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文章 《科学转化医学》(STM): 免疫细胞注射可预防缺血性截肢
《科学转化医学》(STM): 免疫细胞注射可预防缺血性截肢 一项研究发现，一种名为单核细胞的特殊白细胞亚群可能是慢性肢体重度缺血(CLTI)患者腿部血管再生的关键。 该研究第一作者兼通讯作者来自伦敦国王学院BHF卓越中心、心血管与代谢医学与科学学院、南岸院区血管外科教研室；Guy ' s & StThomas NHS基金会信托基金和伦敦国王学院生物医学研究中心。 伦敦国王学院 在七年的研究过程中，研究人员发现，将这些单核细胞注射到缺血的肢体中可以通过刺激大血管的生长来挽救截肢的肢体。 血液中的白细胞（White blood cells）与其中的单核细胞（Monocytes） 血管外科临床高级讲师、血管和血管腔内外科顾问Ashish Patel博士指出： 我们的研究揭示了一种潜在的细胞疗法，可以作为常规外科治疗的辅助手段，在促进CLTI患者肢体血管发育方面找到临床效用，也可以在严重缺血之前将细胞疗法应用于血供不足的肢体。 CLTI的病因是动脉斑块的积聚，导致患肢持续疼痛和溃疡和坏疽的发展。尽管有现代外科治疗方法，包括搭桥手术和血管成形术或支架置入术，但仍有高达30%的患者需要在手术治疗后一年内截肢。患者的生活质量可能与晚期癌症患者相似。 尽管在过去的二十年里，人们一直致力于开发新的生物疗法来刺激血管再生，但迄今为止还没有开发出有效的治疗方法。 在该小组先前研究的基础上，发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一篇新论文揭示了单核细胞由多个亚群组成。在缺血肢体中，这些亚群中的一个能够调节血管重塑——血管在各种刺激下发生结构变化的过程。 研究人员发现，向缺血肢体注射单核细胞亚群(一种在免疫反应中很重要的白细胞)可以刺激大血管的生长，从而使肢体免于截肢。 本研究首先在实验室中分析了CLTI对循环单核细胞亚群反应的精确表型，并发现CD16亚群在CLTI患者中被动员。研究团队从CTLI患者中分离出这些单核细胞，并且在体外和体内模型中均显示出刺激血管重塑，这凸显了它们作为细胞疗法的潜在用途。 对于以细胞为基础的治疗，至关重要的是给予的细胞在患者体内的目标部位停留一段时间，以便它们能够发挥治疗效果。细胞滞留不良被认为是以往研究中细胞血管再生失败的原因之一。因此，研究团队与盖伊和圣托马斯信托基金(Guy's and St Thomas’Trust)细胞和基因治疗部门的一个团队合作，开展了第一项人体细胞追踪研究。 该临床研究表明，注射的单核细胞在腿部可存活72小时，80%以上的细胞仍可用于治疗。注射部位的血管系统也有改善。 1例患者的组织活检提示，这些细胞注射部位的血管重塑得到改善。纳入的第1例患者接受了计划的截肢，但接受治疗的其他4条肢体在3年内均未需要大截肢。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 外媒 | 中国研究人员发现吃大蒜后不用张口就把动脉粥样硬化吓跑了
外媒 | 中国研究人员发现吃大蒜后不用张口就把动脉粥样硬化吓跑了 ——大蒜是对抗动脉粥样硬化的有效武器 近日发表在《药理学前沿》(Frontiers In Pharmacology)杂志上的一项研究引发国际关注，在该研究中，中国的研究人员在研究潜在的药理学机制的同时，确定并分析了大蒜的有效成分及其在动脉粥样硬化(AS)中的作用靶点。他们发现大蒜降低了铁死亡相关基因的表达，表明其通过调节铁死亡和减少脂质过氧化作用在治疗动脉粥样硬化方面具有潜在的应用价值。 中国山西医科大学与第二医院 中国山西省中西医结合医院 该论文研究团队成员来自中国山西医科大学第二医院血管外科、肾内科和中国山西省中西医结合医院。并列第一作者是血管外科的Tingting Gao和Siqi Gao，通讯作者是肾内科的Ruijing Zhang、中西医结合医院的Yun Zhou以及第二医院血管外科Honglin Dong。 动脉粥样硬化(AS)是一种慢性动脉疾病，主要表现为缺血性心脏病、缺血性卒中和外周动脉疾病，是血管疾病相关死亡的主要原因。2020年在30 ~ 79岁人群中开展的全球流行病学研究表明，27.6%的人出现颈动脉内膜异常增厚，超过10亿人。此外，21.1%的人被诊断为颈动脉斑块，颈动脉狭窄影响1.5%的人群。 动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的主要病理过程。其病理基础在于脂质代谢紊乱，动脉壁脂肪条纹逐渐进展形成动脉粥样硬化斑块。这些斑块的急性破裂触发局部血栓形成，导致斑块局部狭窄或脱离，导致受累动脉部分或完全闭塞。 冠状动脉粥样硬化 主动脉与髂动脉粥样硬化合并血栓 此外，动脉粥样硬化的潜在致病机制涉及脂质代谢失衡和异常免疫反应，导致动脉壁的慢性炎症。铁死亡是一种新型的调节性细胞死亡方式，由铁代谢紊乱引起的脂质过氧化过度生成，最终导致细胞死亡。铁死亡与多种心血管疾病相关，如动脉粥样硬化、卒中、缺血再灌注损伤和心力衰竭。 铁死亡与动脉粥样硬化(AS)相互作用的分子机制和信号通路。 血管内皮细胞铁死亡的相互作用。 根据动脉粥样硬化的致病机制确定有效的治疗药物对于预防和治疗血管病变至关重要。目前，降低血脂水平和稳定斑块的药物已得到充分证实。然而，它们的使用与肝和肾损害以及其他不良反应的风险增加相关。因此，开发安全有效的特异性靶向动脉粥样硬化的新药具有重要意义。 研究论著：大蒜通过调控铁死亡通路改善动脉粥样硬化：网络药理学、生物信息学和实验验证的综合策略。 研究背景信息 如上所述，动脉粥样硬化(AS)是缺血性心脏病和卒中等心血管疾病的主要原因，颈动脉内膜异常增厚影响全球10多亿人。该病源于脂质代谢紊乱，导致斑块形成，斑块破裂导致潜在的动脉闭塞。 新证据阐明了铁死亡(铁死亡是一种与脂质过氧化相关的调节性细胞死亡形式)在动脉粥样硬化和其他心血管疾病中的作用。虽然有降脂药物，但它们有肝肾损伤等风险，这强调了需要更安全的治疗方法。 大蒜，一种广泛使用的草药补充剂，以其心血管益处而闻名，特别是在减少氧化应激和炎症方面，这是动脉粥样硬化的关键。其活性成分如大蒜素可抑制脂质过氧化和铁死亡。 舌尖上的“一带一路”丨大蒜远航 作为日常餐桌上的“灵魂调料” 大蒜，从哪里来？ 据可考的文献资料 大蒜的原产地并不在中国 西汉时期，张骞“凿空西域”之行 向西带去了中华文明 向东带回了葡萄、苜蓿、大蒜等“新鲜食物” 如今 大蒜登上了千家万户的餐桌 我国成为全球大蒜的头号种植选手 年产量约1500万吨 这么多的大蒜，去了哪？ 2022年，近200万吨鲜蒜头走出中国国门 一半以上的目的地都是“一带一路”沿线国家 有坐中欧班列的，有搭海运专列的 除了鲜蒜头 蒜片、蒜粉、黑蒜等加工产品也倍受青睐 民以食为天，美食无国界 不同国家、地区和种族的人民因美食相聚、相知 不仅是向外远航的大蒜 胡椒、孜然、干辣椒等调味品 沿“一带一路”走进中国人的厨房 它们的交流往来 为世界饮食文化增添更多精彩元素 尽管大蒜的益处已知，但其对动脉粥样硬化影响的确切机制仍不清楚。网络药理学和分子对接分析可用于研究大蒜的多靶点作用机制，旨在开发新的、有效的动脉粥样硬化预防和治疗药物。 在本研究中，研究人员结合网络药理学、生物信息学、分子对接和实验验证，研究了大蒜改善动脉粥样硬化的机制。 关于这项研究 从中药系统药理学数据库(TCMSP)、中医药信息数据库(TCM-ID)和中国中医药百科全书(ETCM)获取大蒜的主要药理靶点和有效成分，统称为大蒜相关药物靶点。 研究团队从以下数据库获得了潜在的动脉粥样硬化基因靶点：DisGeNET、GeneCards和DiGSeE。对这些数据进行交集分析，以确定大蒜治疗动脉粥样硬化的潜在靶基因。 对这些基因进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。研究团队建立了大蒜成分、治疗靶点和主要信号通路之间的相互作用网络。使用各种数据库分析健康个体和动脉粥样硬化患者之间的基因表达差异。此外，还对大蒜的活性成分与关键基因进行了分子对接。 实验验证包括小鼠细胞的细胞毒性实验、生化检测、油红O染色和Western blot。逆转录-定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测基因表达水平。将小鼠模型分为假手术组、模型组、大蒜素治疗组和阴性对照组。对血清样本进行生化检测，并观察组织学变化。 结果和讨论 共鉴定出16种大蒜有效成分和503个潜在靶点。此外，研究团队发现了3,033个动脉粥样硬化的关键靶点。通过将大蒜的作用靶点与动脉粥样硬化的靶点交叉，他们确定了230个潜在的治疗靶点。 通路富集分析揭示了2017个生物学过程、78个细胞组分和200个分子功能。重要的过程包括对氧化应激和炎症的反应。潜在靶点富集在脂质代谢和动脉粥样硬化通路。 分子对接研究表明，大蒜成分如sobrol A、苯扎醛肟、大蒜素和(+)- l -大蒜素与铁死亡相关蛋白如GPX4(谷胱甘肽过氧化物酶)、DPP4(二肽基肽酶4)和ALOX5(花生四烯酸盐5-脂氧合酶)有强相互作用。 原文图4: AS的大蒜干预网络黄色标记是大蒜的主要活性成分。蓝色标记是潜在的行动目标。粉色标记为KEGG通路。绿色标记是GO分析主题。 原文图5：关键基因在AS人体组织中的表达(A,B) 230个靶点与上调差异基因取交集，得到15个上调基因。(C,D) 230个靶点与下调差异基因取交集，得到2个下调基因。(E) AS的其他潜在关键致病基因。 原文图6: 大蒜可能通过调节铁死亡来改善动脉粥样硬化斑块。(A)大蒜靶点与AS靶点、铁死亡调控靶点的交集得到26个关键基因。(B)将26个关键基因导入String数据库得到PPI网络。(C)大蒜活性成分与铁死亡相关基因GPX4、DPP4、ALOX5进行分子对接，得到分子结合能热图。 原文图7：蛋白受体和配体之间的相互作用。大蒜素与ALOX5、DPP4和GPX4结合。