科普文章
文章 【病例分享】前列腺炎
基本情况：王某，男，28 岁 主诉：尿频、尿急、尿不尽 1 月余 现病史：1 月前，患者无明显诱因出现尿频、尿急、尿不尽，约 1 小时小便一次，每次尿量不多，晚上睡着后起夜一次。偶有阴囊潮湿，下腹坠胀。目前考研准备阶段，久坐、熬夜较多，晨起小便时有白色分泌物从尿道口流出。 既往史：既往健康，否认药物过敏史，高血压、糖尿病等，肝肾功正常。 个人史：不吸烟，不饮酒，无偏食，无放射性物质及化学物质接触史。 查体：发育正常，睾丸、附睾、精索静脉等均无异常。 辅助检查： 泌尿系彩超：前列腺钙化，其余无异常； 前列腺液常规：白细胞 10-20/HP，卵磷脂小体 2+ 诊断：前列腺炎 处置： 忌烟酒，适当运动，多吃新鲜蔬菜水果，避免熬夜久坐； 左氧氟沙星 0.1g/片，一天三次，一次一粒，坦索罗辛 0.1g 一天一次，一次一粒，用药 2 周 不适随诊。 治疗回访： 经药物使用，改善生活方式，用药 3-5 天后症状明显改善，后续坚持用药，注意生活方式，未再复发。 作者：西安市人民医院 主治医师 苟江
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文章 【病例分享】不育症、中度弱精子症
基本情况：刘某，男，29岁， 主诉：未避孕未育1+年 现病史：婚后未避孕未育1+年，无勃起功能障碍、早泄，性生活一周1-2次。无就医用药史。无尿频尿急尿不尽。 既往史：既往健康，否认药物过敏史，高血压、糖尿病等，肝肾功正常。 个人史：吸烟，1包/天，偶尔饮酒，无偏食，无放射性物质及化学物质接触史。中餐厨师，平时工作环境温度较高。 查体：发育正常，睾丸、附睾、精索静脉等均无异常。 辅助检查： 1. 精液分析示：前向运动精子19.5%，余指标无异常。 2. 阴囊彩超显示：睾丸、附睾、精索静脉均无异常。 诊断：不育症，中度弱精子症 处置： 1.忌烟酒，适当运动，多吃新鲜蔬菜水果，避免熬夜久坐，脱离高温环境； 2.左卡尼汀口服液，一天三次，一次一支，饭前5分钟口服；锌硒宝，一天一次，一次一片， 3.女方同时检查，例如输卵造影，排卵监测等； 4.女方算准排卵期，排卵期前2-3天即可开始同房，隔天一次，一直到排卵期后2-3天，每次同房后，2个枕头轻微垫高女方臀部，平躺30-60分钟。 5.1月后复查精液。 治疗回访： 1.1月后复查精液示：前向运动精子 26%； 2.继续前面生活方式改善，药物治疗； 3.2月后复诊，女方已怀孕，故未再复查精液。 作者：西安市人民医院 主治医师 苟江
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文章 最新证据：卡格列净对血钾的影响
SGLT-2抑制剂自上市以来多项临床研究揭示了其在降糖作用以外的作用，包括心血管益处，改善肾脏结局的作用等。早期SGLT-2抑制剂的临床试验主要探索其对心血管保护的作用，探索改善肾脏结局为目的的CREDENCE试验结果最先发表在2018年9月[1]，当时主要关注改善肾脏结局的一些硬指标如估算的肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白与肌酐比（UACR）、终末期肾病（ESRD）等，结果显示卡格列净与安慰剂相比可以明显改善患者的肾脏结局。 2021年8月23日发表在欧洲心脏病学会（ESC）上的一篇研究[2]探究了肾脏结局问题中的一个细化问题——血钾。慢性肾脏病（CKD）患者到终末期很容易出现高钾血症，非终末期的患者若使用ACEI/ARB类药物或醛固酮受体拮抗剂也可能导致血钾升高（有证据表明新型药物非奈利酮引起高血钾的风险低于螺内酯），而血钾过高可能造成患者心律失常甚至心脏骤停，因此在糖尿病肾病患者中的使用考虑血钾问题是很有必要的。 这项研究纳入CREDENCE研究中糖化血红蛋白（HbA1c）在6.5%~12%之间，eGFR30~90ml/min/1.73m2且UACR>300mg/g的患者，患者们在进行随机化之前使用最大可耐受剂量的ACEI/ARB类药物以造成一定程度的血钾升高，排除1型糖尿病、非糖尿病肾病、使用盐皮质激素受体拮抗剂（为了避免和ACEI/ARB合用造成血钾严重升高）、血钾>5.5mmol/L的患者。入组患者随机接受2周的卡格列净100mg或安慰剂治疗，收集患者第3、13、26周数据，之后每13周进行随访。结局指标包括：研究者报告的高钾血症、使用钾络合剂、血钾高于6mmol/L、研究者报告的低钾血症、血钾低于3.5mmol/L。结果表明：与安慰剂相比，使用卡格列净组的患者经历高血钾事件概率更低。 SGLT-2抑制剂可以降低血钾的机制尚不清楚，也许由于SGLT-2抑制剂促进葡萄糖在肾脏的排泄，尿渗透压的增高导致钾经尿排泄亦增多，排泄增加也许是其可以降低血钾的原因。 除了CREDENCE试验的结果，针对达格列净的临床试验（DECLARE-TIMI58）也得出类似的结果，也许SGLT-2抑制剂在降低血钾方面是具有统一作用的。糖尿病肾病的治疗及患者结局的改善一直是内分泌科和肾内科，甚至包括心内科共同关注的话题，2021年7月FDA批准了新型醛固酮受体拮抗剂非奈利酮用于糖尿病肾病的患者，因为其在糖尿病肾病患者中的明确心血管保护作用，且高钾血症的风险低于传统的螺内酯。ACEI/ARB一直是糖尿病肾病患者控制血压、降低尿蛋白的首选药物，也是改善糖尿病患者心血管结局的基石药物。但是对于糖尿病肾病尤其是晚期的患者，是否可以联用ACEI/ARB及醛固酮受体拮抗剂意见是有分歧的。现在以卡格列净为代表的SGLT-2抑制剂降低血钾的作用也许从某种程度上为ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂的联合提供一线希望，我们可以期待SGLT-2抑制剂改善肾脏结局更多的惊喜，以及未来是否会出现三药联合用于糖尿病肾病患者的推荐。 图1 卡格列净与安慰剂相比改善血钾情况的对比 参考文献 [1] Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials[J]. Lancet Diabetes Endocrinol,2018,6(9):691-704. [2] Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, et al. Effects of canagliflozin on serum potassium in people with diabetes and chronic kidney disease: the CREDENCE trial[J]. Eur Heart J,2021 Aug 23:ehab497. 京东健康互联网医院医学中心 内容不得侵犯第三方的合法知识产权，若产生相关纠纷，作者需自行承担。 作者介绍：王伟 内蒙古兴安盟乌兰浩特市人民医院硕士，为患者提供专业的用药指导，同时为临床医护人员提供最佳用药参考。
