科普文章
文章 乙肝新药研制新进展，未来发展的方向！
HBV 工程化特异性 T 细胞疗法，在乙肝新药开发过程中有启发也面临挑战。 以往在体外研究和动物实验中，这些工程化 T 细胞（eTC）成功识别了 HBV 感染细胞，其表面显示有 HBV 蛋白。这导致 HBV 感染细胞消除和 cccDNA 的显著减少。这些有希望的观察结果，支持 eTC 在临床研究中进一步开发，尽管它在技术上仍然需要面临挑战性。 从发现到临床研究都有一个漫长过程，比如 HBx 抑制剂开发。 以往我们在药物发现科普中，也了解到这是一个有潜力的方向，因为宿主细胞对 5/6 染色体复合体（Smc5/6）的结构维护旨在降解细胞核中的 cccDNA，而 HBx 蛋白能够通过操纵宿主细胞的 DNA 损伤结合蛋白 1（DDB1）E3 泛素连接酶，干预以降解 Smc5/6，从而保持 cccDNA 的完整性。 在以往一项使用 HBV 微环 DNA 作为 cccDNA 的替代物来评价乙肝在研新药硝唑尼特 (NTZ ) 的作用。结果表明，硝唑尼特成功地抑制了这种 HBx-DDB1 蛋白相互作用并显著恢复了 Smc5/6 水平。这一结果，可以导致病毒转录和病毒蛋白生产受到抑制。 另一款是 Pevonedistat (MLN4924），是一种 NEDD8 激活酶抑制剂，可以间接抑制 DDB1 蛋白并恢复 Smc5/6 水平，进而导致 HBVDNA 转录和蛋白生成减少。 这两款在研乙肝新药相同之处在于，硝唑尼特能够抑制 HBx 与 DDB1 相互作用，起到恢复 Smc5/6 水平，最终导致 HBV 转录能力下降！而 Smc5/6 的泛素依赖性降解还需要 NEDD8 蛋白，那么，NEDD8 激活酶抑制剂也可以起到阻止 Smc5/6 降解的意义。 从作用机制看，这一类药物靶点是有着阻断 cccDNA 转录潜力的。 治疗性疫苗是乙肝新药开发的另一个方向。 使用 HBsAg 和 HbcAg 与基于皂苷的 ISCOMATRIX 佐剂组合作为治疗性疫苗，曾经在转基因 (HBVtg ) 小鼠模型中进行过研究。结果表明，该疫苗能够在注射后 2 周诱导脾脏中的 HBsAg 和 HBcAg 特异性 CD8+ T 细胞以及肝脏中的 HBcAg 特异性 CD8+ T 细胞以及 HBsAg 血清学转换。 它还降低了 HBVtg 小鼠肝脏中 HBcAg 的表达。到目前为止，治疗性乙肝疫苗在动物模型中获得令人鼓舞的试验结果没有能在人体临床试验中也得到同样满意的结论。一些治疗性疫苗开发失败的原因，可以部分归因于它们无法在高水平循环 HBsAg 的情况下，诱导 HBV 特异性 T 细胞反应。 总之，乙肝新药的研发不对推陈出新，我们期待不远的将来，能够有更好药物问世。
李鹏
主任医师
首都医科大学附属北京佑安医院
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文章 HVPG测定和经颈静脉肝穿活检，肝硬化患者诊治的金标准和新技术
为肝硬化患者进行肝静脉压力梯度（HVPG)的测定和经颈静脉肝穿刺活检。 HVPG测定技术是目前国际上公认的肝硬化门脉高压评估的金标准，测定数值主要用来评估患者门脉压力，预测食管胃静脉曲张程度以及出血的风险，并可以根据数值选择最佳治疗方案，最大限度减少消化道出血的风险。目前此项技术在国内只有少数大型医学中心可以开展，处于国内领先水平。 经颈静脉肝穿刺活检技术是一项高水平的微创技术，对于各种疑难肝病尤其是不明原因肝硬化患者进行病因筛查有重要意义。以往因为肝硬化患者血小板低，凝血功能差，常规B超引导的经皮肝穿刺因为有出血风险，无法开展。导致很多肝硬化患者无法明确病因，从而不能得到有效治疗。此项技术的开展解决了这一难题，创伤小，不受血小板和凝血指标的制约，为肝硬化患者带来福音。
李鹏
主任医师
首都医科大学附属北京佑安医院
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文章 慢性乙型肝炎患者长期使用抗病毒治疗可降低患肝外肿瘤的风险？
近期，在韩国进行的一项新研究显示，未经治疗的慢性乙型肝炎感染与大多数主要肝外肿瘤的风险增加有关。在这项发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究中，研究人员发现，慢性乙型肝炎患者长期使用核苷（酸）类似物（NAs）治疗可降低患肝外肿瘤的风险。除了降低患肝癌的风险外，使用 NA（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦和克来夫定）治疗降低了患胰腺癌和前列腺癌的风险，但增加了患乳腺癌的风险。 上述研究结果提示，抗乙肝病毒治疗的同时还需要关注其他脏器的疾病，定期检查的时候可以常规筛查多系统肿瘤标志物，一旦发现问题，尽早检查。
