简称:
抚顺市中心医院始建于1969年,是集医疗、科研、教学、预防保健为一体的全国首批三级甲等综合性医院。是中国医大一院集团抚顺医院、大连医科大学非直属附属医院、中国医科大学、辽宁中医药大学教学医院、北京协和医院技术协作医院。是卫生部脑卒中筛查基地、市急救中心、市临床检验质控中心、市医学影像质控中心、市血液净化质控中心、市口腔质控中心、市护理质控中心。是国家改善医疗服务示范医院、国家住院医师规范化培训基地,省全科医生转岗培训实践技能基地。医院占地面积4.2万平方米,建筑面积10.35万平方米。年门诊量近67万人次,年住院病人6.3万人次。年手术量1.41万例。现有编制职工1277人,编制床位1200张,开放床位1400张。拥有高级职称255人,市青年学科带头人15人,市级以上学术团体任职260人次。医院学科齐全,有42个临床科室、6个医技科室。拥有1个省级重点专长科系(骨外科)、4个省级重点专科建设项目(泌尿外科、麻醉科、口腔科、儿科),拥有心内科、内分泌糖尿病科、消化内科、呼吸内科、微创外科、骨外科、口腔科7个市级重点专长科系。医院设备先进,技术一流,形成了以介入治疗、微创技术、运动医学等为特色的医疗技术体系。多年来,医院先后与日本、美国、俄罗斯、意大利、德国、韩国、台湾等国家和地区建立了友好关系,接待来访讲学交流专家近百人,派出技术骨干400余人次到国外、国内知名医院研修学习。医疗、教学、科研取得了丰硕的成果,获国家、省、市等科研成果300余项。
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慢性肾病(CKD)患者的主要不良心血管事件(MACE)发生风险增加,有几个因素造成了这种高风险。首先,CKD与其他风险因素相关,例如年龄、高血压和糖尿病;其次,脂蛋白异常经常伴随CKD,包括甘油三酯增加、高密度脂蛋白减少等;第三,CKD与炎症生物标志物的升高、血小板功能异常和广泛血管钙化相关。
他汀类药物可降低中至重度CKD患者的心血管事件发生率,但对透析患者则无这种益处。一些指南建议在中度至重度CKD患者中使用中等剂量的他汀类药物,近期的美国胆固醇管理指南认为CKD 3期或4期的心血管事件风险非常高,需要使用高强度或最大耐受的他汀类药物治疗进行二级预防。 如果低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)持续保持在70mg/dL以上,则应加用依折麦布或PCSK9抑制剂。最近的欧洲指南也指出,中重度CKD患者的治疗目标是安全实现LDL-C的绝对值最大可能降低。
PCSK9抑制剂 阿利珠单抗和依洛尤单抗可降低急性冠脉综合征(ACS)和慢性动脉硬化性心血管疾病患者的心血管事件发生率。有研究显示,阿利珠单抗可降低CKD患者的LDL-C水平,同时没有明显的安全问题。依洛尤单抗治疗与CKD伴慢性动脉粥样硬化患者的MACE发生率减少相关。
CKD伴ACS的患者MACE复发的风险特别高,PCSK9抑制剂对此类患者的疗效和安全性此前尚未得到研究。ODYSSEY OUTCOMES试验的预定分析中,研究了不同肾功能患者发生ACS后在强化或最大耐受剂量他汀治疗基础上加用阿利珠单抗是否能减少MACE事件。
主要结果
研究纳入的患者为近期发生过ACS,尽管使用了他汀治疗血脂水平仍然异常。估计肾小球滤过率(eGFR)<30mL/min/1.73m2的患者被排除在研究之外。最终共有 18918名患者纳入分析(阿利珠单抗组9460名,安慰剂组9458名), 这些患者的基线期eGFR为82.8 ± 17.630mL/min/1.73m2。7480名(39.5%)患者的eGFR≥90mL/min/1.73m2;9326名(49.3%)患者的eGFR 60-90mL/min/1.73m2;2122名(11.2%)患者的eGFR<60mL/min/1.73m2。
总的来说,eGFR较低的患者年龄更大,更可能伴有高血压、糖尿病、心肌梗死、冠状动脉血运重建、卒中、周围动脉疾病和心力衰竭病史,并且有较高的甘油三酯和脂蛋白水平。eGFR较低的患者不太可能接受强化他汀类治疗和双重抗血小板治疗,更多接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和口服抗凝剂。