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文章 新冠疫苗最新进展
辉瑞 BNT162b2 和阿斯利康 ChAdOx1 nCoV-19 对于 Delta 变体的有效性分析 下旬以来，印度的冠状病毒(Covid-19 )病例激增，到 2021 年 5 月上旬为止，每天报告病例超过 40 万例，死亡达到 4000 例，导致医院和卫生服务难堪重负，同时出现了氧气供应短缺等情况。虽然只有一小部分样本经过了测序，但严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2(SARS-CoV-2 )的 B.1.617 系目前已经在新冠疫情中占据了主导地位。 B.1.617.2(Delta )变体于 2020 年 12 月首次在印度被发现，并从 2021 年 4 月中旬开始成为该国报告案例最多的新冠病毒变体，截至 2021 年 5 月 19 日已在全球六大洲 43 个国家及地区在 GISAID（最初是全球倡议共享禽流感数据的首字母缩写词，但最近成为了一个汇编病毒序列数据的站点，特别是流感和冠状病毒的数据）中检测到该变体，有可能导致大流行，其中包括英国病例的显著增加。但目前为止，疫苗对于该变体的有效性尚不清楚。 以英国的疫苗推广期和有效性为例，英国最初优先为老年人、护理人员、卫生和社会护理工作者接种疫苗，随后向临床高危人群和年轻人群推广接种，在推广的早期阶段使用长达 12 周的延长给药间隔，最大限度地增加接受第一次接种的弱势人群的数量。大量临床试验和现实数据证据表明，疫苗在预防有症状的疾病方面非常有效： 在英国首次发现的 B.1.1.7(Alpha )变体是 2021 年 1 月至 5 月之间的主要谱系，通过接种疫苗获得的对 Alpha 变体的保护水平与临床试验中观察到的相似，对严重疾病有额外保护； 实验室数据表明，根据对从接种者获得的血清样本的分析，B.1.351(Beta )变体的中和作用降低； 来自卡塔尔的观察数据表明，对这一变体引起的症状性疾病的有效性略有下降，但对接种 BNT162b2 疫苗(辉瑞)的人来说，对严重、危重或致命的疾病仍然有很高的有效性； 此外，NVX-CoV2373 疫苗(Novavax )的一项试验显示对 Beta 变体的疗效为 51.0%； 最后，接种 BNT162b2 疫苗的人的血清样本已经显示了 P.1(gamma )变体的高水平中和作用，一项研究显示，使用一剂信使 RNA 疫苗，对测试阳性病例的疫苗效力只有最小的降低。 相比其他变体，Delta 变体的特征在于刺突蛋白突变 T19R、Δ157-158、L452R、T478K、D614G、P681R 和 D950N。其中一些突变可能会影响针对受体结合蛋白(452 和 478 )的关键抗原区域和部分 N 端结构域缺失的免疫反应。23P681R 位于 S1-S2 切割位点，在该位点发生突变的菌株可能会增加复制，从而导致更高的病毒载量并增加传播。目前，关于 Covid-19 疫苗对这种变体的临床结果的有效性数据非常有限。 新冠疫苗对 Delta 变体的有效性研究 日前，一组来自英国的研究人员评估了两种 Covid-19 疫苗 BNT162b2 和 ChAdOx1 nCoV-19(阿斯利康)对于由 Delta 变体引起的症状性疾病的有效性。 在英国，SARS-CoV-2 的聚合酶链反应(PCR )测试由医院和公共卫生实验室进行，这些测试可用任何有与 Covid-19 一致的症状（高温、新的持续咳嗽、嗅觉或味觉丧失或改变）的人。研究人员提取了 2020 年 10 月 26 日至 2021 年 5 月 16 日期间所有 PCR 检测阳性的数据，报告症状的人中所有记录的阴性社区测试的数据也被提取用于测试阴性病例对照分析。截至 2021 年 3 月 21 日，未满 16 岁的儿童被排除在外。数据仅限于报告症状的人，并且仅包括在症状出现后 10 天内接受过检测的人。 研究方法 研究人员使用两种方法来估计疫苗接种对 Delta 变体的影响。首先，使用测试阴性病例对照设计来估计，疫苗在 Delta 变体传播期间与 Alpha 变体相比对由 Delta 变体引起的有症状疾病的有效性。研究人员将有症状的 Covid-19 患者的疫苗接种情况与报告症状但检测结果呈阴性的人的疫苗接种情况进行了比较，这种方法有助于控制与求医行为、检测机会和病例确定相关的偏见。研究人员首先使用全基因组测序来鉴定 Delta 和 Alpha 变体，测序使用的所有阳性样本的比例从 2021 年 2 月约 10%增加到 2021 年 5 月约 60%；PCR 上的尖峰基因靶标状态是识别变体的第二种方法。 研究结果 通过分析试验结果，研究人员发现，与 Alpha 变体相比，一剂 Delta 变体疫苗对有症状疾病的疫苗有效性绝对差异约为 12 到 19 个百分点。然而，两次剂量后疫苗有效性的差异很小。BNT162b2 和 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗都是这种情况。在阴性病例对照分析中，估计疫苗对 Delta 变异体的症状性疾病的有效性约为 36%，单剂 BNT162b2 疫苗和单剂 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗约为 30%；两剂 BNT162b2 疫苗的有效性约为 88%，两剂 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗的有效性约为 67%。 图表 2：根据剂量和疫苗类型，针对 Alpha 和 Delta 变体的疫苗有效性。 