(+)-L-Alliin与ALOX5、DPP4和GPX4结合。苯扎唑肟与ALOX5、DPP4和GPX4结合。Sobrol-A与ALOX5、DPP4和GPX4结合。 在动物模型中，特别是载脂蛋白E基因敲除小鼠和C57BL/6小鼠中，大蒜素显示出显著减少颈动脉斑块形成和脂质沉积。研究还发现，与未治疗组相比，大蒜素治疗组的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇和甘油三酯浓度较低，从而改善血脂谱。 研究发现，大蒜素可以减轻脂质过氧化和铁死亡，如降低血清中丙二醛水平和增加GPX4。 在体外实验中，大蒜素被发现可以降低ox-LDL引起的氧化损伤。铁死亡相关基因DPP4和ALOX5的蛋白表达量在大蒜素处理后降低，而GPX4的表达量增加。 此外，与ox-LDL组相比，大蒜素降低了ALOX5信使核糖核酸(mRNA)水平，增加了GPX4 mRNA水平。这些发现提示大蒜，尤其是大蒜素，可能通过调节铁死亡来改善动脉粥样硬化，突出了其在CVD管理中的潜在治疗价值。 原文图8：动物实验验证。(A)油红O染色检查验证建立的颈动脉斑块(TS ApoE−/−)模型并观察治疗效果。C57BL/6组、C57BL/6+Allicin组、ApoE−/−组、TS ApoE−/−组和TS ApoE−/−+Allicin组。(B)生化检测血清LDL-C、TC、TG。(C)检测血清中丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的表达。(*p < 0.05， **p < 0.01， ***p < 0.001， ****p < 0.0001，组间数据有统计学意义; Ns表示差异无统计学意义)。 结论 综上所述，本研究突出了大蒜及其活性化合物，如sobrol A、大蒜素、(+)- l -蒜素和苯扎尔定，通过靶向铁死亡相关机制治疗动脉粥样硬化的潜力。 研究中确定的特定基因靶点为未来设计靶向治疗提供了基础，从而提高治疗效果。这一发现为进一步研究以大蒜为基础的疗法提供了依据，这可能会为心血管疾病带来更有效、更自然的治疗选择。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 史上那些重要的浅静脉临床试验：重要发现与观点
史上那些重要的浅静脉临床试验：重要发现与观点 从下肢到心脏的静脉回流必须克服直立位时的重力。为了对抗这种引力，生物适应性进化了，如肌肉泵和静脉瓣膜以及支持筋膜结构。下肢深、浅静脉及交通静脉内都有很多瓣膜，瓣膜一般多位于静脉的主要分支的远心侧，其功能是保证静脉血单向回流。然而，随着时间的推移，这些功能可能失效并导致静脉功能不全，这是一个影响至少25%的女性和15%的男性的常见问题。 下肢静脉（含浅、深静脉） 下肢静脉正常血流方向（图上半部） 与 静脉瓣膜功能不全时导致静脉血反流（图下半部） 下肢浅静脉包括大隐静脉和小隐静脉。 大隐静脉为全身最长的皮下静脉，在足内侧起自足背静脉弓，经内踝前方沿小腿及大腿内侧上行，至腹股沟处收集腹壁浅静脉、阴部外浅静脉、股内侧静脉、股外侧静脉、旋髂浅静脉后，汇入股总静脉。 小隐静脉在足外侧起自足背静脉弓，经外踝后方沿小腿后外侧上行，至小腿上段，穿过深筋膜汇入腘静脉。其分支与大隐静脉分支相互吻合，形成浅静脉网。 大隐静脉和小隐静脉与深静脉之间有许多交通静脉（也称交通支）勾通，一般大腿部在上部、中部及膝部各有一交通支。小腿部也有3～4个交通支，多位于内踝部、内踝上4指及小腿中部。 下肢浅静脉系统 静脉流行病学研究 众所周知，一些大型的纵向研究具有挑战性，尽管对静脉疾病进展的理解还远远不够完整，但历史流行病学研究提供了重要的见解。爱丁堡静脉研究 这项研究始于1995年，随机选择了1566名来自苏格兰爱丁堡的成年人(年龄在18-64岁之间)，并在延长的随访期内接受了一系列临床、问卷调查和彩色多普勒超声评估。几十年来，这些广泛的发现已经发表在多篇论文中，但下面总结了一些重要的见解。具体来说，爱丁堡静脉研究：提供了对一般人群中静脉疾病患病率的估计，在某些群体中高达40%，高于先前的估计； 证明了静脉反流和腿部特定症状之间的联系； 显示较高的身体质量指数与静脉疾病的患病率和严重程度之间的联系，以及患者身高与静脉反流之间的联系(高的患者反流更多)； 描述了大量静脉疾病患者的静脉反流模式； 在每年的随访中，1%的成年人出现了新的静脉反流； 13年后，大约三分之一患有静脉曲张的成年人出现了皮肤变化。 这项研究的大多数新发现已经被其他国际研究证实，其中许多原则现在被认为是所有静脉从业者的“核心”知识。波恩静脉研究 2000年至2002年间，波恩静脉研究对超过3000名德国成年人进行了生活质量(QOL)问卷调查和临床评估，静脉疾病的症状和患病率与爱丁堡静脉研究相似。大约6年的随访研究提供了关于疾病进展的有趣见解。高达31.8%的参与者CEAP(临床、病因、解剖和病理生理)分类增加，年龄和肥胖被证明是进展的危险因素。评估开放手术的早期试验 一个多世纪以来，隐静脉高位结扎(后来加上静脉剥离)是治疗浅静脉反流的传统方法。1890年，Friedrich Trendelenburg描述了隐静脉结扎术，20世纪初，William W. Babcock等人倡导静脉剥离术。 Friedrich Trendelenburg (1844-1924) 是一位德国外科医生和革新者 REACTIV试验 REACTIV试验纳入了超过1000名参与者，分为多个随机或观察性研究，其具体目的是评估浅表静脉反流干预的成本-效果。一项研究将246名参与者随机分为保守治疗组和静脉曲张开放手术组，这是为数不多的以保守管理作为研究组的高质量临床试验之一。通过稳健的健康经济评估，这是首次证明静脉曲张手术治疗比保守治疗更具成本效益的试验之一。这项研究表明，治疗浅表静脉疾病患者是值得的，只有在这个坚实的基础上，后续的治疗发展才有可能。手术剥离与单纯结扎在Dwerryhouse及其同事的一项研究中，100例(133条腿)大隐静脉(GSV)反流患者被随机分为单独结扎或结扎加GSV剥离两组，结果是明显的，表明单独结扎治疗的患者再手术率高出三倍。GSV的剥离成为开放手术干预的标准，这反过来又启发了旨在通过消融GSV来模拟手术剥离的静脉内消融模式。有趣的是，11年的随访研究显示静脉曲张复发率> 60%。比较静脉腔内介入和手术剥离的试验 虽然硬化治疗方法已经使用了几十年，但自21世纪初以来，基于导管的静脉腔内消融方式的使用有所增加，而静脉腔内热消融(ETA)被广泛认为是治疗浅静脉反流的金标准。随着许多新的治疗方案进入市场，已经进行了数十项临床试验，比较不同的静脉腔内模式或静脉腔内模式与手术剥离。一些荟萃分析和指导性文件已经发表。 Rasmussen等人的研究 在一项未被重复的研究中，Rasmussen及其同事将500名GSV反流患者(580条腿)随机分为四种治疗方式(激光消融、射频消融[RFA]、泡沫硬化疗法或手术剥离)研究表明，与其他方式相比，泡沫硬化治疗后的再通率和再干预率更高。RFA和泡沫硬化治疗后恢复最快(与激光消融或手术剥离相比)。有趣的是，尽管存在这些观察到的差异，但四组患者在生活质量和临床疾病严重程度方面的改善是相似的。 CLASS试验 CLASS试验是一项基于英国的复杂多中心随机对照试验，比较手术剥离、泡沫硬化疗法和静脉腔内激光消融，共纳入798名参与者。虽然不是所有的中心都随机分配到所有三种治疗方法，但进行了三因素分析，主要结果是6个月时的生活质量。虽然所有组的生活质量都有所改善，但随机接受泡沫硬化疗法的组获得的健康收益最低。健康经济分析明确支持静脉腔内激光消融作为最可能具有成本效益的策略。这项研究以及其他多项研究和荟萃分析表明，ETA被认为是治疗浅静脉反流的金标准和一线干预措施。大多数指南没有区分不同的ETA模式，考虑到可用的热消融选择的数量，这很可能是一种实用的方法。下肢静脉性溃疡试验 下肢静脉性溃疡(VLUs)代表了静脉疾病谱系中最极端的一端。自20世纪90年代以来，彩色多普勒超声得到了更广泛的应用，一些研究报道了活跃或愈合的VLU患者中非常高的浅表静脉反流发生率，这与溃疡通常由深静脉疾病引起的教条相反。两项开创性的试验明确了浅表静脉干预在VLUs患者中的作用。ESCHAR试验 在1999年至2002年期间，500名患有活动性(C6)或愈合性(C5) VLU的患者被随机分为单独加压组(当时的标准治疗方法)或加压+浅表静脉手术组，由于ESCHAR试验是在静脉腔内干预可用之前进行的，浅静脉手术包括局部麻醉下的手术剥离或结扎。在4年时，随机分配到加压+手术组的患者溃疡复发率显著降低(31% vs 56%)。在深静脉反流患者中也发现了这种优势，揭穿了在深静脉反流存在时不应治疗浅静脉反流的神话。该试验的主要局限性与干预有关。手术剥离对于年老体弱的VLU患者来说是非常没有吸引力的。 EVRA 研究 随着静脉腔内干预越来越广泛，迫切需要临床试验来评估这些微创干预在腿部溃疡人群中的作用。EVRA研究包括450名来自英国20个地点的开放VLU和浅表静脉反流的参与者，随机分组为标准治疗组(加压治疗伴延迟静脉腔内消融术治疗反流)或早期干预组(加压伴早期静脉腔内消融术，< 2周)。静脉腔内介入由治疗中心自行决定。有趣的是，泡沫硬化疗法在大多数患者中使用，并且在超过50%的患者是唯一使用的模式。在每一个评估领域，该研究都显示出有利于早期干预的明显优势。具体而言，早期静脉内干预导致： 加速VLU愈合； VLU复发率低； 具有高度成本效益的治疗策略(甚至在许多情况下可以节省成本)。 EVRA研究结果为改变全球临床指南和VLU治疗途径提供了强大的推动力。已经发生了积极的变化，但需要做更多的工作来建立初级保健和伤口护理机构(其中许多患者最初接受评估和治疗)和静脉专家之间的转诊途径，这些专家可以提供专业知识，及时提供静脉腔内治疗。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 唯一能够治疗浅静脉功能不全的体外经皮技术