基线时,两组的平均LDL-C水平为92±31mg/dL。在4个月和36个月时,阿利珠单抗组相比安慰剂组的LDL-C水平分别降低了62.2%和48.5%。 4个月时,阿利珠单抗对LDL-C的影响在不同eGFR患者中是一致的:在eGFR<60mL/min/1.73m2的患者亚组中,阿利珠单抗组的LDL-C水平为40±30mg/dL;60-90 mL/min/1.73m2的亚组中为38±30mg/dL,在≥90mL/min/1.73m2亚组中为38±28mg/dL。在36个月时,分别为52±36,56±40,和60±42mg/dL。
阿利珠单抗可降低脂蛋白B和非HDL-C水平,且可增加HDL-C水平。基线期eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者亚组的甘油三酯水平高于其他两个亚组, 在该水平eGFR的患者中,阿利珠单抗对甘油三酯的降幅最大。
总体而言,相比安慰剂, 阿利珠单抗降低了MACE发生率和死亡人数。随着患者eGFR水平的下降,MACE和死亡率逐渐增加。根据CKD分期进行亚组分析,在eGFR≥90mL/min/1.73m2和60-90 mL/min/1.73m2的患者中, 阿利珠单抗与MACE发生率显著降低相关,但在eGFR<60 mL/min/1.73m2的患者中没有这种发现。在所有三个亚组中,接受阿利珠单抗的患者死亡人数有所减少,但都没有达到统计学意义。
基线时,阿利珠单抗组的eGFR为82.7士17.7 mL/min/1.73m2,安慰剂组为82.9+17.6 mL/min/1.73m2。在试验期间, 阿利珠单抗对eGFR水平没有影响。
在整个试验人群和各亚组中,与使用安慰剂的患者相比,阿利珠单抗组患者的局部注射部位反应的发生率更高,但所有治疗相关不良事件、严重不良事件、导致死亡的不良事件、横纹肌溶解、肝酶或肌酸激酶上升的发生率均没有增加。
分析讨论
这项研究首次分析了PSCK9抑制剂对具有不同肾功能的ACS患者临床结局的影响。结果显示,阿利珠单抗对LDL-C水平和MACE发生率的影响在各肾功能亚组中结果一致。进一步的亚组分析显示, eGFR 60-90或>90 mL/min/1.73m2的患者中,阿利珠单抗治疗后可导致MACE发生率显著下降,但eGFR<60mL/min/1.73m2的患者中,MACE发生率下降未达到统计学意义。
CKD患者发生心血管事件的风险很高。他汀类药物±依折麦布,可降低中重度CKD患者的心血管风险。然而,在这种情况下,他汀类药物的部分益处可能被不良事件风险的增加所抵消。这种益处也似乎随着eGFR的下降而减少,在透析患者中几乎没有益处。鉴于以上原因, 不能假设在广泛人群中使用降脂药物的疗效和安全性的情况同样适用于CKD患者。
PSCK9抑制剂是强有力的降脂药物,可降低LDL-C、脂蛋白B、甘油三酯和脂蛋白(a)水平,迄今没有证据表明存在严重的安全问题。FOURIER试验对慢性动脉粥样硬化心血管疾病患者的亚组分析表明,依洛尤单抗可降低CKD亚组患者的心血管事件发生率。
ODYSSEY OUTCOMES试验显示, 阿利珠单抗治疗可降低MACE发生率,并可减少死亡人数。在试验中,60%的患者eGFR<90mL/min/1.73 m2,反映了至少为轻度CKD,10.9%患者的eGFR为30-60mL/min/1.73m2,为中度CKD,后一类患者的数量较少,这限制了阿利珠单抗对MACE或死亡影响的结论。
FOURIER试验的规模大于ODYSSEY OUTCOMES,纳入的eGFR<60 mL/min/1.73m2患者数量是后者的两倍以上,主要MACE终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建。不过,这两项研究的结果类似。在这两项试验中,PCSK9抑制对LDL-C、脂蛋白B、非HDL-C或HDL-C的治疗效果在不同eGFR水平患者中没有差异,而在eGFR<60mL/min/1.73 m2的患者中,甘油三酯的绝对下降幅度最大。
结论
近期发生过ACS且eGFR>30 mL/min/1.73 m2的患者,无论基线期eGFR水平如何,使用阿利珠单抗与MACE发生率下降和死亡数减少相关,但在eGFR<60 mL/min/1.73m2患者中没有达到统计学意义。除了局部注射部位反应,阿利珠单抗的不良事件发生率没有增加。
参考文献:
Eur Heart J. 2020;41(42):4114-23.