两种疫苗都观察到了明显的效果，两次接种后也都具有很高的有效性。接种两剂 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗后，针对任一变体的疫苗有效性均低于接种两剂 BNT162b2 疫苗后，这一发现与报告的临床试验结果一致。 该项试验存在一些局限性，首先，PCR 检测的低敏感性或特异性可能导致病例和对照被错误分类，这会削弱对疫苗有效性的估计。接种每种疫苗的人群之间也可能存在差异，例如在较年轻的年龄组中，医护人员更有可能接种 BNT162b2 疫苗，而临床风险人群更可能接种 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗。此外，该分析还依赖于这样的假设：测试阴性病例对照设计中的任何残余混杂物都会对两种疫苗有效性的估计产生同样的影响，或者至少不会使特定疫苗对两种变异体的疫苗有效性比较的调整优势比出现偏差。也就是说，测序的准确性不会取决于变异体，有症状者接受测试的倾向不会因变异体而不同。 总体而言，该项研究得出结论：在接受两剂疫苗后，Delta 变异体对有症状的疾病具有较高水平的疫苗效力，仅略低于疫苗针对 Alpha 变体的有效性估计。接种第一剂疫苗后，疫苗有效性的绝对差异更为明显。这一发现将支持在 Delta 变体循环的背景下，在弱势群体中通过两剂疫苗最大限度地提高疫苗接种率的努力。 参考文献： 1. Bernal JL, Andrews N, Gower C, Gallagher E, Simmons R, et al. Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta ) Variant. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2108891 2. Evans Stephen J.W., Jewell Nicholas P.. (2021 ) Vaccine Effectiveness Studies in the Field. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMe2110605. 3. European Centre for Disease Prevention and Control. Threat assessment brief: emergence of SARS-CoV-2 B.1.617 variants in India and situation in the EU/EEA. May 11, 2021 4. Rubin EJ, Baden LR, Udwadia ZF, Morrissey S. India’s Covid-19 crisis. N Engl J Med 2021;384(18 ): e84-e84. 5. Elbe S, Buckland-Merrett G. Data, disease and diplomacy: GISAID’s innovative contribution to global health. Glob Chall 2017;1: 33-46. 京东健康互联网医院医学中心 内容不得侵犯第三方的合法知识产权，若产生相关纠纷，作者需自行承担。 刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。
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文章 饮食和营养素与大脑退化的关系
全球预期寿命和人口的增加导致了老龄化的逐渐加重，随之而来的是越来越多的人患有与年龄相关的神经退行性疾病和痴呆症。全世界老年痴呆症的患病人数估计高达 5000 万例，当年龄超过 65 岁时患病率在 2%到 4%之间，到 80 岁时上升到 15%。在缺乏有效的药物治疗来减少或逆转年龄相关性认知下降的机制的情况下，有必要将重点转移到预防方法上，生活方式的改变是一条可行的途径。 大脑神经发育直到大约 30 岁时为顶峰，之后发生缓慢的萎缩退化，神经退化的临床症状通常要到老年才会发生。这一轨迹被认为是由遗传、内源性和环境因素的复杂相互作用决定的。这一过程通常是缓慢的，这为预防性干预提供了一个重要的机会窗口。通过研究证实，营养已被认为是降低年龄相关疾病(如与年龄相关的神经变性和痴呆症)风险的一条很有希望的途径。 营养流行病学表明，健康饮食和几种候选营养素对大脑老化结果具有保护作用。现有证据表明，某些营养素或食品成分，特别是特定的维生素、DHA 和长链ω-3 脂肪酸可能有益于影响认知功能。事实上，最近的几项观察性和干预性研究已经纳入了特定营养素的方法，例如 VITACOG 试验，其重点是 B 维生素降低包括同型半胱氨酸在内的与认知衰退相关的生物标志物的有效性。 B 族维生素 美国和欧洲的研究发现，较高的 B 族维生素摄入量，特别是叶酸，与患痴呆症或阿尔茨海默病(AD )的风险较低相关，在一项以人群为基础的纵向研究中，在总计 9294 名 65-79 岁的老年人中，研究与年龄相关的认知下降风险与痴呆症和血管因素之间的关系。除了评估血管危险因素，这项研究还包括广泛的饮食、认知和实验室检查。值得注意的是，这项研究的结果表明，较高的 B 族维生素摄入量，与较低的痴呆症风险相关。进一步的证据表明，低叶酸和低 B12 与循环中同型半胱氨酸水平较高有关，因此血浆总同型半胱氨酸是叶酸和维生素 B12 状态的敏感和可靠的生物标志物。 在前瞻性研究中，血浆同型半胱氨酸升高本身与认知功能下降和痴呆症风险增加、脑萎缩以及 AD 病理有关。为了进一步研究这些 B 族维生素、同型半胱氨酸和认知功能下降之间的关系，VITACOG 研究招募了 270 名年龄>70 岁、患有轻度认知障碍(MCI )的患者，并将参与者随机分配到两年内每天服用含有 0.8 毫克叶酸、0.5 毫克 B12 和 20 毫克 B6 的片剂。治疗后，服用 B 族维生素的组脑结构磁共振成像(MRI )测量的脑萎缩程度降低了 30%。积极治疗组包括内侧颞叶在内的关键灰质区域的萎缩进一步减轻，区域灰质丢失 0.6%，而安慰剂组为 5.2%。 