唯一能够治疗浅静脉功能不全的体外经皮技术 Sonovein米国FDA关键研究治疗完成：Theraclion按计划达到关键里程碑 Theraclion是一家法国医疗技术公司，该公司开发了一种用于非侵入性高强度聚焦超声(non-invasive high-intensity focused ultrasound, HIFU)治疗的机器人平台。 Sonovein 当地时间7月9日宣布米国食品和药物管理局(FDA)对Sonovein的关键研究，一种使用HIFU技术治疗静脉曲张的体外医疗设备，已经按照计划的时间表得出结论。 在米国和欧洲的四个主要中心，共有70名患者接受了Sonovein的临床试验。 首席研究员Steve Elias(米国Englewood)指出： 我参与了许多新兴技术和初步临床试验。使用Sonovein完成VEINRESET试验治疗非常满意。Sonovein是唯一能够治疗浅静脉功能不全的体外经皮技术。 本试验的患者体验和初步结果非常有希望。期待多中心临床试验的最终结果。这在治疗浅静脉疾病方面具有巨大的潜力。 Theraclion的首席医疗官Michel Nuta补充指出： 我们很高兴已经完成了一直重要的招募阶段，并达到了FDA的治疗数量目标。我们现在将专注于研究随访阶段，并在我们的一流中心继续积累宝贵的临床经验。 研究结果将在12个月的随访后公布。 静脉曲张的超声治疗 “三无”产品：无切口、无瘢痕、无疼痛。 超声疗法使用超声波，就像在超声检查中使用的那样。但与诊断超声不同的是，超声疗法使用更高的能量波，并将它们集中在静脉上以产生热能。当热能被传递时，静脉收缩并被封闭。治疗结束，回家！ 治疗本身包括一个脉冲和暂停方案：治疗性超声脉冲传递几秒钟，然后是几秒钟的长暂停，在此期间皮肤得到休息和冷却。脉冲提供直到完整的目标区域按照最初计划处理。在治疗结束时，医生会用视觉超声做最后的检查。治疗后，患者可以立即回家并恢复正常的日常活动。 静脉曲张患者体验该治疗后的评价： 在2022年成功完成可行性研究之后，FDA的关键研究按计划于2023年底启动。随着治疗阶段的结束，12个月的随访期现在开始，研究结果将于2025年夏季公布。 市场批准申请将在2025年下半年研究报告发布后立即提交给FDA，预计在2026年初获得批准，但这将取决于监管机构的审查时间。 Theraclion的首席执行官Martin detre总结道： 我们很高兴能如期达到另一个关键的里程碑。我们期待在明年的随访期之后看到并提交这项战略研究的结果。 附：用高强度聚焦超声(HIFU)对活动性静脉溃疡患者功能不全的穿通静脉进行体外治疗 背景信息 目前治疗功能不全的穿通静脉(IPVs)包括微创技术，如腔内热消融(EVTA)或外科手术。 无论采用何种技术，与大隐静脉(GSV)消融相比，想要闭塞IPVs在技术上都具有挑战性。 目前临床广泛使用的静脉腔内热消融(EVTA)治疗GSV功能不全的成功率为96%，而据报道消融IPVs的成功率较低(59% ~ 90%)。 这些较高的穿支静脉闭合失败原因是插管困难，穿通静脉常深而曲折，靠近受损和溃疡的皮肤，体外方法使用HIFU治疗IPV引起的活动性溃疡在老年患者已被描述。 HIFU治疗IPV的第一个结果 来自奥地利和法国的研究团队近年报道了一例病例的治疗，第一作者单位是奥地利梅尔克卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）协会功能性静脉外科研究所。 TIPS: 卡尔·兰德斯坦纳（Karl·Landsteiner） ，米国籍奥地利裔著名医学家，生于奥地利首都维也纳，1929年加入米国国籍。卡尔·兰德斯坦纳是第一位研究免疫的物理过程的科学家。他因发现了人类的A、B、O三种血型特征而于1930年获得诺贝尔医学及生理学奖。但是，作为一个多产的科学家，他主要的贡献是在免疫学，细菌学和病理学领域。 一名95岁男性因左小腿内侧疼痛复发性溃疡到功能性静脉病学研究所(Institute for Functional Phlebology, Melk，奥地利)就诊。根据临床、病因、解剖、病理生理学(CEAP)分型，对患肢进行C2、3、4a、b、6、Ep、Ap、Pr、18评分。 下肢超声提示胫后穿支静脉反流，在筋膜水平直径为2.7 mm。体外HIFU脉冲通过Sonovein装置(Theraclion, Malakoff，法国)施加到这条静脉。超声处理8秒，平均声功率80瓦。 治疗后随访3个月，应用超声评估封堵情况。治疗及随访期间无并发症发生。治疗后3个月，反流消失，两个最初活跃的溃疡已愈合。 图：(A)左小腿显示两个渗出性溃疡(暗点圈)。功能不全的穿支静脉的位置由蓝色的星表示。(B)功能不全的穿通静脉的彩色多普勒图像显示向外血流(“向外喷”)。 图：高强度聚焦超声(HIFU)装置。 图：EPack。该套件包含预充脱气液体的袋、球囊和连接该球囊到该袋的管道。所述储袋包含在专用支架中并放置在冷却单元中以冷却液体；球囊安装在传感器上；管子被放置在泵中，这样液体就可以在囊袋和球囊之间循环。 图：(A)小腿高强度聚焦超声换能器的定位。(B)机器人在治疗屏幕上调整治疗换能器位置。要适当地集中在目标静脉(白色箭头)上，焦点位置用绿色方向命令箭头进行调整。皮下浸润(白色星形)在皮肤(粉色线)和前静脉壁之间形成深度。 图：左小腿外观(A)治疗前和(B)治疗后3个月 虽然这是一项早期报告，但这项研究表明，在治疗静脉性腿部溃疡时，HIFU可以成功消融功能不全的穿支静脉。 这种技术目前用于许多临床应用，如治疗良性和恶性实体肿瘤，它使用高强度聚焦光束将声波能量集中到小的软组织体积。高功率声束的聚焦允许在焦点局部诱导高温(接近100°C)产生局部组织消融。 考虑到温度和患者舒适度，超声前注射少量麻醉药(8 mL)。EVTA术中使用的麻醉药量(>250 mL)明显少于躯干静脉周围浸润的肿胀麻醉药量。 HIFU阻断静脉已在临床前研究中进行过研究。特别是，已有研究证明使用相同装置可以闭塞相似大小的静脉(平均直径为2.0 ~ 4.8 mm)。 之前有其他研究者在绵羊模型中进行了专门的慢性体内实验，以评估该手术的长期疗效和安全性。他们将18条大隐静脉(平均直径3.2 mm)暴露于与本研究相似的脉冲(平均84 W, 8秒)。 动物随访至治疗后90天，完成随访后收集静脉段并在显微镜下评估。组织学结果显示静脉壁的改变与EVTA后报道的类似(静脉壁凝血和纤维化)。 图：热电偶TC1在静脉内定位的纵向(a)和横向(b)视图。斑点是通过它们的数量来表示的。 图：为清晰起见，用一个热电偶说明参照系的变化。将5个脉冲(①、②、③、④、⑤)置于给定位置(用十字表示)，用1个热电偶在固定位置测量静脉内的温度，就相当于在虚拟的情况下，一个脉冲在同一位置被5个热电偶测量。右边，Y∈[Citation1-5]的TCY代表一个虚拟热电偶，用于测量脉冲Y时的温升。 图：绵羊侧隐静脉(白色箭头所指)暴露前(a)和暴露后(b)的超声图像。暴露的静脉管腔缩小，可见高回声标记(黄色箭头所指)。 图：HIFU术后B型超声显示静脉直径缩小，血管轮廓模糊。 图：超声图像显示治疗后30天不可压缩的治疗静脉(左柱)和可压缩的未治疗静脉(右柱)。白色箭头指向静脉。(a)、(b)分别为超声外压前后的羊静脉。 图：彩色多普勒超声图像显示治疗后60天羊静脉无血流(白色箭头)。 图：超声后90天的羊静脉B型超声图像(白色箭头)显示治疗段完全纤维化。 图：血管组织中HIFU病灶的代表性插图。(a)治疗后30天取出的静脉HE切片。HIFU病灶表现为静脉壁玻璃样变(箭头)、血栓(T)和血管周围坏死脂肪组织(箭头)。(b) 60天时提取的静脉HE切片。可见血栓(T)、成纤维细胞浸润(双箭头)和残留的中膜玻璃样变(箭头)。(c) 90天提取的静脉GET切片，表现为纤维细胞血栓(T)，中膜纤维化(箭头)和血管周围纤维化(F)。 图：典型的HIFU病灶位于静脉周围侧支组织。(a) 30天取出的浅表静脉周围肌组织GET切片：虚线下的区域显示局灶性肌肉坏死伴纤维化(箭头)和残留的坏死肌肉组织(星号)。(b)治疗后60天获取的浅表静脉周围肌组织的GET切片(GET)；虚线上方的区域显示肌肉的坏死和纤维化再生。 在一项为期6周的人体研究中，Whiteley报告，在5例接受Sonovein治疗的患者中，在同样短的时间内观察到的闭合率似乎与EVTA治疗后的闭合率相同，其主要优势是无创。在同一研究中，HIFU被用于治疗静脉曲张、静脉腿部溃疡和其他静脉反流性疾病的表现。 图：(A)超声图像显示大隐静脉(白色箭头)周围有少量局部麻醉剂。(B) HIFU脉冲时的图像，带有反射超声的“白十字”，治疗静脉中的血液产生气体(白色箭头)。(C)成功治疗的大隐静脉治疗后即刻图像。注意静脉和静脉壁内的气体形成，在超声上显示为白色反射(白色箭头)。 图：彩色血流多普勒超声显示(A)功能不全的大隐静脉反流和(B) Sonovein (HIFU)治疗后静脉闭塞。 图：(A)治疗前，(B)治疗后1周，(C) Sonovein (HIFU)治疗后6周，穿通静脉功能不全的灰阶(A1、B1、C1)和彩色血流图像(A2、B2、C2)。 HIFU引起血管闭塞的机制已进行了讨论。目前认为，血管闭塞是多种促发因素的结果，包括静脉壁胶原凝固和内皮损伤。静脉壁细胞的透壁性死亡可能通过纤维化导致目标静脉的永久性关闭。 尽管EVTA已被证明有效，但这些方法可能费时费力且有风险，因为可能发生静脉壁穿孔。使用HIFU，由于没有任何东西插入静脉，感染和出血的风险是最小的。 HIFU对于有出血风险的患者尤其有意义，与EVTA方法不同，闭塞似乎不会立即发生，而是在短暂延迟后(此处为7天)发生。 这一初步经验提示，Sonovein可用于消融反流静脉。 虽然这是一种新技术，但如本病例所示，早期结果令人鼓舞。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 树欲静而风不止 ，炎症在深静脉血栓形成中的作用