京东健康互联网医院医学中心
作者:杨超,毕业于北京大学医学部,现在北京大学第一医院工作,研究方向为慢性肾脏病。
尽管疫苗发展迅速,但世界上仍有很大一部分人口正面临着新冠病毒的风险。对于新冠患者来说,医护人员所提供的安全、有效且易于给药的疗法是至关重要的。
新冠肺炎是由SARS-CoV-2引起的病毒性疾病,而SARS-CoV-2感染的严重表现与由白介素6、肿瘤坏死因子α和其他细胞因子以一种称为细胞因子风暴的模式驱动的过度免疫反应有关。Tofacitinib(托法替尼)是一种口服给药的JAK1(JAK被称为两面神激酶,是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶)和JAK3选择性抑制剂,对JAK2具有功能选择性,可在细胞因子与其受体结合后阻断细胞内转导通路,因此不会触发细胞反应,从而间接抑制细胞因子的产生。Tofacitinib还具有调节干扰素和白介素6的作用,并减少1型和17型辅助T细胞释放的细胞因子,这些细胞因子与急性呼吸窘迫综合征的发病机制有关。因此,Tofacitinib对于炎症级联反应有多项关键作用,可能会有助于改善住院新冠患者的进行性、炎症驱动的肺损伤。
图表1:Tofacitinib如何治疗严重的新冠肺炎
为了验证这一结论,近日一组来自巴西的研究人员进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,以研究Tofacitinib在未接受无创或有创通气的新冠肺炎住院患者中的疗效和安全性,该项研究由辉瑞公司赞助。
该试验纳入了18岁及以上的患者,这些患者在随机化前通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)测定法确定为实验室确诊的SARS-CoV-2感染,并且住院时间少于72小时。符合条件的患者以1:1的比例随机分配接受10mg的口服Tofacitinib或安慰剂,每天两次,最多14天或者直到出院为止。针对估计肾小球滤过率较低的患者、中度肝功能损害的患者、使用部分强抑制剂的患者,给予每日两次5mg的Tofacitinib或安慰剂的减量方案。所有患者均按照新冠肺炎当地的护理标准进行治疗,其中可能包括糖皮质激素、抗生素、抗凝剂和抗病毒剂,并禁止同时使用其他JAK抑制剂、生物制剂、强效免疫抑制剂、白介素1抑制剂、白介素6抑制剂或强效CYP450诱导剂。
2020年9月16日至12月13日,共有来自巴西15个地点的289名连续患者入组,最终Tofacitinib组18.1%的患者和安慰剂组29.0%的患者在第28天发生死亡或呼吸衰竭。Tofacitinib组中26.1%的患者和安慰剂组中22.5%的患者发生了副作用;Tofacitinib组的20名患者(14.1%)和安慰剂组的17名患者(12.0%)发生了严重副作用,其中包括Tofacitinib组出现的深静脉血栓形成、急性心肌梗死、室性心动过速和心肌炎各1例,和安慰剂组出现的出血性中风和心源性休克。同时,Tofacitinib组严重感染的发生率为3.5%,安慰剂组为4.2%。
图表2:新冠肺炎入院患者到第28天的死亡或呼吸衰竭的累积发生率
主要结果的风险比和P值是通过二元回归与Firth校正计算的,试验组和纳入新冠肺炎的抗病毒治疗作为协变量。图表显示了扩大的Y轴上的相同数据。
在这项试验中,Tofacitinib在降低至第28天的死亡或呼吸衰竭发生率方面优于安慰剂,并且与性别、年龄、持续时间无关。尽管没有能够检测两组之间死亡率发生率的差异,但可以证明Tofacitinib与继发感染或血栓栓塞的高风险无关,试验结果的方向有利于证明Tofacitinib的疗效。
先前的研究人员已经评估过JAK抑制对新冠患者的影响。适应性新冠治疗试验(ACTT-2)的第二阶段,在缩短康复时间方面 ,Baricitinib(巴瑞替尼)和Remdesivir(瑞德西韦)联合治疗的结果被证明优于单独的Remdesivir治疗,特别是在接受高流量氧气或无创机械通风的病人中。此外,联合治疗组的患者在第15天时临床状态改善的可能性更高。