关于与同型半胱氨酸的关系，安慰剂组的总体脑萎缩是基础同型半胱氨酸水平的两倍，而在积极治疗组中，基础水平的同型半胱氨酸与萎缩之间没有关系，因此同型半胱氨酸水平在前四分位数的受试者显示出脑萎缩速度减慢了 53%。此外，服用 B 族维生素的受试者在发作期表现出较慢的下降速度。 其他维生素 部分其他维生素和营养素有一定的改善大脑老化的作用，但是其权重和支持证据的一致性要小得多。例如，有证据表明，维生素 D 缺乏与患痴呆症的风险有关。此外，维生素 E，特别是γ-生育酚与人脑中较低水平的 AD 病理有关，但是关于这种营养的生物标记物研究仍然很少，其在大脑健康中的作用仍然存在争议。同样，对类胡萝卜素的研究一般仅限于饮食问卷，以预计评估。即使血浆类胡萝卜素被发现与较低的痴呆症风险显著相关，进一步的生物标记物研究也很少见，一些研究报告中没有发现其与认知变化风险的联系。许多试验都存在样本大小和持续时间不足的问题，这可能会导致研究结果的不一致。 ω-3 脂肪酸 ω-3 脂肪酸在营养和衰老方面受到了学界相当大的关注，特别是在降低与年龄相关的认知衰退风险方面可能起到一定的作用。一项观察性研究表明，血液中长链ω-3 脂肪酸二十碳五烯酸(EPA )水平越高，患痴呆症的风险越低，内侧颞叶萎缩的程度也越小。另外还发现年龄相关的认知病理性下降，和 DHA 有一定的关系，其血液中 DHA 水平较高与较低的痴呆症风险相关。 但到目前为止，随机对照试验(RCT )未能显示补充ω-3 脂肪酸对认知健康的老年受试者的认知表现有积极的影响。之前一项荟萃分析的结果已经暗示，补充 omega-3 对认知表现的积极影响可能仅限于在没有痴呆的情况下轻度认知障碍的特定认知领域。因此，omega-3 补充剂在早期痴呆(前驱期)患者中可能更好地用于预防目的，以确保干预有成功的机会。 组合营养素 除了单独使用特定营养素来改善大脑功能外，现在人们更多地关注于特定营养素组合应用，以防止认知能力下降。目前营养素的不同组合，特别是脂肪酸、维生素 A、E、D 和类胡萝卜素之间的组合，已被确定为健康老年人预防痴呆的重要方法。 一项双盲、安慰剂对照的多中心试验研究了联合补充剂的影响，该补充剂由 11 种与大脑健康有关的营养素(尿苷单磷酸、胆碱、磷脂、EPA、DHA、维生素 E、C、B6、B9、B12 和硒)组成，对 311 名患有前驱 AD 的成年人进行了为期 24 个月的研究。尽管研究发现，在对照组人群中，认知下降的程度低于预期，干预对认知表现和日常功能的临床测量产生了显著的好处。在生物标志物方面，干预显著减少了脑萎缩，特别是在海马和脑室区域，并进一步证明了通过同型半胱氨酸和 DHA 状态等生物标志物介导的效果。这些结果表明，如果长期服用，这种特殊的联合营养素干预可以减缓疾病的进展。 饮食 关于预防大脑退化的饮食研究，在临床上一直没有停止过，其中地中海饮食在研究中脱颖而出，被多数研究报告所认可。虽然地中海饮食有几种不同的变体，但它通常以丰富的植物性食物为特征，包括水果、蔬菜(作为主菜或配菜)、面包和其他形式的谷类、豆类、坚果。橄榄油是脂肪的主要来源。地中海饮食还包括适量的乳制品(主要是发酵的乳制品，即奶酪和酸奶)，低到中等量的鱼和家禽，少量的红肉和葡萄酒，通常与饭菜一起适度食用。来自纵向研究和临床试验的多项证据表明，坚持地中海饮食与认知能力下降速度较慢和认知损害风险较低有关。 参考文献： Ageing Research Reviews Volume 62, September 2020, 101079 京东健康互联网医院医学中心 作者简介：赵亮，徐州医科大学硕士研究生，研究方向主要为老年病科相关疾病，对老年疾病患者营养辅助治疗也有深入研究，发表相关论文 4 篇。
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文章 交替使用抗生素对是否有潜力成为解决抗生素耐药性的有效方案？
抗生素在现代卫生保健中承担着治疗传染病，预防手术期间的感染等主要作用，也正因如此，抗生素耐药性的不断升级成为了医疗实践中一大亟待解决的难题。目前的观点普遍认为抗生素耐药性的演变是抗生素使用的必然结果，并且获得对一种抗生素的耐药性可能导致对其他抗生素的交叉耐药性，这一现象加剧了耐药性问题在医疗实践中的严重性。 然而，在某些情况下，对一种抗生素产生耐药性可能导致对另一种抗生素的敏感性增加，这种现象称为副敏感性（collateral sensitivity）。能够产生这一现象的一对抗生素被称为抗生素对[1]。目前，在抗生素对之间交替使用以引起副敏感性这一做法已被提议作为抗生素耐药性问题的可持续解决方案之一[2]。 但在临床实践中，研究者发现在副敏感性的基础上实施治疗策略存在一些实际障碍。首先，副敏感性抗生素对在同一物种的菌株之间可能存在差异。这就导致了医生更难确定适用于多种致病菌株的通用治疗策略。其次，不同的耐药突变既有可能带来理想的副敏感性，也有可能导致交叉耐药，这降低了副敏感性作为治疗策略的可靠性。而交叉耐药性则在这种情况下为病原体提供了一条潜在的逃避交替使用抗生素的预期效果的途径。第三，病原体恢复敏感性的每代比率通常远低于其产生耐药性的比率。因此，确定有希望作为基于交替使用抗生素的治疗策略的候选药物的抗生素对，以及相应的药物应用顺序就显得至关重要。 基于以上背景，研究者希望通过对4年来收集的抗生素敏感性试验结果的回顾性分析，确定避免并发耐药性的抗生素对，并在此基础上将其分析从抗生素对延伸到三联抗生素，寻找三联耐药性比成对耐药性更低的抗生素。这项研究成果于2021年7月23日在线发表于柳叶刀杂志子刊《The Lancet Microbe》[3]。 图1抗菌药物敏感性测试数据集的特征 （A）数据集中分离物的物种组成 (B）按分离物来源 研究者收集了匹兹堡大学医学中心（UPMC）4年期间（2015-2018）的所有可用的药敏试验结果共计448563例。后者是一家位于美国东北部的大型医院系统，每年会收治约382000名住院病人。研究者使用基于互信息的评分来确定表现出不相交耐药性(disjoint resistance)的抗生素对。在表现出不相交耐药性的抗生素对中，对一种抗生素的耐药性通常与对另一种抗生素的易感性相关，反之亦然。这一方法在试验中被应用于六种最常见的分离细菌病原体（大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、粪便大肠杆菌、铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌），以及通过调节对个别抗生素的耐药性而产生的每种细菌的亚群。