树欲静而风不止 炎症在深静脉血栓形成中的作用 静脉血栓形成是多种复杂病理机制相互作用的结果。在深静脉血栓形成(DVT)时，血栓在深静脉内形成并生长；这些血栓可部分或完全阻断血液循环，肿胀、发红、发热和疼痛是临床表现的一部分。 这种疾病的发展涉及许多机制。Virchow's三要素理论反应了内皮(静脉壁)、静脉淤积和高凝性(在管腔一侧)的参与。最近的发现强调了由内皮细胞激活引起的炎症的作用，这是三要素之一。 已知炎症系统各组分参与先天免疫系统早期急性期的初始过程，最初是一种保护机制。此外，炎症过程的类似成分参与急性炎症期，随后是独立于免疫系统的慢性炎症期。 如果不加以控制，随着时间的推移，炎症会导致组织变化。具体来说，炎症对静脉血栓形成的发生和发展有显著的促进作用。使用实验性静脉血栓形成模型，如研究者使用临床前模型确定了与急性和慢性静脉血栓形成重叠的急性和慢性炎症期炎症在静脉血栓形成中起作用。 内皮 了解静脉血栓形成需要检查健康的静脉、静脉壁和管腔内的血液循环。静脉壁和血液是具有相似组成元素的组织，包括但不限于蛋白质、细胞、水、离子、化学物质、化学反应、凝血因子(在血液中)或诱导凝血因子(在静脉壁中)。 这些元素在生理过程维持的相对稳定的平衡下进行代谢相互作用。这种平衡在静脉壁或血流中的破坏可能引发血栓的形成。 与血液接触的静脉壁表面是内皮细胞，内皮细胞在维持促凝和抗凝机制平衡方面起着重要作用。 在正常情况下，内皮细胞发挥抗血栓作用，而凝血调节素、蛋白C、硫酸肝素和硫酸皮肤素——它们可以增加抗凝血酶和肝素辅助因子II的活性——是负责这种内皮功能的天然抗凝剂。此外，一氧化氮和前列环素产生，导致血管舒张，减少粘连和白细胞活化。 缺氧可激活内皮细胞，导致炎症和血栓形成 内皮细胞被认为在以抗炎和抗血栓特性为特征的“休息”状态中起作用。微环境的改变可以诱导内皮细胞从静止状态到活跃状态的转变。 在实验DVT中观察到的这种“活性”状态下，细胞粘附分子如P-选择素、E-选择素、ICAM-1的表达增加，促进白细胞和血小板的粘附和活化，促进血栓形成。 那么，是什么刺激了这些内皮细胞？答案有很多。然而，根据目前对静脉瓣膜内血流动力学的了解，可以提出一个假设。 静脉内的血流动力学为避免和促进血栓形成提供了关键的见解，特别是在静脉瓣膜部位。 静脉瓣膜中有两个漩涡：一个主要漩涡产生旋转运动，促进血液通过静脉流动，另一个较小的次要漩涡在与主要漩涡相反的方向旋转。这个较小的次级漩涡被认为是一个“被困”的漩涡。一个被困的漩涡可以困住红细胞(RBC)，并为该区域的内皮细胞创造一个缺氧环境。 假设，红细胞(邻近细胞包括内皮细胞的氧合来源)在漩涡中被困可能会改变血红蛋白氧合曲线，影响氧亲和力。 在正常循环条件下，血红蛋白曲线向右移动释放氧气。然而，如果红细胞被困在漩涡中而无法更新，则有可能使邻近的内皮细胞缺氧，在小漩涡微环境中pH值升高。这就造成了内皮细胞缺氧的环境，导致它们的激活和功能障碍，或者换句话说，从“静止”状态切换到“活跃”状态，最终导致血栓形成过程。 众所周知，内皮细胞的激活涉及怀布尔-帕拉德小体（Weibel-Palade bodies）的胞吐，释放其内容物，包括血管性血友病因子(vWF)，并暴露P-选择素。这有利于血小板粘附(P-选择素的大量来源)和白细胞运输。 因此，这一过程诱导了与炎症相关的促凝机制，并强调了血小板在静脉血栓形成的初始过程中的作用，这是静脉血栓形成过程中一个经常被遗忘的成分。在这种情况下，血小板作为P-选择素的供体而不是止血栓。 这个血小板内皮细胞平台允许凝血系统和炎症之间的相互作用。 一旦炎症开始，可以从组织学上看到实验性静脉血栓形成的初始炎症急性期，由静脉壁中性粒细胞和血栓引起，与急性静脉血栓形成相关。 随着时间的推移，优势细胞从中性粒细胞转变为单核细胞。单核细胞在静脉壁和血栓中均有分布，中性粒细胞较少。这种组织学特征定义了慢性炎症。有趣的是，在慢性静脉血栓形成的背景下观察到这些慢性特征。 炎症可能有利于血栓形成，但也有利于再通 炎症的作用是至关重要的，但不应该认为它是坏的作用。多形核(PMN)细胞的作用有管腔事件和壁事件。 在管腔中，PMN有助于中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，它们积极参与捕获循环血液中的元素，就像一个实际的网。网络是由DNA和去致密染色质组成的大型网络，可以捕获细菌并结合致病微生物。它们还可以为血小板、红细胞和促凝剂分子(如组织因子和vWF)提供支架。 最近的研究表明，NETs可以激活内源性和外源性凝血途径。例如，NETs可以将内皮下的组织因子暴露到血管腔，启动外源性凝血途径。NETs还可以降解组织因子抑制剂，这是一种外源性途径抑制剂。此外，NETs通过凝血的内在途径促进外周血纤维蛋白和凝血酶的形成。 一些PMN细胞迁移到静脉壁上，并通过产生细胞因子和趋化因子介导一系列事件。MCP-1将单个核细胞吸引到血管壁，诱导成纤维细胞刺激并产生转化生长因子β，导致静脉壁重塑和血栓纤维化。 在静脉壁和血栓中，单核细胞可能导致血栓后纤维化状态的改变，或可能通过吞噬其成分导致血栓再通；血栓中新毛细血管的生成(血管生成)；并且，在某些情况下，血管再通——沿着原血管恢复血管通畅。 如果炎症机制有助于血栓再通，那么炎症过程可能具有双重作用。恢复管腔也可能是炎症过程的一个组成部分。 因此，炎症的“平衡”是至关重要的。持续的刺激和/或过度的炎症反应可决定长期的慢性炎症状态。巨噬细胞也对这种复杂的情况负责，M1和M2两种巨噬细胞群体的分化可能为我们对这两种巨噬细胞群体的作用有了新的认识：M1或促进慢性炎症的细胞与M2或修复受累组织的巨噬细胞。 总之，一种假说认为，静脉瓣膜内的血流特性促进了局部缺氧。缺氧可能是内皮细胞的激活剂。数据支持内皮细胞激活导致深静脉血栓形成。内皮细胞一旦被激活，就会导致炎症和血栓形成。炎症的作用应该被理解为决定血栓形成后纤维化或血栓再通结局的关键因素。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 淋巴水肿的外科治疗进展
淋巴水肿的外科治疗进展 淋巴水肿是一种慢性进行性疾病，由淋巴引流不足和随后富含蛋白质的组织间液积聚引起。这会导致严重的肢体肿胀、炎症，以及后期的纤维化。 淋巴水肿可累及上肢和下肢，可分为原发性(淋巴管存在固有问题，如发育不全或发育不良)和继发性(正常的淋巴管和引流通路被破坏或破坏)。 在发达国家，淋巴水肿的主要原因是肿瘤治疗后，包括腋窝或腹股沟的淋巴结切除术和/或放疗，通常是在乳腺癌、妇科或泌尿系统癌症或黑色素瘤之后。 随着肿瘤治疗方法的不断改善，预期寿命及其相关发病率(淋巴水肿是其中之一)也在不断改善。淋巴水肿患者常出现明显疼痛和不适、肢体沉重感、蜂窝织炎频繁发作以及总体生活质量下降。 对癌症放射治疗产生的固有和适应性免疫应答，其中固有免疫应答导致细胞碎片、损伤相关分子模式(DAMPs)和肿瘤抗原，这些肿瘤抗原激活(i)巨噬细胞创造促炎环境，以及(ii)树突状细胞(抗原提呈细胞)摄取抗原。细胞碎片、细胞因子和树突状细胞被初始淋巴管吸收，而树突状细胞在通过淋巴管到达肿瘤引流淋巴结(LNs)时成熟，从而诱导和激活T细胞，促进肿瘤免疫。T细胞在淋巴结内增殖，通过输出淋巴管离开并进入血液循环系统，最终归巢到肿瘤微环境中。 尽管淋巴水肿的手术治疗可以追溯到20世纪初，当时Charles描述了他对阴囊和下肢淋巴水肿的减容技术（发表于《印度医学公报》[The Indian Medical Gazette]），但显微外科技术的进步使外科医生能够通过血管化淋巴结移植(VLNT)和淋巴静脉旁路术(LVB)解决淋巴水肿的生理方面。 20世纪初，当时Charles描述了他对阴囊和下肢淋巴水肿的减容技术（发表于《印度医学公报》[The Indian Medical Gazette]）。 联合手术 虽然已经有许多研究证明了VLNT和LVB单独治疗淋巴水肿的疗效，但关于VLNT和LVB联合应用的数据仍然缺乏。 米国芝加哥大学整形与重建外科小组近年发表的几项被接受的研究描述了他们在5.5年期间对220例患者使用这种联合技术的成功。患者在术后所有时间点的体积缩小和淋巴水肿生活影响量表(LLIS)评分均有显著改善。 此外，芝加哥大学小组的工作表明，上肢和下肢患者，以及原发性和继发性淋巴水肿患者均可能从这一联合方法中获益。在可能的情况下，芝加哥大学小组倾向于同时进行VLNT和LVB，因为这两种手术干预的作用机制不同。 血管化淋巴结移植(VLNT) 淋巴静脉旁路术(LVB) 由于过量的淋巴液被分流到静脉系统，LVB的影响往往几乎可以立即被患者感受到。术后早期肢体功能改善可能主要是LVB的结果。另一方面，VLNT可能是导致术后2年以上出现延迟、持续改善的原因，因为它的作用机制需要更长的时间才能达到最佳功能。 其他研究者随后也发表了类似的研究结果。 上肢淋巴水肿患者选择流程 一名63岁女性患乳腺癌相关的左臂淋巴水肿。(A)术前左上臂比右上臂粗54.5%; 患者淋巴水肿生活影响量表(LLIS)评分41分。(B)术后2年随访，体积差缩小了47.9%，LLIS改善到3。(C)在术后3年的随访中，体积差缩小了69.2%，LLIS改善到1。 由于多余的肢体体积由液体和纤维脂肪成分组成，因此生理和减容技术的联合应用也越来越多地被使用。 在回顾性研究中，Brazio和Nguyen描述了他们使用生理手术(VLNT或LVB)联合减容手术(吸脂术)。作者描述了他们的治疗流程，即根据淋巴水肿的严重程度/分期，以及肿胀主要是液体性还是纤维脂肪性，来决定是首先进行生理性手术还是减容手术，还是同时进行。 结果表明，所有患者的肢体体积均减小，每日压迫治疗次数减少，蜂窝织炎发生率降低。 鉴于已发表的许多关于淋巴水肿手术治疗的研究缺乏一致性，因此可能难以就哪些治疗方法和治疗组合最佳得出结论。 为此，2017年举行的淋巴水肿专家共识会议发布的指南提供了一些指导，会议期间对临床试验进行了一项荟萃分析。作者得出结论认为，有证据表明VLNT和LVB均可有效缩小淋巴水肿患者的肢体体积，但目前尚无明确答案说明哪种技术更有效。 他们还指出，脂肪抽吸和压迫是治疗淋巴水肿的一种有效技术，而且脂肪抽吸可以与生理操作相结合，但最佳时机尚不清楚。 