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卵圆孔未闭是否需要及时关闭?
卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)是左右 心房之间的开放交通,是常见的先天性心脏结构异 常,约25%的健康成年人存在PFO。一般认为PFO 不具备明显的血流动力学意义,不会造成临床后 果。自 1877 年德国病理学家 Cohnheim 首次发现 PFO导致卒中死亡的病例,并提出了反常栓塞概念 以来,临床医生一直在探索有关PFO可能引起的疾 病。PFO可使静脉血栓及其他栓塞物质,如空气、 脂肪、感染赘生物等,不经肺脏过滤,直接进入到动 脉系统,从而导致反常栓塞。目前认为PFO相关疾 病的临床表现具有多样性,以不明原因卒中、偏头 痛为主,也可出现短暂性脑缺血发作、斜卧呼吸-直 立性低氧血症、不明原因的头晕和晕厥,甚至非动 脉粥样硬化性心肌梗死。随着经颅多普勒超声及 经食管超声心动图的广泛应用,检测PFO变得更加 容易,同时随着心脏介入技术的快速发展,PFO介 入封堵因技术简单、手术成功率高、并发症较低也 快速发展。然而,哪些 PFO 患者可从封堵术中获 益,这是神经内科和心血管内科医生共同需要回答 的现实问题。 一、PFO封堵术与不明原因卒中 在美国每年大约有 18 000 例、全球大约有 345 000 例年龄介于 18~60 岁不明原因卒中合并 PFO的患者。对于不明原因卒中合并PFO的患者, 封堵PFO是否能减少卒中复发,相关的临床研究一 直在进行。早在1992年,一项纳入了36例反常栓 塞合并右向左分流患者的观察性研究表明,经导管 封堵PFO可减少卒中复发风险[1]。此后多项观察性 研究也显示了介入封堵术的安全性和高成功率(可 达 99%)[2-4]。然而,2012 年和 2013 年在《新英格兰 医学杂志》上发表的 3 项临床随机对照试验,即 CLOSUREⅠ、PC 和 RESPECT 的研究结果显示,在 预防卒中复发方面,PFO 封堵术并不优于药物治疗,并未给PFO合并缺血性卒中的患者带来更多的 临床获益[5-7]。不过人们对这 3 项随机对照试验的 阴性结果进行了深入地剖析,认为他们存在诸多局 限性,包括主要终点事件发生率低、样本量不足、非 事件失访率高、入选患者进度缓慢、随访时间短以 及部分研究纳入了很难从PFO封堵术中获益的短 暂性脑缺血发作的患者。然而,这3项研究结果的 发表还是将不明原因卒中合并PFO的介入封堵术 打入了“冷宫”。2014年5月美国心脏协会和美国 卒中协会共同推出的缺血性卒中和短暂性脑缺血 发作二级预防指南建议:原因不明的缺血性卒中或 短暂性脑缺血发作伴PFO的患者,如无深部静脉血 栓(DVT)的证据,不推荐进行PFO封堵术(Ⅲ,A); PFO合并DVT的患者,依据DVT复发风险,可考虑 经导管PFO封堵术(Ⅱb,C)[8]。2016年8月美国神 经病学学会的最新指南更新建议指出,不推荐在临 床试验外常规应用PFO封堵术预防缺血性卒中,但 在进行了充分的药物治疗且未发现其他确切机制 而卒中复发时,可采用 Amplatzer PFO 封堵器进行 封堵治疗[9]。总体而言,国外的神经内科指南在缺 血性卒中合并PFO时倾向于保守,不常规推荐PFO 封堵术。国内PFO封堵术开展较晚,针对不明原因 卒中合并PFO介入封堵治疗效果的临床研究报道 较少。本期发表了付强等[10]医生对60例经导管封 堵术治疗不明原因卒中合并PFO患者的临床疗效 及预后研究,入选患者均为不明原因卒中伴中至大 量右向左分流的PFO,即刻封堵手术成功率高、并 发症少,短期随访预后良好。同时作者也指出了该 研究的局限性,该组资料是一项单中心观察性研 究,样本量较小。由于中国是卒中大国,期待能有 中国该领域的大型随机对照试验数据,进一步明确 不明原因卒中合并PFO患者介入封堵治疗的效果。 正当人们对不明原因卒中合并PFO患者封堵 术疗效感到困惑时,2017年9月《新英格兰医学杂 志》同时发表了RESPECT研究的长期随访、CLOSE 和REDUCE 3项随机对照试验的结果,均显示不明 原因卒中合并PFO患者,PFO封堵术可降低其缺血 性卒中复发风险,获益显著大于药物治疗,一致证实了PFO封堵术对于卒中二级预防的有效性[11-13]。 这是采用PFO封堵术预防不明原因卒中的历史转 折点,此后经导管PFO封堵术临床获益的证据不断 推陈出新。2018年韩国学者发表了DEFENSE-PFO 研究[14],结果显示对于已发生不明原因卒中的高危 PFO 合并房间隔瘤(膨出房间隔至少 15 mm)或房 间隔摆动幅度过大(≥10 mm)或PFO直径≥2 mm的 患者,接受PFO封堵术进行治疗较单纯药物治疗临 床预后更好,为 PFO 封堵术预防卒中复发又添力 证。