李鹏
主任医师
首都医科大学附属北京佑安医院
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文章 Nature：重磅！保肝药物可以预防新冠？
新冠病毒，通常通过呼吸道感染人类，并造成呼吸系统和人体各个器官的损伤。自 2019 年底首次爆发至今，新型冠状病毒仍在全球肆虐，对世界经济、社会造成极大的负面影响。 随着新冠病毒的大规模流行，新的病毒突变株不断出现，Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron 等，其中一些突变株具有更强的感染能力或更强免疫逃逸能力，目前全世界最关注的当属 Omicron 突变株。 先前的研究表明，新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体结合实现感染，刺突蛋白是新冠病毒识别宿主细胞的蛋白，也是人体免疫系统的主要攻击目标，ACE2 是新冠病毒的主要进入受体。如果将 ACE2 受体关闭，那是不是可以预防所有的变体？ 2022 年 12 月 5 日，英国剑桥大学的研究人员在"Nature"期刊发表了一篇题为"FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2"的研究论文。 该研究显示，一种治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可以关闭 ACE2 受体，关闭了病毒进入细胞的大门，该药物可以用于预防新冠感染，由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它可能预防病毒的未来新变种，以及可能出现的其他冠状病毒。 众所周知，疫苗是通过增强免疫系统来保护我们，使其能够识别并攻击病毒。但疫苗并不适用于所有人，例如免疫系统较弱的患者。此外，病毒还能通过变异，来逃避疫苗产生的抗体。所以，找到替代方法来保护我们免于新冠感染变得尤为重要。 从类型器官和动物开始 此前，该研究作者一直在使用类器官研究胆管疾病。在类器官研究中，研究人员偶然发现一种名为 FXR 的分子大量存在于这些胆管类器官中，重要的是，FXR 可以直接调节 ACE2 受体的打开和关闭状态。 研究人员还发现，一种用于治疗原发性胆汁性胆管炎的肝病的非专利药物，熊去氧胆酸（UDCA），可以降低 FXR 并关闭 ACE2 通道。 在该研究中，研究人员通过相同的方法，关闭了肺类器官和肠类器官中的 ACE2 通道，而肺和肠道是新冠病毒的两个主要靶标，可以防止病毒感染。进一步，研究人员验证了药物不仅可以预防实验室培养细胞的感染，还可以预防活生物体的感染。在感染新冠病毒 Delta 变体的仓鼠模型中，研究发现，用 UDCA 药物治疗的仓鼠受到了保护，免受 Delta 变种的侵害。 研究人员表示，尽管还需要对照的随机试验来证实这些发现，但数据提供了令人信服的证据，表明 UDCA 可以用来预防新冠。 对人体器官分析 接下来，研究人员分析了人类肺部，进一步验证在仓鼠身上的发现是否适用于暴露于新冠的人类肺部。 人类肺部分析 研究人员用呼吸机让 2 个捐赠肺在体外呼吸，并用泵让类似血液的液体在肺中循环，以保持器官的功能，两个肺都暴露于病毒，其中一个被给予 UDCA 药物。结果显示，接受药物的肺没有被感染，而另一个肺却感染了。 从器官到人类 最后，研究人员招募了 8 名志愿者，来测试 UDCA 药物，通过擦拭鼻子，发现 ACE2 水平较低，这表明病毒侵入并感染他们的鼻细胞的机会更低。尽管不可能进行全面的临床试验，研究人员分析了两个独立患者队列的新冠感染数据，比较了那些已经服用 UDCA 治疗肝脏疾病的患者与未服用该药物的患者，发现接受 UDCA 的患者发生严重新冠肺炎并住院的可能性较小。 总结 研究人员表示，得来全不费工夫，发现一种现有的药物可以关闭新冠病毒进入细胞的大门，保护我们免受新冠病毒的侵袭。重要的是，由于这种药物作用于我们的细胞，它不受病毒突变的影响，即使出现新的变异也应该有效。 此外，UDCA 已经在临床上使用了很多年，所以我们知道它是安全的并且耐受性很好，并且这种药片成本低廉，可以快速大量生产且易于储存或运输。 研究人员强调，我们乐观地认为这种药物可能成为我们对抗新冠的重要武器。 谨慎提示：目前还处于研究验证阶段，最终结果还有待于进一步临床证实
李鹏
主任医师
首都医科大学附属北京佑安医院
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文章 新冠病毒的新变异株为何会引起腹泻？