随着生理性手术干预变得越来越流行和广泛，关于基于患者病史、体格检查和影像学结果的个体化手术方法如何改善结局的信息越来越多。 文献中有许多治疗算法。Kwon等人在近年的论文中概述了他们治疗乳腺癌相关淋巴水肿的方法，这些方法包括保守非手术治疗、基于超声和吲哚菁绿(ICG)淋巴造影成像的LVB、腋窝瘢痕松解术和VLNT。他们的算法是基于腋窝瘢痕的存在和软组织的丢失。 侧端淋巴管静脉吻合后（左）与 侧侧淋巴管静脉吻合（右）。 腋窝瘢痕切除及淋巴结转移。 对于同期乳房再造，旋髂浅动脉(箭头)皮瓣包括深层脂肪层和淋巴结。供区保留皮肤及浅层脂肪。 晚期淋巴水肿患者的淋巴管静脉吻合术。 类似地，Schaverien和Coroneos详细介绍了他们使用几种不同算法治疗淋巴水肿患者的方法。 这些流程可用于指导以下决策：根据淋巴管和浅静脉的大小适当选择LVB吻合技术，VLNT的供区和后续受区置入的选择，以及根据淋巴水肿的严重程度为患者提供的总体治疗方案。 晚期淋巴水肿的治疗 虽然关于生理性手术技术在减容方面的效果和改善已有许多研究，但其中许多研究的局限性在于只纳入了早期或中期淋巴水肿患者。 传统上，淋巴水肿(尤其是LVB)的生理治疗被保留，并且被认为对早期淋巴水肿患者最有效，而ISL III期纤维脂肪性淋巴水肿患者则通过减积或切除技术进行治疗，其目的是减小患肢体积，而不试图恢复淋巴流量。 然而，随着影像学方法的改进以及术前磁共振成像和彩色多普勒超声的日益频繁使用，位于浅筋膜下的深层脂肪内的功能性淋巴管可以被检测到。 A. CHFUS显示小腿内侧有2条淋巴管(黄色箭头)和大隐静脉(蓝色箭头); B. UHFUS图像清晰。淋巴管直径约0.3mm。 A. CHFUS显示小腿后部淋巴管(黄色箭头)、小隐静脉(蓝色箭头)、腓肠神经(红色箭头)。B. UHFUS图像清晰。淋巴管直径约0.5mm。 A. UHFUS可清晰显示小腿内侧的淋巴管(黄色箭头)、大隐静脉(蓝色箭头)、隐神经(红色箭头); 淋巴管直径约0.2mm。B. 彩色多普勒模式下淋巴管未显色。C. 当换能器（超声探头）与检查部位皮肤接触时，静脉发生塌陷，而淋巴管不容易发生塌陷。 A，符合ISL 2期的下肢淋巴水肿患者的临床照片，该患者的肢体体积差异与下图A中的患者相似，但液体和脂肪组成显著不同，如图B和下图B所示。B，患者下肢冠状面MRA如图A所示，显示液体2/脂肪1级: 明显的淋巴聚集，小腿外侧有连续的液体条纹(液体2级)，小腿内侧有轻度的脂肪聚集(脂肪1级)。 A，符合ISL 2期的下肢淋巴水肿患者的临床照片，该患者的肢体体积差异与上图A中的患者相似，但液体和脂肪组成显著不同。该患者的肢体有很少的液体堆积，大部分是脂肪堆积。这两例患者尽管肢体体积相似，但对手术或消肿治疗的反应可能不同。B，患者下肢MRA冠状切面如图A所示，显示液体1/脂肪2级: 侧向轻度液体积聚，呈蜂窝样(液体1)，整个小腿明显的脂肪堆积(液体2)。 磁共振血管造影显示腹股沟浅淋巴结与旋髂浅静脉和腹壁浅静脉的关系。 左腹股沟磁共振血管造影冠状切面。腹股沟浅横淋巴结相对于髂前上棘-耻骨结节轴绘制。位于股静脉下方和内侧的垂直链淋巴结引流下肢，因此被排除在该研究之外，在淋巴结转移时应避免。 Cha等人在近年发表的论文中描述了他们成功地利用这些成像模式检测到传统上ICG淋巴造影术无法检测到的功能性淋巴管。通过这种方法，他们能够对2 ~ 3期淋巴水肿患者实施LVB，导致肢体体积缩小和主观症状改善。 除了对晚期淋巴水肿患者实施LVB的可行性外，其他研究表明，VLNT联合减积手术也可显著影响和改善上肢和下肢的晚期淋巴水肿。 Ciudad等描述了他们将双胃网膜VLNTs与保留穿支的根治性复位相结合的技术。本研究纳入的16例患者在肢体体积缩小和生活质量测量方面均有改善。 大网膜内胃网膜淋巴结和相关血管的位置示意图。皮瓣的两半在分割前被描绘，并插入到两个独立的水平 VLNT联合吸引辅助脂肪切除术也显示出类似的改善。 前面提到的芝加哥大学整形和重建外科小组近年的一项研究也支持对晚期淋巴水肿患者实施生理性手术。对前瞻性收集的274例继发性上肢和下肢淋巴水肿患者的数据库进行图表回顾，并对截至术后4年的随访体积和LLIS数据进行分析。 与ICG 1 ~ 2级淋巴水肿患者相似，ICG 3 ~ 4级淋巴水肿患者术后体积和LLIS评分均有显著下降，差异有统计学意义(p < 0.05)。多因素回归分析结果显示，ICG分期与术后不良预后无关。 虽然较早期淋巴水肿患者的结局倾向于略有改善(尽管无统计学显著性)，但该研究的结果支持生理性手术对较晚期淋巴水肿患者可能产生的影响。 米国芝加哥大学 原发性淋巴水肿 虽然继发性淋巴水肿占上肢和下肢淋巴水肿病例的大多数，但原发性淋巴水肿往往是患者的终身问题。 原发性淋巴水肿的病因是淋巴管的内在问题，与继发性淋巴水肿的病因不同，继发性淋巴水肿的病因是正常的淋巴管阻塞、受损或中断。 因此，既往许多研究评估了淋巴水肿生理性手术治疗的疗效，但这些研究排除了原发性淋巴水肿患者，因此，报道的VLNT和LVB等手术的结局仅适用于继发性淋巴水肿患者。 现在人们越来越关注VLNT和LVB是否在改善原发性淋巴水肿相关症状方面发挥作用。 在一个对17例患者19条淋巴水肿肢体的研究中，来自中国台湾省长庚大学医学院附属长庚纪念医院整形修复外科显微再造科的Cheng（郑，按台湾省汉字拼音音译）等根据ICG淋巴造影中是否存在功能性淋巴管进行了15例VLNT和4例LVB。他们发现，两组患者术后体积均显著缩小，生活质量改善，蜂窝织炎发作减少，尽管VLNT患者倾向于比LVB患者表现出更大的改善。 患者女，13岁，先天性双侧淋巴水肿12年。术前淋巴核素显像显示Tc99注射5分钟后双下肢淋巴阻塞(A)。注射后2小时，双膝显示少量中间淋巴结，前后位视图显示右侧腹股沟淋巴结(B)。 她接受了右侧带血管蒂的颏下淋巴结转移到左踝关节背侧。在右颈部设计皮瓣8×3cm (A)。在分割的皮瓣(B)上观察到三个大小相当的淋巴结(黄色箭头)。皮瓣插入(C)。 用红外线摄像机(A)对右下肢淋巴管(黄色箭头)进行ICG淋巴造影，可见一条直径为0.5mm的淋巴管，并与直径为0.5mm的真皮下小静脉吻合。采用端对端方式行LVA，立即获得专利(B)。 患者患双下肢淋巴水肿，每年3次蜂窝织炎发作。术前正位(A)。术后2年随访，右下肢周径差膝上1cm，膝下2cm。左下肢，在不穿压力衣的情况下，膝上和膝下的周径差均提高了2cm (B)。经过4年的随访，在不穿压力衣的情况下，双下肢膝上和膝下的周径差分别提高了2.5cm和3.5cm (C)。 带血管蒂的颏下淋巴结皮瓣移植后4年随访时供区发病率最低，瘢痕不明显。 上述芝加哥大学小组治疗原发性淋巴水肿患者的经验也证实了这些发现。在接受VLNT、LVB或同时接受VLNT和LVB治疗的43例原发性下肢淋巴水肿患者中，在短期和长期随访中均观察到体积缩小和生活质量指标的术后改善(未发表数据)。 然而，他们发现，与继发性下肢淋巴水肿患者相比，这些改善并没有那么大。因此，尽管生理性外科手术在原发性淋巴水肿的治疗中显示出前景，但仍需要更多的前瞻性研究。 淋巴水肿的预防 虽然淋巴水肿目前尚无治愈方法，但人们对即刻淋巴重建(ILR)，也称为淋巴显微外科预防性愈合法(lymphatic Microsurgical Preventive Healing Approach, LYMPHA)，用于预防淋巴水肿非常感兴趣。 淋巴管显微外科预防性愈合(Lymphatic Microsurgical Preventive Healing Approach, lymphpha)技术的原理图和术中照片。(A)示意图显示通过染料注射进行反向淋巴示踪(绿色)，通过染料检测淋巴管(绿色)，通过切除绿色淋巴结进行淋巴结清扫，以及横断的淋巴管(绿色)和可用的静脉分支(蓝色)之间的微吻合。(B)术中照片显示两个淋巴管和一个静脉分支之间的显微吻合，静脉分支有染料存在，有通畅的证据。 该技术在腋窝淋巴结清扫时进行LVB, Boccardo等人于2009年首次描述了这一技术。 在他们的论文中，他们描述了在复杂的腋窝淋巴结清扫术时接受这一技术的19例患者的结局，这些患者在6个月或12个月随访时间点均未发生术后淋巴水肿。此后报道了更多的长期结果(4年随访)，表明与历史对照相比，淋巴水肿的发生率降低。 在二头肌淋巴管(箭头)和腋静脉的二级分支(V)之间进行多次淋巴-静脉吻合 图（上）乳腺癌治疗前进行的手臂淋巴核素显像。右侧淋巴运输受损(箭头)提示腋窝清扫术后继发淋巴水肿的风险高。 图（下）腋窝淋巴结清扫和淋巴管静脉吻合术后6个月的淋巴核素对照。右侧淋巴运输明显改善(箭头)表明显微吻合口通畅。 自最初描述LYMPHA以来，已经有多种描述用于LYMPHA的不同技术，以及显示其在降低淋巴水肿发生率方面的疗效的研究。 除了用于治疗乳腺癌相关的淋巴水肿，预防性LVB也被描述用于治疗妇科或泌尿系统恶性肿瘤腹股沟淋巴结清扫术后的下肢淋巴水肿，或用于治疗肢体黑色素瘤。 Boccardo等的研究也表明，与他们在接受上肢LYMPHA的患者中获得的结果相似，在27例因外阴癌或躯干黑色素瘤接受腹股沟股淋巴结切除术的患者中，LYMPHA可有效降低淋巴水肿发生率。 虽然这些研究显示了一些有希望的结果，但使用ILR/ LYMPHA预防下肢淋巴水肿仍需要更大的样本量和更长时间的随访才能对该技术的应用做出明确的结论。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 那些重要的深静脉试验有什么发现？