此外，为了确定高阶抗生素的相互作用，研究者使用马尔可夫随机场预测三联抗生素的多药耐药率，并将其与观察到的耐药率进行比较。 研究所使用的数据集中最常见的分离物是大肠杆菌[38.4%] ，金黄色葡萄球菌[17.1%]，肺炎克雷伯菌[8.8%]，粪便大肠杆菌[7.1%] ，铜绿假单胞菌[6.9%] 和奇异变形杆菌[4.5%]（图1A）。其中，多数[58.8%]分离物来源于尿液（图1B）。 图2按物种分列的观察到的抗生素耐药性 每个条上的数据为耐药菌株的数量除以受试菌株的总数 来源：Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 2021. 概括而言，研究发现如下： 尽管研究者鉴定出了69个对六种细菌的亚群均表现出不同程度的不相交耐药性的抗生素对，其中有12对表现出了强烈的不相交耐药性。但这种不相交耐药性在物种水平上是十分罕见的，只有0.7%的抗生素对表现出了不相交耐药性。超过一半的抗生素对（875对中的465对[53.1%]）表现出并发耐药性的特征，即对一种抗生素的耐药性与对另一种抗生素的耐药性相关。 图3在对给定抗生素耐药的分离株子集中鉴定为不相交耐药的抗生素对的网络图 抗生素对由连接的节点表示，不相交耐药由边（即连接线）表示。 来源：Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 2021. 此外，尽管在理想情况下，抗生素的组合会导致三联抗生素的实际耐药率低于基于抗生素对的耐药率所预测的三联抗生素耐药率，但研究者通过马尔可夫随机场对三联抗生素耐药率的分析结果表明，不存在具有除抗生素对中观察到的不相交耐药性之外的耐药性的抗生素三联体。换言之，在三种抗生素之间交替使用并不会带来比在抗生素对之间交替使用更好的副敏感性，也并不能更好地帮助解决抗生素耐药性问题。 图4大肠杆菌中三联抗生素的预测耐药率 采用马尔可夫随机场来预测耐药率 来源：Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 2021. 总的来说，高频率出现的并发耐药性表明细菌可以同时抵抗多种抗生素，并且在物种水平上几乎完全没有不相交的耐药性。换言之，这一发现对基于抗生素交替的治疗策略的成功实施提出了更大的挑战，意味着基于抗生素交替的治疗策略可能需要亚种水平的病原体鉴定，并且仅限于少数抗生素对。尽管随着病原体全基因组测序和快速抗生素敏感性试验的广泛采用，这种策略可能变得更加可行，但研究者怀疑它能否为抗生素耐药性的上升提供一种可持续和广泛适用的治疗方法。在解决抗生素耐药性问题上，我们仍需要更多努力。 参考文献： [1] Baym M Stone LK Kishony R. Multidrug evolutionary strategies to reverse antibiotic resistance. Science. 2016; 351aad3292 [2] van Duijn PJ Verbrugghe W Jorens PG et al. The effects of antibiotic cycling and mixing on antibiotic resistance in intensive care units: a cluster-randomised crossover trial. Lancet Infect Dis. 2018; 18: 401-409 [3] Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results. The Lancet Microbe. 京东健康互联网医院医学中心 内容不得侵犯第三方的合法知识产权，若产生相关纠纷，作者需自行承担。 作者介绍：胡安，毕业于上海交通大学生物医学工程学院，关注转化医学、创新药、医疗器械等领域的前沿科学及成果转化
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文章 血红素氧合酶-1多态性在围产期疾病中的作用
血红素氧合酶(HO)是血红素分解代谢途径中的限速酶，能将血红素降解成等摩尔量的一氧化碳、游离铁和胆绿素。其诱导亚型HO-1具有多种保护功能，包括免疫调节和维持妊娠，在围产期呈现动态变化。为了推测Hmox1基因在围产期并发症发生中的作用，笔者查阅了Hmox1基因的两个功能多态性--(GT)n重复多态性(Rs3074372)和A(-413)T单核苷酸多态性(SNP)(Rs2071746)与围产期疾病关系的相关文献，并予以整理归纳，以供临床参考。 血红素加氧酶(HO)通过一系列反应可迅速还原为胆红素，在HO的三种亚型中，HO-1是一种应激反应蛋白，其被认为对多种应激源具有多种保护功能，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗凝血、抗增殖和血管扩张等特性。此外，HO-1也被认为在维持免疫系统中起着重要作用，与各种围产期并发症也有一定的关系。 一些研究人员已经报道，Hmox1基因的表达受发育调节。例如，它在小鼠大脑皮层中的表达在出生后第1天达到最高水平，并逐渐下降到第28天。然而，在大鼠中，肺HO-1表达和HO活性在妊娠第e19.5到e20.5天达到峰值，从出生起显著下降。有趣的是，小肠HO活性随年龄和地区而变化，在十二指肠和空肠中，HO活性在出生后6周内呈年龄依赖性增加。但在远端回肠和结肠中，HO活性在一周时最高，然后显著下降。这些观察表明，在围产期，HO-1的调节在正常和疾病状态下都具有重要作用。 HO-1基因位于染色体22q12上，由5个外显子和4个内含子组成。在已报道的Hmox1启动子区域的多态性中，有两个多态性被确定为功能性的：A(GT)n重复二核苷酸长度多态性(Rs3074372)和A(-413)T单核苷酸多态性(SNP；rs2071746)。两者都已被证明在几种条件下影响Hmox1的转录活性。对于(GT)n重复二核苷酸长度多态性，(GT)n微卫星的长度直接影响血管细胞基因转录水平，短重复增加了HO-1的诱导性。