在ACTT-2中,只有大约22%的参与者在试验期间接受了糖皮质激素治疗。而在本次的Tofacitinib对照试验中,89.3%患者在住院期间接受了糖皮质激素治疗。新冠治疗的随机评估试验和分析表明,使用糖皮质激素降低了接受氧疗的新冠住院患者的死亡率。基于以上结果,研究人员推荐将糖皮质激素治疗作为标准治疗的一部分。同时,该项研究结果表明,与安慰剂相比,Tofacitinib与包括糖皮质激素在内的标准治疗相结合,可以有效降低新冠肺炎住院患者的临床风险。
此外,在ACTT-1的第一阶段,Remdesivir被证明疗效优于安慰剂,因此在美国获批成为新冠肺炎的标准治疗,但在此项研究中,由于缺少抗病毒药物样本,试验并没有提供证据证明在既定的抗病毒治疗之外,Tofacitinib治疗也能带来更加明显的好处。根据目前的证据,抗病毒治疗最有可能在早期新冠病毒中生效。高炎症反应被认为会导致疾病后期的临床症状。因此,需要对轻度、中度或重度新冠住院患者进行抗炎干预。糖皮质激素可能对重症患者最有效,而JAK抑制剂代表了治疗尚未接受有创机械通气的新冠肺炎患者的额外治疗选择。除Tofacitinib之外,其他几种特定的免疫调节剂也正在被试验测试,试验结果喜忧参半。JAK抑制剂的使用是否优于其他特定的免疫调节疗法仍有待确定。
参考文献:
1. Guimaraes PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 385:406-415.
2. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine storm. N Engl J Med 2020;383:2255-2273.
3. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017;376:1723-1736.
4. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390:457-468.
5. Dowty ME, Lin TH, Jesson MI, et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis demonstrate similar profiles of in vitro cytokine receptor inhibition. Pharmacol Res Perspect 2019;7(6):e00537-e00537.
京东健康互联网医院医学中心
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刘雨洁,本科毕业于南开大学,纽约大学研究生在读,关注神经科学、生物制药、基因技术、细胞技术等领域的前沿技术成果。
为了养生而死的占十分之三
环境对人养生的重要性是不言而喻的,这就是为什么人在空气清新的深山老林里,会把痼疾养好的道理。
因为深山老林中的精微物质(负离子)会通过人在放松情况下的深呼吸把它吸收到人体内部,从而滋润孕养五脏六腑,使人重新焕发活力。
还有重要的一点常人并不所知,就是人不仅仅是通过口鼻来呼吸,人身体的每个汗毛孔都是可以呼吸的,而且正是它们吸取着天地的精华。
人在松静的状态下,慢慢深呼吸就能体会到人和天地精微之气的交换。
在吸气时,实际除了肺在吸气,整个身体是在把体内的气向外排,即把人的气释放到天地。
而肺在呼气时,实际人是在通过全身毛孔吸收天地的精微之气,这大概就是老子所说的“天地之间,其犹橐龠乎”。
全球范围内,三分之一的女性死亡原因是缺血性心脏病(IHD)。虽然育龄女性IHD的患病率较低,但就目前的趋势而言,如孕妇年龄增加,孕妇糖尿病、肥胖和高血压患病率增加,可能导致了这类群体中冠状动脉疾病的患病率增加。此外,有研究证实,怀孕本身就会比同龄非怀孕女性的急性心肌梗死(AMI)风险更高。心脏病是孕产妇死亡的主要原因,IHD占心脏病病因的五分之一以上。
妊娠期心肌梗死的患病率
据报道, 妊娠期心肌梗死的发病率为6.2/10万妊娠。动脉粥样硬化仍然是妊娠期AMI的最主要原因,其他原因也比非妊娠人群更为常见。孕妇AMI的各种病因患病率如下:冠状动脉粥样硬化伴或不伴冠状动脉内血栓(27%–40%)、自发性冠状动脉夹层 (SCAD,27%–43%)、冠状动脉内血栓不伴动脉粥样硬化(8%–17%),冠状动脉痉挛 (2%)。