那些重要的深静脉试验有什么发现？ ——正在进行的有哪些试验？ 根据米国方面公布的信息资料，仅在米国，慢性静脉疾病就影响了约2500万人，造成了高额的医疗支出。下肢深静脉疾病，如急性深静脉血栓形成(DVT)和随后的慢性静脉高压，通常会导致腿部沉重感、肿胀、变色，最严重的情况是静脉性溃疡。 除了抗凝和压迫治疗之外，过去几十年出现了许多先进技术，以解决深静脉病理这一尚未满足的巨大需求，而不是仅仅依赖于保守治疗。通过了解最具影响力的深静脉试验，可以更好地了解目前的指南以及深静脉技术的未来在哪里。 ATTRACT试验 一些随机临床试验已经评估了与单纯抗凝相比，血管内治疗(如导管接触性溶栓(CDT)和药物机械CDT (PCDT))降低近端DVT所致慢性静脉高压所致血栓形成后综合征(PTS)发生率的能力。 2017年发表的最大规模试验ATTRACT未能证明与单独抗凝相比，PCDT可降低PTS发生率。然而，随后的多项次要分析表明，对于急性髂股DVT患者，与单纯抗凝治疗相比，PCDT治疗减轻了早期腿部症状(疼痛和肿胀)、PTS症状严重程度和血栓负荷。 然而，PCDT组的大出血并发症发生率高于单纯抗凝组。本试验面临的可能影响结论的主要挑战包括广泛的排除标准(这限制了患者的选择)、干预前后均未进行影像学检查以确定残留病变，以及未治疗基础病变(包括静脉支架置入术)。 CAVENT试验 在CAVENT试验进行时，大多数研究比较了全身性溶栓和常规治疗，但尚未比较CDT。在这项随机对照试验(RCT)中，189例急性髂股DVT患者被随机分配接受单纯常规抗凝治疗或CDT联合抗凝治疗。 结果显示，两组6个月时PTS发生率无差异；然而，与单纯抗凝组相比，CDT +抗凝组2年时PTS发生率降低(41.1% vs. 55.6%; P = 0.047)。 本试验的另一个重要因素是出血风险。虽然在CAVENT研究中，CDT治疗组的出血风险高于单纯抗凝治疗组，但低于全身性溶栓研究的结果。 CLOUT注册 鉴于CDT的出血并发症，机械性血栓切除术(MT)装置已成为治疗血栓引起的深静脉阻塞的一种有利的替代方案。新型的大口径机械血栓切除(MT)装置可在一次手术中快速清除血栓，并完全避免溶栓。 CLOUT登记系统是一项前瞻性、多中心、单组研究(同类研究中规模最大的)，旨在使用ClotTriever系统(Inari Medical)评估真实世界的结局。 本试验报告了良好的短期结局，1年时95%的双功能超声检查血流正常，90%的患者无中重度PTS症状。2年随访结果显示：228例患者中，中重度PTS的发生率仅为7.3%。这明显低于ATTRACT和CAVENT试验的结果。 鉴于ATTRACT试验是在较新的MT设备出现之前开展的，因此研究者使用CLOUT和ATTRACT数据进行了倾向评分匹配分析，从而对具有相似基线特征的匹配患者进行了比较。 术后30天 Villalta评分明显提高。完全清除血栓的病例数是CLOUT患者的近两倍，30天时Villalta评分> 5的病例数比CLOUT患者少约13%。 静脉支架的试验性装置豁免和3年结局试验 血管内支架置入治疗慢性髂股静脉阻塞和狭窄已被广泛应用。然而，随着米国FDA批准的专用静脉支架(与非专用静脉支架相比，该支架具有更高的灵活性和更高的径向力)的上市，这一技术越来越走在前列。 最初的四种静脉支架Venovo (BD intervention)、Vici(Boston Scientific Corporation)、Zilver Vena (Cook Medical)和Abre(Medtronic)在获得研究性器械豁免(IDE)试验结果后，于2019年在米国获得FDA批准。 这些试验(VIRTUS、VERNACULAR、VIVO和ABRE)主要关注治疗髂股深静脉疾病的安全性、有效性以及短期和长期支架通畅性。 所有4项试验均显示12个月的总体通畅率较高；所有IDE试验均显示，非血栓性髂静脉病变(NIVLs)患者的1年通畅率与PTS患者相似，但前者高于后者。 所有IDE试验都已发表或提供了3年的数据，并提供了专用静脉支架的安全性和有效性的广义稳健数据。然而，ABRE试验的结果与其他静脉支架置入试验相比有独特的差异，这反映了静脉病理学固有的一些复杂性。 观察ABRE试验中接受治疗的PTS队列时，与其他IDE试验相比，患者的平均支架长度更长(160 mm)，病变长度更长(135 mm)，置入的股静脉常见支架数量更多(44%)，这更接近于PTS患者真实世界场景的复杂性。 这些髂股DVT后血栓形成后病变的患者中，许多有从股总静脉到下腔静脉(IVC)的广泛病变，病变段通常为> 150 mm，因此需要使用较长的支架。 重要的是，可以从支架失败中获得比成功更重要的教训。ABRE IDE研究中PTS患者的支架闭塞突出了支架失败的原因，包括漏诊疾病、流入量较多、技术错误以及需要抗凝以辅助二期通畅。 这些重要的“经验教训”支持了医务人员在真实世界临床实践中的成功，并推动了治疗复杂静脉病理的最佳实践指南。 这些关于静脉支架置入术的IDE试验至关重要，但由于纳入标准的差异和疾病类别定义的标准化，所有试验的结论难以统一。 这包括不一致地使用血管内超声、充足的流入和流出标准以及随访时的通畅性影像学评估。此外，急性、亚急性和慢性血栓性疾病的分类在不同试验中有所不同。 VIRTUS试验排除了急性DVT患者，而VERNACULAR试验在血栓形成后队列中纳入了急性DVT患者。ABRE试验纳入了急性DVT患者，但将其作为单独的队列进行了评估，定义为症状出现时间< 14日的患者。VIVO试验纳入了症状出现时间< 30日的急性DVT患者队列，而症状出现时间为30日的慢性DVT患者队列由于缺乏标准化，因此难以解读各试验的结果，更难以指导静脉疾病的临床决策。 这再次表明针对不同病理类型的疾病植入支架会影响临床结局。例如，在ABRE的3年数据中，亚组分析表明，急性DVT组的一期通畅率为76.5%，而PTS组为70.4%，NIVL组为97.1%。 DEFIANCE试验 随着大口径MT设备的应用越来越多，并且有数据表明其与CDT相比有益处，但与单独抗凝相比，大口径MT是否有显著益处仍是一个问题。 正在积极纳入患者的DEFIANCE试验是第一项解决这一重要临床问题的前瞻性、多中心、RCT，研究了ClotTriever与单纯保守药物治疗的比较。 装置组件： ClotTriever导管 ClotTriver导管具有镍钛合金核心元件和编织收集袋，设计用于芯取和收集血栓，以便从ClotTriver鞘中提取。 ClotTriever鞘 ClotTriver鞘具有一个自膨胀镍钛网漏斗，以促进血栓清除，以及一个大孔径侧孔，以快速抽吸。 适应症: 从血管中取出血栓和栓子的非手术清除术。 造影剂和其他液体的注射、输注和/或抽吸，进入或从血管中流出。 ClotTriver血栓切除术系统用于包括深静脉血栓形成(DVT)在内的外周血管系统。 ClotTriver系统扩展了血管介入治疗的治疗装置，可以治疗静脉血栓，甚至亚急性和慢性血栓，而不需要溶栓、没有相关的潜在出血并发症。 该研究将纳入300名近端DVT患者，这些患者出现症状的时间< 12周，并将对他们进行为期6个月的随访。主要终点是6个月时PTS的严重程度。 与比较CDT和药物治疗的里程碑式试验相似，DEFIANCE试验将比较药物治疗与单纯药物治疗的临床结局，从而帮助指导一线治疗的决策。 BOLT试验 BOLT试验目前正在招募患者，以证明Indigo抽吸系统(Penumbra, Inc.)作为MT技术用于急性(症状< 14天)单侧髂和/或股总DVT(延伸至下腔静脉2 cm)患者的安全性和有效性。 主要结局指标包括器械相关死亡、大出血、新发有症状的肺栓塞、治疗静脉的再血栓形成和Marder评分变化的复合指标。这项多中心、前瞻性试验旨在扩大深静脉阻塞患者的经皮MT设备技术领域。 使用Indigo系统的血管内抽吸血栓切除术是一种安全、有效的微创治疗选择，可以提供快速血运重建，并可能为一些患者提供消除溶栓的选择。 然而，毫无疑问，有一部分患者可能会出于各种原因进行某种形式的辅助性血栓溶解。个人病例特征或医生偏好肯定会成为这一决定的因素。 总之，临床试验是评估新技术安全性和疗效的支柱，而且随着静脉疾病治疗技术的指数级出现，这些试验在将新的创新性技术引入日常临床实践方面发挥了关键作用，尤其是对于之前没有治疗选择的患者。 这些试验产生了丰富的数据，增加了对深静脉疾病治疗成功和失败的理解。随着程序的适当标准化和更多临床试验中纳入真实世界病理，技术将继续扩展，有望延长通畅率和改善生活质量。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 新型绷带利用电场促进慢性伤口愈合每次包扎成本只需1美刀
新型绷带利用电场促进慢性伤口愈合每次包扎成本只需1美刀 研究人员开发了一种廉价的绷带，利用电场促进慢性伤口愈合。在动物实验中，用这种电绷带治疗的伤口比用传统绷带治疗的伤口愈合速度快30%，而且每次包扎成本只需1美刀（美元）。这篇论文题为“Water-powered, electronics-free dressings that electrically stimulate wounds for rapid wound closure (电刺激伤口快速愈合的水动力、无电子敷料)”，于8月7日 (当地时间) 发表在《科学进展》(Science Advances) 杂志上。慢性伤口是开放的伤口，愈合缓慢。例如，一些糖尿病患者的溃疡是慢性伤口。这些伤口尤其成问题，因为它们经常在治疗后复发，并大大增加截肢和死亡的风险。与慢性伤口相关的挑战之一是，现有的治疗方案非常昂贵，这可能给患者带来额外的问题。该研究的共同通讯作者、米国哥伦比亚大学生物医学工程教授Sam Sia指出：这个项目是DARPA一个更大的项目的一部分，该项目旨在通过个性化伤口敷料加速伤口愈合。这个合作项目表明，这些轻量级绷带可以通过简单的加水来提供电刺激，比对照组愈合伤口的速度更快，与更笨重、更昂贵的伤口治疗速度相似。 米国哥伦比亚大学 Amay Amay Bandodkar是该研究的共同通讯作者之一，也是米国北卡罗莱纳州立大学电子与计算机工程助理教授。Bandidkar指出：研究团队的目标是开发一种便宜得多的技术，加速慢性伤口患者的愈合。我们还想确保这项技术足够容易，让人们在家里使用，而不是让病人只能在临床环境中接受。具体来说，研究小组开发了水动力、无电子敷料(water-powered, electronics-free dressings, WPEDs)，这是一种一次性伤口敷料，一边有电极，另一边有一个小型的生物相容性电池。敷料被敷在病人身上，这样电极就能接触到伤口。然后将一滴水浇在电池上，使其激活。