在体外瞬时转染实验中，HO-1的转录活性仅在16和20个重复的融合基因中被H2O2暴露上调，而在29或38个重复的融合基因中不被上调。类似地，另一项HL-1心房肌细胞体外实验显示，HO-1转录活性对转速的反应与(GT)n重复序列的长度呈负相关。在心房颤动患者中，S(<27)等位基因纯合者的心房组织中HO-1的表达高于L(≥27)等位基因纯合者。最近，这项研究证实了生物促氧化状态下的蛋白水平，携带S/S基因型的2型糖尿病患者淋巴细胞中HO-1蛋白水平是携带L/L基因型的患者的3倍。 GT重复序列的长度是高度多态的，根据一些研究，GT重复序列的长度从16到45不等，并且已知在一般高加索人、西班牙人和亚洲人群中具有双峰分布，峰值在23和30个重复序列左右。在非洲人口中，特别是在疟疾流行地区，可能由于恶性疟原虫感染带来的生存优势，还出现了大约(GT)39个重复序列的明显峰值。W·Alther等人的研究报告指出，在S等位基因携带者中，疟疾的表型严重程度诱导了HO-1的表达，这在一定程度上是有保护作用的；然而，在炎症应激下过度上调HO-1也可能是有害的。 A(-413)T SNP的A等位基因也被认为与HO-1启动子活性增加有关，因为它位于Hmox1启动子区域，靠近(GT)n重复多态性。在体外牛主动脉内皮细胞的Renilla荧光素酶检测中，A等位基因的启动子活性明显高于T等位基因。有趣的是，A(-413)-(GT)30等位基因的启动子活性显著高于T(413)-(GT)23等位基因的启动子活性，提示A(-413)T SNP可能对活性起更大的作用。 新生儿黄疸 到目前为止，包括全基因组关联研究(GWAS)在内的几项遗传学研究已经揭示了与血清胆红素水平升高相关的基因多态性，如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)和溶质载体有机阴离子转运蛋白1B3(SLCO1B3)等。由于HO调节血红素分解代谢途径和胆红素的产生，Hmox1的功能多态性是新生儿黄疸遗传易感性的合理候选基因。然而，Hmox1(GT)n微卫星多态性不能用GWAS方法确定，因此，关于它与新生儿黄疸发展的关系仍然没有确凿的证据，只有少数候选基因方法的研究是可用的。 支气管肺发育不良(BPD) BPD是早产儿死亡的最常见原因之一，其特征是发育中的肺泡化和血管化受损。最近，一项多中心双生子回顾性研究报告称，早产儿的遗传易感性与BPD的发生有较高的估计遗传率有关，研究人员正试图确定导致BPD的基因多态性。目前，引起BPD的多种病理因素已经确定，包括感染、氧化应激和呼吸机诱导的肺损伤等。HO-1参与抗氧化和抗炎防御机制，也参与血管生成，并且在人类肺中大量表达。此外，Hmox1基因敲除可导致出生后高氧暴露所致BPD模型小鼠肺泡间隙扩大和肺细胞凋亡增加，提示HO-1对出生后高氧后肺修复有调节作用。Hmox1基因启动子中较大的(GT)n重复降低了活性氧对HO-1的诱导能力，导致慢性肺气肿的发展。因此，HMOX1多态性是BPD遗传易感性的逻辑候选之一。 其他围产期疾病 l 脊柱裂是一种常见的先天性疾病，其特征是胚胎神经管的异常关闭。其病因是多因素的，包括母亲叶酸摄入量低、母亲肥胖和母亲糖尿病，每一种都与氧化应激相关。 l HO-1还通过CO的产生在调节血管张力和血压方面发挥重要作用，在妊娠期间维持母体正常的血管张力和胎儿的血流动力学功能至关重要，有数据显示HO-1的部分缺失可能影响胎盘中淋巴细胞的浸润和分化。 l 先兆子痫是一种高血压、蛋白尿和全身性血管收缩综合征，会对母体、胎儿造成严重的损害。HO-1在先兆子痫患者胎盘中的表达降低已有报道，指出(GT)n重复序列的长等位基因与非重度晚发性子痫前期之间有一定的关联。 l 习惯性流产的定义是怀孕20周前连续三次或三次以上的反复流产。有研究证实了习惯性流产的家族聚集性和胎盘HO-1表达降低之间有一定的关系。 参考文献：Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 3520 京东健康互联网医院医学中心 作者简介：陈静，徐州医科大学，妇产科硕士研究生，对妇产科常见病、多发病有深入研究，对子宫出血、子宫肌瘤、子宫癌等疾病的腔镜治疗，有较多临床经验。
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文章 心房颤动是一种常见的心律问题
心房颤动是一种常见的心律问题。据估计，2019 年成人心房颤动的患病率在 2%至 4%之间[1]。由于预期寿命的延长，到 2060 年，这一患病率预计将增加 2.3 倍[2]。前人研究表明，心房颤动与缺血性中风的风险增加近 5 倍相关，并且通常无症状。这种无症状性房颤是一种常见的心房颤动类型。与症状性房颤相似，无症状性房颤与中风和死亡率的增加同样独立相关。而及时采用口服抗凝剂（OAC）治疗可将缺血性卒中的风险降低 64–70%。因此，在早期发现无症状心房颤动并随后启动适当的 OAC 治疗可较有效地预防中风和死亡。 筛查和预防 因为此前很少有研究评估系统筛查的有效性，目前的相关指南只建议了在高危人群中进行机会性心房颤动筛查[3]，而不建议进行广泛的系统筛查。与此同时，房颤筛查的临床设置因国家和卫生保健系统的具体情况而异。在 65 岁及以上的高危人群中筛查心房颤动的最具成本效益的策略也尚不清楚。尽管采用重复心电图（ECG）记录会比单次记录获得更高的房颤诊断率，但适当的监测频率尚未得到充分的定量研究，而重复记录也会增加筛查成本。因此，研究者需要从成本效益的角度研究并定义心电图记录的最佳数量。 前瞻性随机对照试验 在一项 2021 年 7 月 23 日发表于柳叶刀子刊《The Lancet Healthy Longevity》的前瞻性随机对照试验中，研究者描述了在上海社区卫生中心使用自动心电图系统（AF-CATCH）对中国老年人心房颤动进行强化与常规心电图筛查的主要结果。这项试验的目的是调查在社区卫生中心中，与每年的心电图筛查相比，更频繁的心电图记录是否能显著提高 65 岁及以上的老年人的房颤检出率。 试验结果 研究者在 2 年的时间里比较了在上海市 5 个社区卫生中心（豫园社区卫生服务中心、老西门社区卫生服务中心、瑞金二路社区卫生服务中心、三林社区卫生服务中心和康德社区卫生服务中心）给 65 岁及以上居民每季度和每年进行一次的心电图筛查对心房颤动的检出率的影响。