对2006-2011年间150例AMI患者的类型和时间进行分析发现,大多数患者表现为ST段抬高型心肌梗死(STEMI,75%),其余患者表现为非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。大多数事件发生在妊娠晚期(STEMI,25%;NSTEMI,32%)或产后(STEMI,45%;NSTEMI,55%)。梗死累及左室前壁(69%)、下壁(27%)、侧壁(4%)。
冠状动脉疾病的药物治疗和孕期安全性
大多数用于IHD的药物,不管是治疗AMI或用于心血管疾病的二级预防,可以在怀孕和哺乳期间继续使用,但有一些药物例外。如果有致畸性或其他对胎儿有害的影响,建议停止该药物。此外,可能需要调整药物剂量,因为妊娠期间的血流动力学变化会影响药代动力学。 他汀类药物在孕期和哺乳期禁用,但是这些女性在孕期和产后停药,发生AMI的风险可能会增加。
使用冠状动脉造影的注意事项
对于急性斑块破裂导致的STEMI,建议通过经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和支架植入及时进行冠状动脉再灌注。基于妊娠期间事件发生的时间以及出血风险,选择药物洗脱支架(DES)还是裸金属支架(BMS)。DES再狭窄的风险较低;然而,与BMS相比,会需要更长时间的抗血小板药物治疗(12个月vs 1个月)。考虑到BMS可缩短抗凝治疗时间,BMS可能是有优势的,尤其是在分娩期间。
血管造影是妊娠期IHD诊断的金标准。然而,只有60%的AMI女性接受了冠状动脉造影,部分原因是担心会对胎儿产生危险。目前可接受的妊娠期辐射累积剂量为50mGy,一个重要影响因素是妊娠所处时期。在妊娠的头2周,无论辐射剂量多大,都可能导致自发流产。妊娠第3周到第8周,出生缺陷、流产或生长迟缓的风险较低,除非辐射量超过200 mSv。妊娠8至15周,对中枢神经系统(CNS)的风险较高,包括小头畸形和其他CNS畸形,辐射阈值为300 mSv。
重组组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓
在无法进行PCI的情况下,必要时可考虑使用组织型纤溶酶原激活剂(TPA)。以前人们认为妊娠期间应禁止溶栓,但新数据表明,妊娠期使用TPA的风险并不高于非妊娠女性。要注意的是,在冠状动脉夹层所致心肌梗死患者中,溶栓可能会加重出血和夹层。
妊娠期自发性冠状动脉夹层
普通人群中,自发性冠状动脉夹层(SCAD)并不是AMI的常见病因; 但妊娠期AMI中 ,SCAD可占到27%-43%。SCAD的典型表现与AMI相似,伴有胸痛、呼吸困难和出汗。SCAD诊断通常比较困难,因为典型患者通常是年轻人,没有其他可识别的心血管危险因素。
基于研究的发现,对于患有纤维肌发育不良(25%–86%)、处于妊娠期(2%–8%)、有结缔组织疾病(1.2%–3%)、全身炎症(<1%–8.9%)、服用外源性激素(10.7%–12.6%)和诱发应激事件的患者,应怀疑SCAD的可能性。超过50%的患者会报告有促发因素,包括分娩、服用外源性激素、高强度运动。妊娠期SCAD的潜在机制尚不完全清楚,可能是妊娠期间动脉壁激素减弱时血液动力学压力增加的结果。
自发性冠状动脉夹层最初的临床表现为心源性休克(2%-5%)、STEMI(26%-87%)、室性心律失常或心源性猝死(3%-11%)。在一项包括168名患者的队列研究中,所有患者都出现了肌钙蛋白I水平升高。患者的左心室射血分数通常保持不变,但超声心动图或早期血管造影可发现左心室壁运动异常。
任何动脉都可能受到影响, 左前降支最常见,可占到32%-46%。与非孕期SCAD的管理类似,建议大多数孕妇采用 保守治疗并住院监测。在一项包括131例SCAD病例的观察性研究中,自发性愈合率为88.5%,35天后,所有患者的血管造影均观察到愈合。在需要做血管造影的病例中,需要注意球囊膨胀或支架扩张所产生的径向力可能导致夹层;在PCI前对SCAD提高警惕是有必要的。
在对孕期自发性冠状动脉夹层 (P-SCAD)与非孕期自发性冠状动脉夹层 (NP-SCAD)的比较中,P-SCAD更多表现为急症,包括STEMI (57% vs 36%),左主血管或多血管SCAD (24% vs 5%),以及左心室功能≤35% (26% vs 10%)。