Saver 等[15]详细分析了有关 PFO 封堵术的 6项 随机对照试验(CLOSURE、PC、RESPECT、CLOSE、 REDUCE、DEFENSE-PFO),共 3 560 例患者,随访 了13 850患者年,结果显示与单纯内科治疗相比, 封堵术可显著降低缺血性卒中的复发(HR=0.30, 95%CI 0.13~0.68,P=0.004);如果在抗栓治疗中将 抗血小板治疗与抗凝治疗单独分析,与单独抗血小 板治疗相比,封堵术联合长期抗血小板治疗可显著 降低卒中复发风险(HR=0.19,95%CI 0.06~0.56,P= 0.003),而与单独抗凝治疗相比,封堵术联合长期 抗 血 小 板 治 疗 并 无 明 显 优 势(HR=1.32,95%CI 0.43~4.03);与单独抗血小板治疗相比,封堵术联合 抗血小板治疗5年期间预防1例缺血性卒中复发的 NTT值为24,合并房间隔瘤的患者为13,中等分流 的患者为18。总体而言,FPO封堵术给患者带来的 获益一般,这可能与该 6 项试验中单独内科治疗 每年复发性缺血性卒中发生率仅为 1.2%,随访时 间也仅为5年有关。另外,目前试验入选患者为相 对高危人群,这些不明原因缺血性卒中合并PFO的 患者,PFO右向左分流入口较大,且部分伴有房间 隔瘤。是否可以将试验结果推广到不明原因缺血 性卒中伴有中等量右向左分流的PFO患者,尚需进 一步研究。 二、PFO封堵术与偏头痛 偏头痛是常见的致残性疾病。目前认为偏头 痛与PFO有关,尤其是先兆型偏头痛,先兆型偏头 痛患者 PFO 发生率为 40%~60%,并且偏头痛患者 卒中的风险也更高[16]。但关于 PFO 与偏头痛发病 机制的关系目前尚不明确,有两种假说:(1)静脉微 血栓反常栓塞,加重皮层扩布性抑制的扩散;(2)血 管活性物质(如5-羟色胺)可能参与偏头痛的发生, 头痛发作时,5-羟色胺从血小板中释放,直接作用 于颅内小血管使之收缩,当血浆5-羟色胺浓度下降 时,其作用于大动脉张力性收缩作用消失,血管壁 扩张引起头痛。 偏头痛合并PFO患者是否可从PFO封堵术中 获益目前仍存在争议。首个关于PFO封堵术后偏 头痛发作减少的观察性研究发表于2000年[17],此后 陆续发表的观察性研究结果显示,PFO封堵术可有 效降低偏头痛的发作频率、严重程度,还可减少止 痛药的应用,对先兆型偏头痛疗效更为显著,显示 出了其在偏头痛治疗方面的优越性[18-21]。然而,目 前已完成的评价 PFO 封堵术对偏头痛疗效的 3 项 随机对照试验(MIST、PRIMA和PREMIUM研究)的 结果均为阴性,均未达到预期的主要终点[22-24]。 MIST研究结果显示,PFO封堵术后90~180 d,在缓 解 偏 头 痛 发 作 方 面 其 疗 效 并 不 优 于 假 手 术 。 PRIMA研究则主要评价了PFO封堵术对先兆型偏 头痛的疗效,其主要终点为随机化后1年偏头痛发 作时长的改变(不论有无先兆型偏头痛),封堵组患 者偏头痛发作时长平均下降 2.1 d,药物组平均下 降1.7 d,二者差异无统计学意义(P=0.17)。但次要 终点分析发现,与药物组比较,封堵组患者先兆型 偏头痛的发作时长较短、次数较少。PREMIUM研 究的主要终点是治疗反应率(随机化后10~12个月 每月偏头痛发作减少50%的比率),结果显示封堵 组和假手术组二者差异无统计学意义(38% 比 32%,P=0.3),而亚组分析发现,先兆型偏头痛患者 从PFO封堵术中获益更多。 三、展望 对于不明原因卒中高危的PFO患者,即存在大 量右向左分流或合并房间隔瘤,建议行 PFO 封堵 术。但对于卒中中低危的PFO患者,是否也适合封 堵术治疗,目前尚无明确证据。期待能够建立PFO 合并缺血性卒中的风险预测模型,以识别可从PFO 封堵术中获益的人群。 对于不明原因卒中患者,有限的资料显示PFO 封堵术的疗效并不优于单用传统抗凝药。随着非 维生素K拮抗剂的大量应用,需要对其与PFO封堵 术的疗效做进一步比较,以明确哪种治疗方法更优。 目前研究的对象年龄小于60岁,但60岁以上 的患者发生静脉血栓的风险更高、睡眠呼吸暂停几 率更大、合并PFO时分流更加明显,这些均增加了 PFO合并不明原因卒中的可能性;同时,60岁以上 的老年人发生封堵器相关心房颤动的可能性更大。 因此,进一步研究 PFO 封堵术对 60 岁以上患者的 疗效迫在眉睫。 目前对于偏头痛合并PFO的患者,PFO封堵术 的疗效并不确定。基于现有证据,尚不能常规推荐应用PFO封堵术预防偏头痛发作。但对于药物治 疗无效的、严重的先兆型偏头痛患者,若经食管超 声心动图证实 PFO 直径≥2 mm,存在大量右向左 分流而有微栓塞风险,则建议采取PFO封堵术进行 治疗。 设立PFO相关疾病的神经内科和心血管内科 联合门诊或建立会诊制度,共同评估 PFO 相关疾 病,确保患者可从PFO封堵术或药物治疗中获益十 分必要。 参 考 文 献 [1] Bridges ND, Hellenbrand W, Latson L, et al. 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京东医生
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