绷带一旦被激活，就会产生持续数小时的电场。WPED的材料、设计和工作原理。 该研究的共同第一作者、北卡罗来纳州立大学博士后研究员Rajaram Kaveti指出：电场是至关重要的，因为众所周知，电场会加速慢性伤口的愈合。电极的设计使它们可以随着绷带弯曲，并符合慢性伤口的表面，这些伤口通常很深，形状不规则。Kaveti指出：这种顺应的能力是至关重要的，因为我们希望电场从伤口的外围指向伤口的中心。为了有效地聚焦电场，你需要电极在伤口的周围和中心与病人接触。由于这些伤口可能是不对称的，而且很深，所以你需要有能够适应各种表面特征的电极。受kirigami（剪纸艺术）启发的WPED用于复杂的深层伤口。 北卡罗来纳州立大学 该研究的另一位共同第一作者、哥伦比亚大学的研究生Maggie Jakus介绍：我们在糖尿病小鼠身上测试了伤口敷料，这是人类伤口愈合的常用模型。我们发现，该装置的电刺激加快了伤口愈合的速度，促进了新血管的形成，减少了炎症，所有这些都表明伤口愈合的整体改善。具体来说，研究人员发现，接受WPED治疗的小鼠比接受常规绷带治疗的小鼠愈合速度快30%左右。Bandodkar表示：同样重要的是，这些绷带的生产成本相对较低——我们说的是每次包扎的间接成本只有1刀（美元）。WPED在db/db小鼠体内的评价。 该研究的合著者、米国贝斯以色列女执事医学中心的外科教授Aristidis Veves指出：糖尿病足溃疡是一个严重的问题，可能导致下肢截肢。迫切需要新的治疗方法，因为最后一种获得食品和药物管理局批准的治疗方法是在25年前开发的。我的团队非常幸运地参与了这个研究创新和有效的新技术的项目，这些技术有可能彻底改变糖尿病足溃疡的管理。此外，WPED可以快速方便地应用。一旦应用，患者就可以四处走动并参加日常活动。这一功能意味着患者可以在家中接受治疗，并且更有可能遵守治疗。换句话说，患者不太可能跳过治疗疗程或走捷径，因为他们不需要去诊所，也不需要几个小时不动。 米国贝斯以色列女执事医学中心 Bandodkar指出：我们的下一步工作包括进一步调整我们的能力，以减少电场的波动，延长电场的持续时间。我们还在进行额外的测试，这将使我们更接近临床试验，并最终实现实际应用，从而帮助人们。这项工作得到了米国国防高级研究计划局(D20AC00004)和米国北卡州立大学集成传感器先进自供电系统和技术中心(由米国国家科学基金会资助[1160483])的支持。bandidkar和Kaveti是与这项工作相关的专利申请的发明者。WPED治疗伤口的组织学研究。 附：背景信息慢性伤口的特点是愈合受损，影响全球数百万人。这些伤口是由多种因素造成的，包括皮肤长期暴露于外部压力、静脉和动脉功能不全、周围神经病变、糖尿病和手术并发症。仅米国医疗保险和医疗补助服务中心每年就花费超过280亿刀（美元）用于治疗这类伤口，由于糖尿病、肥胖、癌症和其他合并症患者的人数不断增加，预计在可预见的未来，这一支出还会增加。目前用于治疗慢性伤口的产品包括闭塞敷料、水凝胶、皮肤替代品和局部生长因子。虽然闭塞敷料、纱布和水凝胶相对成本低且用户友好，但它们对复杂的慢性伤口的效果有限。更先进的治疗方法，如皮肤替代品和局部生长因子，仍然只有中等效果，最多能在约50%的病例中实现伤口完全愈合，而每次伤口愈合的费用往往超过1000刀，有时超过2万刀。目前对基于生物的系统的研究包括干细胞负载水凝胶、生长因子传递系统和多层支架。然而，干细胞和生长因子仍然昂贵且具有挑战性，支架可能会收缩，无法重建异质皮肤环境。因此，有必要开发低成本、高效的治疗方法。在这种情况下，电疗，包括使用外部电场来驱动伤口愈合，显示出巨大的前景，最近的例子表明，低成本，皮肤友好的电极有效地向伤口输送电刺激。临床前和临床研究表明，电疗可以增加细胞迁移、静脉血流和细胞增殖，以及其他促进愈合的作用，从而导致伤口快速愈合。然而，使用这种方法获得最佳的患者结果需要每天治疗几个小时，通常持续数周。这给患者带来了过高的压力，因为刺激电极连接到笨重的台式设备上，限制了患者在治疗期间的活动能力，也限制了电疗在伤口护理中的实际应用。在无电池、射频(RF)供电和电池供电的可穿戴电子装置领域的新兴工作，使支持电疗的小型化、智能敷料得以实现。然而，电池供电的系统仍然相当笨重，当与脆弱的伤口接触时，会带来安全问题。无电池、射频供电的平台要求患者在发射天线附近才能无线供电，这限制了患者的移动性。这些系统还需要精心设计的传输和接收天线，并依赖于昂贵而笨重的设备，如射频放大器、函数发生器和先进的阻抗匹配单元。此外，基于电池供电和无电池的电子系统的脆弱性限制了它们在承受高压和容易产生慢性伤口的身体部位的使用，比如脚后跟和骶骨。摩擦电纳米发电机提供了一种非常规的电疗方法，尽管它们只有在参与者移动或与外部系留直线电机连接时才能产生电场。除了伤口愈合，电疗系统在其他组织再生领域也显示出前景，包括细胞调节、神经再生和成骨。在上述研究中，研究团队描述了一种水动力，无电子敷料(WPED)，电刺激伤口，导致伤口愈合率与昂贵的生物制剂或基于电子的方法相当，成本只有一点(每次敷料约1美刀)。该装置包括一个灵活的水动力电池和一对薄膜刺激电极，与商业敷料无缝集成。当被水激活时，电池在刺激电极上产生电场。与目前基于电子的电疗敷料不同，水动力敷料提供数小时的连续刺激，不限制患者的活动能力，性能稳定(即使在极端温度，环境湿度和外部压力下)，由于其材料，设计架构和工作原理，保质期长。通过对糖尿病小鼠的严格的实验和体内研究，研究团队证明了WPED提供了一种廉价而高效的伤口治疗方法。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 慢性肾脏病是腹主动脉瘤危险因素? 有何关联?
基于韩国全国人群的研究发现：慢性肾脏病是腹主动脉瘤的危险因素 ——可能的关联有哪些？ 这是由韩国研究团队近年完成的一项研究，据知这是目前最大规模的人群研究之一，目的是研究慢性肾脏病(CKD)与腹主动脉瘤(AAA)的发生发展之间的关系。 研究团队成员来自韩国首尔天主教大学医学院富川圣玛丽医院外科血管和移植外科科；天主教大学医学院生物医学与健康科学系；首尔江东圣心医院外科；天主教大学医学院恩平圣玛丽医院外科血管和移植外科；以及崇实大学统计与精算系。 韩国首尔天主教大学医学院富川圣玛丽医院 背景信息 慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)定义为肾功能下降和估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)下降，是一个主要的全球公共卫生问题，影响世界上许多国家10% ~ 20%的成年人，是生存受损的一个强有力的预测因素，尤其是血管手术后。 CKD已被公认为促进动脉粥样硬化和心血管疾病(CVD)的危险因素之一，多达一半的CKD患者死于CVD。 腹主动脉瘤(AAA)是指与正常主动脉直径相比，主动脉节段性、全层扩张，导致直径增加50%。动脉瘤的自然病程特点是缓慢扩张并伴有破裂风险的增加。 腹主动脉瘤破裂是一种危及生命的疾病，估计每年导致全球15 ~ 20万人死亡。在韩国，AAA的患病率从每百万人口201例增加至278例。尽管2012年和2016年破裂AAA的比例分别从8.6%下降到7.3%，但仍是主要的医疗问题之一。 目前有大量研究探讨肾功能下降与各种CVD亚型之间的关系，如冠状动脉疾病、心肌梗死(MI)、心力衰竭和卒中。 但目前关于CKD对AAA影响的研究较少，且多为横断面研究或小样本量研究，结果相互矛盾。因此，韩国研究团队利用韩国全国人群队列数据来确定晚期CKD是否为AAA发生的危险因素。 该领域研究信息以及韩国全国人群研究发现 据知，这是目前最大规模的人群研究之一，证明了CKD与AAA的发生发展之间的关系。该研究获得了以下结果： (1) CKD是AAA的危险因素; (2) 随着CKD分期的进展，AAA的发展呈比例增加; (3) 无论年龄、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病和大量蛋白尿，AAA均随CKD分期呈分级增高; (4) 随着CKD分期的增加，这种风险逐渐增加。 根据慢性肾脏病(CKD)分期绘制腹主动脉瘤发病率的Kaplan-Meier曲线。ESRD，终末期肾病。 CVD是CKD患者死亡的主要原因之一，而CKD是众所周知的CVD的危险因素，如冠心病、心力衰竭和脑血管疾病。 AAA的患病率取决于相关的危险因素，包括高龄、男性、白人、阳性家族史、吸烟、高血压、高胆固醇血症、外周血管闭塞性疾病和冠状动脉疾病，而这些危险因素几乎都是动脉粥样硬化的经典危险因素，这表明AAA是心血管疾病的亚型之一。 在此基础上，韩国研究团队假设CKD是AAA的危险因素；为了评估CKD严重程度与AAA发生率之间的关系，他们使用韩国国民健康保险公司(National Health Insurance Service, NHIS)数据库进行了一项研究。 目前已有大量研究证实了腹主动脉瘤开放修复术(open aneurysm repair, EVAR)和腔内修复术(endovascular aneurysm repair, EVAR)术后肾功能受损与不良预后之间的关系。 腹主动脉瘤开放修复术(open surgical aneurysm repair, OSR) 与 腔内修复术(endovascular aneurysm repair, EVAR) 此外，在对接受动脉瘤修复术的患者开发和验证的许多风险评分中，肾损害均被证明是一个重要的预后指标。相反，CKD与AAA发病的相关性研究较少；然而，报道的数据较少，报道的结果相互矛盾。 一项退伍军人健康系统地区研究的筛查项目将肾功能不全确定为AAA的危险因素。研究者发现eGFR <60 mL/min/1.73 m2与AAA显著相关(36.7%对24.3%，P < 0.001)。 日本一项纳入261例患者的队列研究提示，在一般人群中，CKD是主动脉疾病(动脉瘤破裂、主动脉夹层)相关死亡的另一个危险因素。 