记录的心电图为 30 秒单导联心电图，采用的设备为 AliveCor 心脏监护仪。 试验结果和结论 通过对 2017 年 4 月 17 日至 2018 年 6 月 26 日期间入组的 8240 名参与者（年度筛查： n=4120，季度筛查： n=3090，季度筛查加： n=1030）的情况进行分析并排除 868 名撤回同意的受试者和 566 名未参加任何随访的受试者，研究者得出了如下结论： 平均随访 2.1（IQR 2.0–2.2）年后，受试者中共发生房颤 73 例（筛查出 43 例，临床检出 30 例），其中年度筛查组 26 例（4.1/1000 人-年），季度筛查组 47 例（6.7/1000 人-年）。季度筛查与年度筛查相比，房颤检出率显著提高（危险比[HR]=1.71；95%可信区间 1.06～2.76；p=0.029）。 其他结果 在季度筛查组的 47 例中，每季度筛查 40 例（7.2/1000 人-年，HR 与年度筛查比较为 1.83，95%可信区间 1.12～3.00，p=0.017）；季度筛查加组 7 例（4.8/1000 人-年；HR 与年度筛查比较为 1.24，0.54–2.86， p=0·61）。每季度筛查组与季度筛查加组比较无显著性差异（季度筛查加组与每季度筛查组比较 HR 为 0.68，0.30–1.52，p=0.35）。 在随访期间，130 名参与者死亡，其中 35 人死于心血管疾病。其他临床结果包括死亡人数、非致命性缺血性和出血性中风、急性冠脉综合征和未被控制的高血压，组间无显著差异。 结论 总的来说，在中国老年人中，每季度进行一次 30 秒单导联心电图筛查与每年一次的心电图筛查相比，显著提高了房颤的检出率。但在第一个月每周额外筛查一次并不能产生额外的预测价值。因此研究者推荐房颤高危人群，如 65 岁及以上的人群，可以考虑每季度进行一次筛查。 参考文献： [1] Benjamin EJ Muntner P Alonso A et al. Heart disease and stroke statistics 2019 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2019; 139: e56-528 [2] Colilla S Crow A Petkun W Singer DE Simon T Liu X. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population. Am J Cardiol. 2013; 112: 1142-1147 [3] Hindricks G Potpara T Dagres N et al. ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS ). Eur Heart J. 2020; 2020: 29 [4] Quarterly versus annual ECG screening for atrial fibrillation in older Chinese individuals (AF-CATCH ): a prospective, randomised controlled trial. The Lancet Healthy Longevity. DOI: 京东健康互联网医院医学中心 内容不得侵犯第三方的合法知识产权，若产生相关纠纷，作者需自行承担。 作者介绍：胡安，毕业于上海交通大学生物医学工程学院，关注转化医学、创新药、医疗器械等领域的前沿科学及成果转化
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文章 成年癫痫发作的临床诊断评估与药物选择方案
在全球范围内，癫痫是公认的常见疾病，全世界有 0.65%的成年人患有癫痫，多达 10%的人群在其一生中至少经历过一次癫痫发作，其中发病率最高的年龄段是儿童早期和成年后期。成年后开始的癫痫发作需要特别注意其病因，因为这些很可能是由可识别的原因引起的，如外伤、中枢神经系统(CNS )感染、占位性病变、脑血管意外(CVA )、代谢紊乱和药物等。癫痫发作可能会严重影响一个人的社交互动、就业和驾驶资格。在第一次无端癫痫发作后，总体复发风险高达 60%。脑电图(EEG )的异常发现、神经系统状态的异常和第二次发作都会增加癫痫复发的概率。 图表 1：单次癫痫发作或早期癫痫后再次癫痫发作的概率和抗癫痫药物的使用建议 日前，来自英国卡迪夫威尔士大学的医学博士发表报告文章，讨论了关于成人癫痫发作的初步处理方法、临床策略、药物选择方案等。 诊断与评估 临床实践表明，首次癫痫发作的患者需要进行紧急脑成像，以确定是否存在潜在的结构异常。对于评估新发癫痫发作的成人，详细的磁共振成像（MRI；理想的 3-TMRI，T2 加权成像和液体衰减反转的切片厚度<3 毫米恢复 11 )已被证明优于计算机断层扫描(CT )扫描，以确定更细微的潜在原因，例如海马硬化、局灶性皮质发育不良或可以通过手术治疗的肿瘤。但是，CT 扫描仍然是紧急情况下的最佳选择。除此之外，磁共振波谱(MRS )也是一种有价值的工具，可用于研究癫痫发生区的代谢变化。 另外，专家病史采集对于癫痫发作的诊断也至关重要，经常癫痫发作的患者的家庭录像有助于诊断与评估。研究人员总结了首次全身性强直-阵挛发作的主要鉴别诊断，并提供了有关病史采集、检查和初步调查的信息。仔细询问病史通常可以区分短暂性意识丧失的三个主要原因：癫痫发作（诱发或非诱发性）、晕厥（反射性、直立性或心脏性）和心因性非癫痫性发作（类似于癫痫发作，但由心理痛苦而不是大脑中的异常电活动引起）。 癫痫发作和癫痫可根据癫痫发作类型（全身性、局灶性或未知）、癫痫类型和癫痫综合征进行分类。癫痫发作的表现取决于其发病部位（全身性或局灶性）和传播模式。癫痫发作可能发生在任何年龄和任何情况下。诱发性癫痫发作可能发生在短暂的脑损伤（例如戒酒）、使用违禁药物（例如可卡因和甲基苯丙胺）和代谢紊乱（例如，低血糖或低钠血症）过后。它们还可能预示着某些结构性原因，例如出血性中风、脑炎、静脉窦血栓形成或肿瘤。 抗癫痫药物 开始长期使用抗癫痫药物是由患者和临床医生做出的重大决定。该决定需要合理确定癫痫诊断；应避免对诊断不确定的患者在试验期间使用药物。癫痫的药物治疗主要包括长期使用口服药物抑制癫痫发作。