P-SCAD最常发生在产后第一个月。在2000-2015年进行的一项荟萃分析中,有超过120例发生了妊娠期SCAD,超过87名患者(72.5%)发生在产后第3天至第210天之间。与NP-SCAD相比,P-SCAD患者伴有纤维肌发育不良和冠状动脉外血管异常的可能性更小。
临床诊疗建议
1. 已有IHD的女性应在怀孕前接受全面的心脏评估。
2. 现有的工具如CARPREG Ⅰ、CARPREG Ⅱ、ZAHARA和改良WHO分类,通常可用于先天性心脏病、瓣膜病和心肌病的评估,但在IHD女性的风险评估中作用有限。
3. 从现有趋势来看,如孕妇年龄偏大、合并症患病率增加,可能导致妊娠期IHD的发病率增加。
4. 识别和治疗妊娠期间自发性冠状动脉夹层和冠状动脉痉挛非常重要,因为其临床表现可能不典型。
5. 大多数用于IHD或心血管疾病二级预防的药物可以在怀孕期间继续使用,但某些药物除外。
参考文献:
Cardiol Clin. 2021;39(1):91-108.
京东健康互联网医院医学中心
作者:龚志忠,首都医科大学硕士,研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究,已参与发表英文SCI论文2篇,中文核心期刊论文3篇,参与编写出版著作2部。
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)相关的血栓并发症是全球发病率和死亡率的主要来源。ASCVD包括急性冠状动脉综合征(ACS)、缺血性心脏病(IHD)、外周动脉疾病(PAD)和缺血性卒中。1990年到2013年,全球因ASCVD的年龄标化死亡率下降了22%,但心血管死亡总人数却增加了40.8%。血小板抑制治疗降低血栓形成风险是降低ASCVD死亡率和发病率的基石。
目前推荐 使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗(DAPT)来预防经皮冠状动脉介入治疗(PCI)及ACS后更多缺血事件的发生。目前指南推荐药物洗脱支架置入后至少进行6个月的DAPT,ACS后至少进行12个月的DAPT。然而,长期治疗的好处尚不清楚。本文主要介绍DAPT在动脉粥样硬化心血管事件的长期预防中的效果(即超过12个月)。
基于氯吡格雷的DAPT
CHARISMA试验对长期DAPT预防心血管事件的作用进行了初步调查。CHARISMA试验纳入的患者至少年满45岁,患有动脉粥样硬化性心血管疾病或已知有心血管疾病的多种危险因素。患者(N=15,603)被随机分配至接受75mg/天氯吡格雷或安慰剂,所有患者均接受75-162mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全性终点是严重出血的发生率。
中位随访28个月后, 与安慰剂相比,接受氯吡格雷治疗的患者主要心血管事件发生率没有显著差异(RR=0.93, 95% CI 0.83-1.05; P=0.22)。接受DAPT的患者,严重出血的发生率并未显著增加(RR=1.25; 95% CI 0.97-1.61; P=0.09),但 中度出血的发生率显著增加(RR=1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001)。与单独使用阿司匹林相比,使用DAPT的患者颅内出血或致命性出血的发生率未显著增加。
CHARISMA试验的事后分析试图确定与CAPRIE试验相似的患者群体。CAPRIE试验显示,与单独使用阿司匹林相比,单独使用氯吡格雷显著降低了主要终点发生率。CHARISMA试验的事后分析所纳入的患者可归类为 二级预防人群(n=9478),因为他们有心肌梗死(n=3846)、卒中(n=3245)或症状性PAD(n=2838)病史。事后分析显示, 与单独使用阿司匹林相比,使用DAPT的主要终点显著降低了17%(7.3% vs 8.8%; P=0.01)。
多血管床动脉粥样硬化疾病患者从DAPT中获益更大(HR, 0.55; 95% CI, 0.33-0.91; P=0.018)。与整个试验一样,DAPT未导致严重出血发生率显著增加,致命性或颅内出血率没有增加,但中度出血率显著增加(2.0% vs 1.3%; P=0.004)。