近年，一项使用社区动脉粥样硬化风险(Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC)研究(该研究纳入了约15,000例患者)数据的研究表明，CKD本身及其测量指标(如eGFR和微量白蛋白尿)与AAA风险和更大的腹主动脉直径相关。 韩国团队研究纳入的近1000万人也支持这些结果，并通过校正已知的AAA危险因素(如年龄、性别、吸烟、高血压、高脂血症等)，韩国研究团队发现CKD是AAA发展的独立危险因素。 CKD如何影响AAA的发生发展尚无明确解释；然而，有一个合理的假设是CKD和AAA之间的关联。 首先，CKD和AAA都有众所周知的危险因素，并表现出CVD的风险增加，这表明CKD的危险因素可以影响AAA的发展。 第二，一些基质金属蛋白酶(如MMP- 2,8,9)，一个解整合素和金属蛋白酶(ADAM)家族，和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)同时参与主动脉瘤和CKD的发展。MMP- 2、8、9、TIMP在动脉瘤中过度表达和活化，同时这些MMPs可损伤肾小管细胞，激活肾脏一系列促炎和促纤维化信号，加速CKD进展。 第三，与健康人群相比，CKD患者的动脉具有动脉粥样硬化、钙化和硬化增加的特点，并且CKD患者的动脉粥样硬化斑块的胶原纤维含量较低，钙沉积增加，这些管壁条件可能是发展成动脉瘤样变性的风险。 第四，在生物力学研究方面，CKD患者腹主动脉瘤壁的“失效张力”降低(被认为是壁的部分抵抗破裂的能力，与实际壁厚无关)。这种失效张力的降低也表现在血钾和尿素值的增加，这表明CKD增加了腹主动脉瘤破裂的风险。从这个角度来看，CKD可能会增加AAA的风险。 韩国研究团队承认他们的研究存在几个局限性。然而，这是目前规模最大的关于CKD对AAA影响的人群研究，研究团队通过调整已知的AAA危险因素，如年龄和性别，以增加研究的稳健性。 韩国团队的研究表明： CKD与AAA的发生风险增加呈正相关，且随着CKD分期的进展，其风险逐渐增加。在调整年龄、性别、吸烟、高血压、高脂血症等已知的AAA危险因素后，CKD是AAA发生的独立危险因素。 考虑到这一点，研究团队建议在晚期CKD或终末期肾病 (ESRD) 患者中通过超声检查或腹部非增强CT筛查AAA，以预防不良事件。然而，为了支持这一理论基础，前瞻性研究和基础研究是必要的。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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文章 自然通讯 | 中国学者揭示衰老加重主动脉夹层动脉瘤发生的新机制
自然通讯 | 中国学者揭示衰老加重主动脉夹层动脉瘤发生的新机制 ——衰老通过miR-1204-MYLK信号轴加重小鼠主动脉瘤和夹层 中国中山大学附属第一医院教授区景松团队联合中国北京大学教授孔炜团队首次揭示了衰老通过p53/miR-1204/MYLK轴在调控主动脉夹层动脉瘤发生发展中起关键作用，为临床上早期发现、诊断、限制或预防衰老相关的主动脉夹层动脉瘤发生提供新思路。 相关成果近期发表于《自然-通讯》(nature communications)。 腹主动脉瘤与胸主动脉瘤 主动脉夹层 横断面示意图：正常主动脉-真性主动脉瘤-假性主动脉瘤-主动脉夹层 自然·通讯 (nature communications) 研究论著： 衰老通过miR-1204-MYLK信号轴加重小鼠主动脉瘤和夹层 研究团队成员来自以下单位： 1. 中山大学附属第一医院心血管病研究所心外科； 2. 广东省血管疾病诊断与治疗联合工程实验室，广州； 3. 国家卫生健康委重点实验室循环与血管疾病 (中山大学)，广州，中国； 4. 中国医学科学院辅助循环与血管疾病重点实验室，中国广州医学科学院； 5. 广东省血管疾病诊疗工程技术中心，广州，中国； 6. 北京大学基础医学院生理与病理生理学教研室，北京； 7. 分子心血管科学教育部重点实验室，北京； 8. 基础医学院生物医学信息学教研室，北京大学，北京，中国； 9. 中南大学湘雅二医院心血管外科，中华人民共和国长沙； 10. 中山大学附属第一医院血管外科，广州； 11. 米国伊利诺斯州芝加哥拉什大学医学中心拉什医学院药理学和心血管研究中心； 12. 西南医科大学附属医院心血管研究所心内科，泸州； 13. 中山大学附属第一医院心血管病研究所心内科高血压与血管病科，广州； 14. 中山大学中山医学院，广东省脑功能与疾病重点实验室，广州。 并列第一作者有：刘泽龙，李艳，林奕君，石茂茂，傅孟霞（Ze-Long Liu, Yan Li, Yi-Jun Lin, Mao-Mao Shi, Meng-Xia Fu, 均为音译），单位均来自上面标注的1, 2, 3, 4, 5；通讯作者有：孔炜（单位为6, 7），区志军（Zhi-Jun Ou, 音译；单位为上面标注的2, 3, 4, 5, 13），区景松（单位为上面标注的1, 2, 3, 4, 5, 14）。 衰老诱发主动脉瘤和夹层 (AAD) 的机制尚不清楚。该研究共招募430名研究对象进行血浆差异表达微小RNAs (miRNAs)的筛选。miR-1204在老年AAD患者血浆和主动脉中均显著升高，且与年龄呈正相关。 细胞衰老通过p53与浆细胞瘤变异体易位1 (plasmacytoma variant translocation 1) 相互作用诱导miR-1204表达，miR-1204诱导血管平滑肌细胞 (VSMC) 衰老形成正反馈回路。 此外，miR-1204可加重血管紧张素 II诱导的AAD形成，抑制miR-1204可减轻β-氨基丙腈单富马酸诱导的小鼠AAD发展。 在机制上，miR-1204直接靶向肌球蛋白轻链激酶(MYLK)，导致VSMC获得衰老相关分泌表型(SASP)并失去其收缩表型。 MYLK过表达逆转了miR -1204诱导的VSMC衰老、SASP和收缩表型改变，以及转化生长因子-β信号通路的降低。该研究结果表明，衰老通过miR-1204-MYLK信号轴加重AAD。 原文图8 |假设工作模型。细胞衰老通过p53与浆细胞瘤变异体易位1反应元件(PVT1 RE)的相互作用诱导miR-1204的表达。MiR-1204直接靶向肌球蛋白轻链激酶(MYLK)，导致血管平滑肌细胞(VSMC)获得衰老相关分泌表型(SASP)并失去其收缩表型。MiR-1204通过形成正反馈回路诱导VSMC衰老。 原文图1 | miR-1204在主动脉瘤和夹层(AAD)患者中随年龄增长而上调。 原文图2 | miR-1204加重血管紧张素II (AngII)诱导的主动脉瘤和夹层(AAD)形成。 国家重点研发计划项目 (资助项目: 2021YFA0805100); 国家自然科学基金资助项目: 92268202; 81830013; 82270485, 81970363; 82230010)、国家科技部国际合作项目 (2015DFA31070)、中国医学科学院非营利性中央研究院基金项目 (2023-PT320-03)、广东省基础与应用基础研究基金项目 (2019B1515120092)、广州市科技计划项目(202103000016)、中山大学临床研究5010计划 (2014002)、广东省科技计划项目 (2023B1212060018)、国家临床重点专科项目。 附：背景信息 主动脉夹层(AD)和动脉瘤，包括胸主动脉瘤(TAAs)和腹主动脉瘤(AAAs)，是潜在的致命疾病。 特别是，升主动脉AD与两天内50%的死亡率和一周内72%的死亡率相关。如果不进行手术干预，1年生存率仅为10%，令人沮丧。 此外，目前还没有针对主动脉瘤和夹层(AAD)的预防或预测方法。 AAD的发病率在老年人中较高，提示年龄是AAD的危险因素。然而，老年人AAD发病率高于年轻人的原因尚不清楚。 最近的研究表明，衰老可能影响AAA的形成。例如，在人类和小鼠AAA样本中， 沉寂信息调节因子 (sirtuin 1) 的表达均降低，并且sirtuin 1的降低增加了血管平滑肌细胞(VSMC)衰老和AAA形成。 TIPS: 沉寂信息调节因子 (SIRT1)，是一种组蛋白脱乙酰酶，它能感受细胞中的能量水平，具有延缓细胞衰老、帮助细胞抵御外界应激和改善代谢的功能。 另一项研究表明，在人和小鼠胸腹动脉瘤组织中，心肌素相关转录因子A的表达增加，并且心肌素相关转录因子A的缺失减少了VSMC衰老和AAA形成。 同样，缺乏kruppel样因子5可诱导血管衰老，而血管衰老与AAA破裂相关。 在小鼠和人胸主动脉瘤和夹层(TAAD)标本中也观察到VSMC衰老。虽然这些研究证实了VSMC衰老与AAD之间的关系，但衰老诱导AAD的机制仍不清楚。 研究表明，微小核糖核酸 (miRNAs) 调控细胞衰老和炎症，在衰老相关疾病中发挥重要作用。此外，衰老诱导miRNA表达。miRNAs也参与AAD的形成。 然而，miRNAs是否诱导血管衰老，从而通过诱导炎症促进AAD形成尚不清楚。 在该研究中，研究团队发现miR-1204在老年AAD患者(包括TAA和AAA)的血浆和主动脉中显著上调。 衰老诱导miR-1204，抑制肌球蛋白轻链激酶(MYLK)，促进VSMC中衰老相关分泌表型(SASP)的获得和收缩表型的丧失。 这导致细胞因子/趋化因子释放、血管炎症和VSMC去分化，从而加重AAD的形成。 此外，在衰老的VSMC中，miR-1204是通过p53与浆细胞瘤变异体易位1(PVT1)反应元件的相互作用来诱导的。miR-1204通过形成正反馈回路诱导衰老，加重AAD形成。 该研究首次揭示衰老通过调控p53/miR-1204/MYLK轴是主动脉夹层动脉瘤发生的共同发病机制，提示p53/miR-1204/MYLK轴是预防主动脉夹层动脉瘤发生的一个新靶点，而循环miR-1204水平有可能成为预测年龄相关主动脉夹层动脉瘤发生的生物标志物。
吕平
主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
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