发生风险。可根据体重计算起始剂量，通常设定为每日0.1~0.3 U/kg，HbA1c>8.0%者，可考虑每日0.2~0.3 U/kg起始基础胰岛素，根据空腹血糖水平，每3~5天调整一次剂量，直至空腹血糖达到预定目标。如空腹血糖达标，HbA1c仍不达标时，应重点关注餐后血糖，必要时可添加餐时胰岛素。基础胰岛素联合餐时胰岛素（3次/d）较符合人体生理胰岛素分泌模式，但复杂的给药方案会降低患者长期治疗的依从性，且不适用于健康状态差（Group 3）、预期寿命短的老年患者。双胰岛素每日注射1~2次，与多次胰岛素注射疗效相当，注射次数少，患者用药依从性较高，并在老年糖尿病患者中具有与非老年患者相似的药代动力学、疗效和安全性。预混人胰岛素或预混胰岛素类似物相较于基础胰岛素联合餐时胰岛素的方案注射次数少，但在老年患者中，尤其是长病程、自身胰岛功能较差、进餐不规律的患者中，可能增加低血糖风险。老年糖尿病患者HbA1c>10.0%，或伴有高血糖症状（如烦渴、多尿），或有分解代谢证据（如体重降低），或严重高血糖（空腹血糖>16.7 mmol/L）时，根据患者的健康状态及治疗目标，可采用短期胰岛素治疗。除自身胰岛功能衰竭外，老年糖尿病患者经短期胰岛素治疗血糖控制平稳、高糖毒性解除后应及时减少胰岛素注射次数并优化与简化降糖方案。在老年糖尿病患者中，胰岛素治疗方案应强调“去强化”。对于已应用胰岛素的老年糖尿病患者，应评估胰岛素治疗是否是必需的，以及是否可以简化胰岛素治疗方案。高龄、预期寿命短或健康状态差（Group 3）的老年糖尿病患者不建议多针胰岛素治疗。相较于多针胰岛素治疗，基础胰岛素与GLP-1RA固定复方制剂、双胰岛素、基础胰岛素联合口服降糖药均可减少注射次数，简化方案。非胰岛素治疗可将血糖控制达标的老年糖尿病患者，应逐步将胰岛素进行减停。必须联用胰岛素才能将血糖控制满意的老年糖尿病患者，应尽量简化胰岛素方案，需考虑下列几点：（1）尽量减少注射次数；（2）采用长效或超长效胰岛素类似物控制空腹及餐前血糖满意后，在餐后血糖不达标时考虑加用餐时胰岛素；在无禁忌证的情况，也可考虑换用基础胰岛素与GLP-1RA固定复方制剂、双胰岛素或基础胰岛素联合DPP-4i；（3）尝试将预混胰岛素转换为基础胰岛素，以简化方案并减少低血糖风险。十、固定复方制剂随着T2DM的病情进展，降糖治疗常需要联合用药。固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC）和固定比例复方制剂（fixed-ratio combination，FRC）是将两种或更多活性物质以固定剂量/固定比例组合而制成的复方制剂，可作为联合用药的一种重要选择。FDC和FRC具有覆盖多种病理生理机制、简化治疗方案、减轻用药负担等多方面优势，有助于提高老年患者治疗依从性与满意度。固定复方制剂的临床优势与局限性取决于各单方成分，临床应用时仍需结合老年患者特征综合考量。我国上市的固定复方制剂包括以二甲双胍为基础的FDC、基础胰岛素和GLP-1RA的FRC。一些固定复方制剂也在老年人群中开展了相关研究。GIFT研究显示，自由联合二甲双胍与DPP-4i方案转换为二甲双胍与DPP-4i的FDC可改善血糖控制，且在老年患者中血糖改善更为显著，这与改善了患者依从性有关。LixiLan系列研究和DUAL系列研究分别验证了甘精胰岛素-利司那肽FRC与德谷胰岛素-利拉鲁肽FRC对T2DM患者的有效性与安全性，结果显示上述FRC可改善口服降糖药、基础胰岛素或GLP-1RA治疗血糖控制不佳患者的血糖，且LixiLan-L/O研究事后分析及多项DUAL系列研究事后分析显示，相较于各自单组分治疗，甘精胰岛素-利司那肽FRC与德谷胰岛素-利拉鲁肽FRC对老年患者有效，安全性好且可耐受。十一、降糖药物新进展近年来，国内有两类全新作用机制的降糖药物获批上市用于T2DM治疗，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）泛激动剂和葡萄糖激酶激活剂（glucokinase activator，GKA）。PPAR泛激动剂代表药物为西格列他钠，是新一代的非TZD类胰岛素增敏剂，能够同时激活PPAR-α、γ和δ亚型受体，提高胰岛素敏感性从而降低血糖。GKA代表药物为多格列艾汀，可以通过葡萄糖依赖的方式调节葡萄糖激酶活性，改善血糖调节稳态，发挥降糖作用。目前，上述两类药物在老年糖尿病人群中应用的数据有限，在老年T2DM患者中的疗效及安全性数据有待进一步积累。

张剑峰

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