DAPT与单用阿司匹林相比的益处,也与诊断至随机分组的时间间隔相关。与诊断后30天至300天、300天至30个月和>30个月入组的患者相比,诊断后30天内入组的患者血栓事件发生率最高,DAPT治疗的获益最大。因此, 早期和持续使用DAPT似乎是减少患者心血管事件的最佳策略。
基于替格瑞洛的DAPT
根据CHARISMA试验事后分析得出的氯吡格雷和阿司匹林的结果,PEGASUSeTIMI 54试验评估了在有心肌梗死病史的患者中进行替格瑞洛长期 DAPT的效果。试验纳入的患者(N=21,162)处于心肌梗死事件后的1-3年内,年龄至少为50岁,并且具有额外的高风险特征。这些患者在初始事件后接受了最低限度的12个月DAPT。
患者被随机分配至接受替格瑞洛90mg BID、替格瑞洛60mg BID 或安慰剂,所有患者还接受了75-150mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全终点是心肌梗死溶栓(TIMI)大出血。
从初次发生心肌梗死事件到随机分组的中位时间间隔为1.7年,53.6%是ST段抬高型心肌梗死。中位随访33个月后,结果显示,与安慰剂组(9.0%)相比, 替格瑞洛90mg BID组的主要终点发生率降低了15%(7.9%; P=0.008), 替格瑞洛60mg BID组的主要终点发生率降低了16%(7.8%; P=0.004)。
与安慰剂组(1.1%)相比,替格瑞洛90mg BID组(2.6%; P<0.001)和60mg BID组(2.3%; P<0.001)的 大出血率显著增加。安慰剂组和任一替格瑞洛组间的致命性和颅内出血率没有差异。与其他替格瑞洛试验一样,与安慰剂组(6.4%)相比,替格瑞洛90mg BID组(18.9%;P<0.001)和60mg BID组(15.8%;P<0.001)报告的呼吸困难也显著增加,因呼吸困难需要停止治疗的情况也显著增加(6.5% vs 4.6% vs 0.8%; P<0.001)。
两种剂量的替格瑞洛疗效相似,与替格瑞洛90mg BID相比,替格瑞洛60mg BID的副作用在数值上更低,所以FDA已经批准60mg BID剂量的替格瑞洛用于心肌梗死后已接受至少1年标准DAPT的患者。
短暂中断初始DAPT方案后继续或重新开始DAPT治疗的患者,基于替格瑞洛的长期DAPT益处更为明显。替格瑞洛90mg剂量的结果与60mg剂量的结果相似。使用替格瑞洛后 TIMI 大出血的发生率始终较高。因此,ACS后已经长期接受阿司匹林单药治疗且病情稳定的患者,在接近12个月治疗完成时间时继续使用替格瑞洛60mg BID进行DAPT比重新开始治疗的益处更大。
在没有心肌梗死或卒中病史的患者中也评估了替格瑞洛DAPT的效果。THEMIS试验纳入19220名患者,被随机分组至替格瑞洛组和安慰剂组,患者均接受低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要出血终点是心肌梗死溶栓(TIMI)大出血。
中位随访近40个月后,结果显示,与单独服用阿司匹林的患者相比,替格瑞洛联合阿司匹林治疗的患者的主要终点发生率降低了10%。心血管死亡率没有降低,但 心肌梗死和卒中显著降低。然而,主要疗效终点0.8%的绝对降低被TIMI大出血的1.2%绝对值增加所抵消(P<0.001),颅内出血也显著增加(0.7% vs 0.5%; P=0.005)。因此,THEMIS试验未能显示出有利的风险收益比。
总体而言,在阿司匹林治疗一段时间后疾病稳定的ACS患者中,12个月DAPT接近完成时间,相比重新开始治疗,继续替格瑞洛60mg BID可以提供更大益处。也有研究人员提出了试图指导高危患者延长DAPT的风险评分系统,对缺血和出血并发症给予了同等重视。
参考文献:
Clin Ther. 2020;42(10):2084-2097
京东健康互联网医院医学中心
作者:龚志忠,首都医科大学硕士,研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究,已参与发表英文SCI论文2篇,中文核心期刊论文3篇,参与编写出版著作2部。
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