确有其事！XBB.1.5已成美国优势毒株，传播较快 与美国感染科、呼吸科医生沟通，XBB.1.5本土传播力较快。据不完全统计，XBB.1.5菌株12月中旬全美感染率是5%-10%左右，一周后感染率翻至20%，1月1日感染率达40%以上。但剧烈腹泻等消化道症状，并未出现明显的增高趋势。 腹泻不是XBB.1.5的特征症状 在我国，感染奥密克戎后，部分病人会有腹泻、恶心等症状，但不仅限于XBB.1.5亚分支，α、β、BA.5.2、BF.7也会出现相似情况。 新冠病毒可攻击人体任何系统 新冠病毒会结合细胞上的血管紧张素转化酶Ⅱ受体；简单来说，结合在支气管的细胞受体，就会咳嗽；结合在消化道的细胞受体，就会食欲差，甚至腹泻。 囤药的策略是——"够用，即可！" 在疫情政策调整初期，老百姓大量囤积布洛芬、对乙酰氨基酚等药物。但等感染后，大部分病人仅在发病期服药3-5次，病情便有好转。借此经验，对于思密达、诺氟沙星等止泻抑菌的药物，"囤"没必要，建议"储备"，够用即可！
李鹏
主任医师
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文章 XBB.1.5会引起大便失禁？储备成人尿不湿有必要吗？
免疫力低下可能出现较严重的腹泻 腹泻症状轻重因人而异。常年卧床、高龄、患慢性基础病等人群，免疫力较差，胃肠功能比较脆弱，症状较为严重者，建议对症用药，比如止泻药、肠道益生菌等。正常人为防止脱水，腹泻后，可口服补液盐或电解质水。上述治疗1-2天后，出现症状加重或者嗜睡、精神欠佳的情况，应及时线下就医。 氟哌酸（诺氟沙星）对细菌感染的腹泻有效 氟哌酸（诺氟沙星）属抗生素，可治疗细菌感染引发的腹泻。若有条件，建议将大便送至医院化验，若没有细菌感染，贸然服用氟哌酸（诺氟沙星），反而会加重肠道的菌群失调。 尿不湿可准备，但非人人都备 有些情况的人群，可以储备成人尿不湿，比如高龄、基础病较多、行动不便、大便不成型或直肠肛门括约肌松弛等病患。日常健康的人群，真没必要储备尿不湿！
李鹏
主任医师
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文章 阳康们，有必要为XBB.1.5做防护吗？
XBB.1.5传播力强、致病力未见增强 XBB.1.5是奥密克戎的亚分支，是BA.2下面变异株的重组变异毒株，不是新的变异亚种。它的免疫逃逸能力更强，在北美等地区感染力更大，但据流行区域的数据显示，其致病率较前毒株区别不大。 XBB.1.5与BA.5或可产生交叉免疫 目前国内流行的BA.5、BF.7与XBB.1.5均是奥密克戎的亚分支。北京、上海地区BA.5、BF.7感染后的“阳康”，在转阴后3个月内抗体会维持较高水平，理论上对XBB.1.5是具备免疫力的。 “产生抗体”不是松懈防护的条件 基础的防护必不可少的。戴口罩、少聚集，1-2米的社交距离，可有效减少二次感染的可能性。
李鹏
主任医师
首都医科大学附属北京佑安医院
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文章 22年中国慢乙肝防治指南对于乙肝病毒感染者的是否治疗提出了新的建议
2022年，中国更新了《慢性乙型肝炎防治指南》，对绝大多数患者都推荐抗病毒治疗：对于HBV DNA阳性，ALT持续异常（ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗；对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一：有乙肝肝硬化或HCC家族史；年龄>30岁；无创指标或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症（G2）或纤维化（F2）；有HBV相关肝外表现，建议抗病毒治疗。
李鹏
主任医师
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视频 感染幽门螺杆菌，家里小孩怎么办？
发个视频说一说
李鹏
主任医师
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视频 乙肝患者干扰素治疗期间感染新冠，怎么办？
干扰素下一步怎么用？
李鹏
主任医师
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李鹏医生寄语
乙肝临床治愈方案制订，不明原因肝病的病因诊断，肝硬化门脉高压的治疗，食管胃静脉曲张出血的胃镜下套扎硬化治疗，肝癌的免疫靶向药物治疗
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