当判断未来 10 年内进一步自发性癫痫发作的风险超过 60%时，应当主要使用抗癫痫药物。药物管理的目标是无癫痫发作和最小的治疗副作用。然而，如果这些目标被证明是不可能的，那么当务之急是完全控制严重的惊厥性癫痫发作，因为它们可能会增加癫痫患者猝死(SUDEP )的风险，高于估计的癫痫患者总体绝对风险（每 1000 患者年 1.2 例）。 医学研究委员会针对早期癫痫和单次癫痫发作的多中心试验表明，在第一次癫痫发作后的前 2 年内，立即开始药物治疗（通常为卡马西平或丙戊酸钠）的患者癫痫发作复发的风险低于那些接受药物治疗的患者。接受延迟治疗以等待第二次癫痫发作（32%对 39%），但早期开始治疗不会影响长期癫痫发作缓解。与延迟治疗相比，立即治疗的不良事件明显更常见（39%和 31%的患者），并且两组的生活质量指标相似。因此，除非复发风险特别高，临床医生通常建议对有过单次癫痫发作的患者停用药物。尽管估计复发风险较低，但一些患者选择接受药物治疗是因为他们的第一次癫痫发作特别严重或有害，或者因为他们居住在英国等地区，第二次癫痫发作可能会将驾驶限制从 6 个月延长至 12 个月。 因此，药物的选择应在根据癫痫发作和癫痫综合征的类型（广义上，泛发性癫痫患者使用丙戊酸盐或左乙拉西坦，局灶性癫痫患者使用拉莫三嗪或左乙拉西坦）的情况下，同时考虑共存条件。例如，严重焦虑的患者可能更喜欢拉莫三嗪而不是左乙拉西坦，而肥胖或偏头痛的患者可能会选择托吡酯，后者可以抑制食欲并减少头痛的发生率。对女性来说，最重要的考虑是药物对潜在怀孕的影响，比如丙戊酸钠会对怀孕的女性和胎儿产生高风险。 一项涉及 525 名各种类型癫痫患者的单中心观察性研究表明，大约一半的患者在开始接受第一种抗癫痫药物治疗后至少 1 年内没有癫痫发作。许多关于新型抗癫痫药物疗效的随机对照试验已经评估了它们作为治疗难治性癫痫患者的附加药物的使用。在这些短期试验中，这些新药使癫痫发作的频率比安慰剂多 2 到 4 倍，但剂量通常高于实践中通常使用的剂量。 图表 2：一线抗癫痫药物 癫痫是一种长期疾病，其管理主要受标准和新抗癫痫药物(SANAD )试验的影响，该试验涉及现有标准药物与新药物的长期、头对头、非盲法比较。第一项涉及全身性和未分类癫痫患者的 SANAD 试验将丙戊酸盐（当时的护理标准）与拉莫三嗪或托吡酯进行了比较，结果表明丙戊酸盐在治疗失败方面优于托吡酯，在 12 个月缓解方面优于拉莫三嗪。对于局灶性癫痫，拉莫三嗪在治疗失败方面优于卡马西平、加巴喷丁和托吡酯，并且在 12 个月的缓解方面不劣于卡马西平。最近，涉及全身性和未分类癫痫患者的 SANADII 试验未显示左乙拉西坦在 12 个月缓解方面与丙戊酸相比具有非劣效性；丙戊酸盐导致更高的 12 个月缓解率（36%对 26%）和类似的不良事件发生率，并且更具成本效益。对于局灶性癫痫，就 12 个月的缓解而言，唑尼沙胺而非左乙拉西坦不劣于拉莫三嗪；然而，与左乙拉西坦和唑尼沙胺相比，拉莫三嗪治疗失败和不良事件的发生率更低，而且更具成本效益。因此，全身性癫痫发作患者的首选药物是丙戊酸钠，对于育龄妇女来说左乙拉西坦。 对于局灶性癫痫发作的患者，拉莫三嗪通常是首选药物。拉莫三嗪的主要缺点是其起始剂量低，在数周内增加至全治疗剂量。这种渐进的剂量调整对于降低 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症的风险（从 1.0%到大约 0.01 到 0.10%）是必要的；可能需要使用另一种抗癫痫药物进行初始承保。左乙拉西坦的主要不良反应是易怒和焦虑，特别是对先前存在焦虑的患者。 目前，癫痫的临床诊断在多达 20%的患者中是不正确的，除非通过视频在 EEG 上捕获发作。许多被诊断为癫痫的患者后来被认为患有心因性癫痫发作，并且后来在确诊癫痫患者中可能会出现额外的心因性癫痫发作。临床医生必须反复质疑耐药性癫痫患者的诊断。 新的抗癫痫药物（通常被规定为终生治疗）的潜在长期影响值得进一步研究。众所周知，在获得许可后的 8 年中，氨己烯酸在全球范围内用于控制癫痫发作，直到人们认识到长期使用这种药物会导致超过一半的患者出现永久性视野缺损。 参考文献： 1. Smith PEM. Initial Management of Seizure in Adults. N Engl J Med 2021; 385: 251-263 2. Hauser WA, Beghi E. First seizure definitions and worldwide incidence and mortality. Epilepsia 2008;49: Suppl 1: 8-12. 3. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS, et al. Evidence-based guideline: management of an unprovoked first seizure in adults: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2015;84: 1705-1713. 4. Fiest KM, Sauro KM, Wiebe S, et al. Prevalence and incidence of epilepsy: a systematic review and meta-analysis of international studies. Neurology 2017;88: 296-303. 5. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014;55: 475-482. 京东健康互联网医院医学中心 内容不得侵犯第三方的合法知识产权，若产生相关纠纷，作者需自行承担。 刘雨洁，本科毕业于南开大学，纽约大学研究生在读，关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。
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文章 中国成人支气管扩张症诊疗与治疗专家共识
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