简称:
武汉市武昌区葛永忆中医诊所成立于2018年03月07日,注册地位于武昌区风华天城流云湾1栋-1-1层2室,法定代表人为葛永忆。经营范围包括中医科:内科专业;针灸科专业;推拿科专业;康复医学专业;(依法须经审批的项目,经相关部门审批后方可开展经营活动)
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急性肾损伤(AKI)是指发生在数小时或数天内的肾功能突然下降。它是住院患者的常见并发症,与死亡率增加、住院时间延长和其他不良后果有关。目前已经成为一个全球性的公共卫生问题,成人发病率约为11.6%-18.3%,儿童发病率为19.6%-26.9%。接触具有肾毒性的药物是医源性AKI的常见原因,占儿童AKI总发病率的很大一部分。避免不当使用有肾毒性的药物是预防儿童医源性AKI的重要方式。
今天要说的布洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAID),是环氧合酶的非选择性阻滞剂。它经常用于儿童疾病,包括发热、术后疼痛、肿瘤和炎症性疾病,如儿童特发性关节炎和川崎病。作为环氧合酶活性的阻滞剂,布洛芬抑制前列腺素的合成,导致血管收缩,肾小球前阻力增加,肾脏减少。14作为环氧合酶活性的阻滞剂,布洛芬抑制前列腺素的合成,导致血管收缩,肾小球前阻力增加,肾灌注减少,肾前AKI风险增加。之前的一项研究显示,使用非甾体抗炎药与中国儿童发生AKI的风险增加63%相关,占医源性AKI总风险的11%。
虽然布洛芬是世界上最常用的非甾体抗炎药,但很少有大型研究专门研究布洛芬与儿童医源性AKI之间的关系。此外,这些研究通常受到样本量小和报告结果不一致的限制。本文中的数据是建立在一个中国住院儿童的大型回顾性队列上,本队列研究了布洛芬的使用与医院获得性AKI风险之间的关联。
研究对象为2013年1月1日至2015年12月31日期间在中国25个三级医疗中心的1所住院的3044023例患者,最终选取了50240名患者纳入研究对象(图1)。
图1(图片来源于文献资料)
研究数据
图2总结了使用布洛芬分层的研究中儿童的人口学和临床特征。与非服药者相比,布洛芬服药者倾向于更年轻(平均[SD]年龄5.1[5.3]岁vs 4.2[3.9]岁),基线SCr水平更高(中位[IQR], 29 [21-41] μmol/L vs 31 [23-42] μmol/L);较长的LOS(中位[IQR], 14[10-21]天vs 18[12-29]天);呼吸道感染(13309 [29.7%]vs 2262[40.9%])、肿瘤(4783 [10.7%]vs 857[15.5%])和脓毒症(2295 [5.1%]vs 734[13.3%])的发生率更高;对重症监护的需求更大(4373例[9.7%]vs 851例[15.4%]);住院死亡率也更高(288 [0.6%]vs 134[2.4%])。利尿剂和质子泵抑制剂是最常见的伴随药物。在5526名布洛芬使用者中,检测到427例医院获得性AKI事件(7.7%),发生事件的中位时间(IQR)为9(6-14)天。
图2(图片来源于文献资料)
使用布洛芬与医院获得性AKI风险显著增加相关(风险比[HR], 1.23;95% CI, 1.14-1.34)。各亚组的关联分析结果见图3。布洛芬在年龄较大的儿童(>10岁;调整后的HR,1.64;95% CI, 1.32-2.05),伴有CKD(调整后的HR, 2.31;95% CI, 1.73-3.10),以及需要重症监护的患者(调整后的HR, 1.47;95%可信区间,1.24 -1.75)。
图3(图片来源于文献资料)
在布洛芬使用者中,布洛芬累积剂量的中位数(IQR)为12.13(5.59-32.36)mg/kg体重。AKI患儿布洛芬累积剂量较高,中位数为13.45(6.02-44.10)mg/kg,非AKI患儿12.02(5.55-31.15)mg/kg。剂量-反应曲线表明布洛芬暴露与AKI风险呈正相关,呈线性关系(图4)。
图4(图片来源于文献资料)
在第一次敏感性分析中,所有3种倾向得分匹配方法都产生了布洛芬使用者和非使用者的均衡配对,对于所有考虑的协变量,绝对标准化平均差值小于0.1(最大值为0.07)。第二种匹配方法产生了最多的匹配对,在随后的倾向得分匹配分析中使用了第二种匹配方法。在5240个倾向得分匹配的配对中,布洛芬的使用与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。
在第二个敏感性分析中,使用Prock标准30来检测医院获得性AKI,该标准在识别真实AKI方面比KDIGO标准更准确。在这项分析中,观察到布洛芬对医院获得性AKI的影响更大(HR,1.38;95%CI,1.24-1.54)。
数据分析
在这项第一个针对中国儿童的大型、多中心、回顾性队列研究中,布洛芬在中国住院儿童中很常见,在调整混杂因素后,与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。这种联系似乎是剂量依赖性的。在本研究的50420名儿童中,住院期间医院获得性AKI的发生率为6.9%,低于以往报道的发生率。这一差异可能与儿童的特征不同有关,如LOS、疾病严重程度、SCR检测频率和AKI检测方法。例如,研究人群来自所有住院儿童,医院获得性AKI的发病率预计将低于儿科重症监护的发病率。此外,研究人员还排除了社区获得性AKI(包括发生在住院前3天的AKI),并且没有尿量的计量数据,因此本研究可能低估了AKI的发病率。
在调整混杂因素后,布洛芬的使用与儿科医院获得性AKI风险增加23%相关(HR,1.23)。这种关联在倾向性得分匹配分析中以及在使用Prock标准检测儿童AKI的分析中被明确地观察到。在这项研究中,布洛芬对pROCK定义的AKI的估计HR大于KDIGO定义的AKI的估计HR(1.38比1.23)。与以前的研究结果一致,即KDIGO标准更容易将儿童中的虚假AKI归类为真AKI,从而冲淡了布洛芬使用的估计效果。
在研究人群中,患有CKD的儿童与没有CKD的儿童相比,使用布洛芬的风险更大(HR,2.31[95%CI,1.73-3.10]vs 1.19[95%CI,1.09-1.29]),需要重症监护的儿童比没有CKD的儿童(HR,1.47[95%CI,1.24-1.75]vs 1.18[95%CI,1.07-1.29]),或者年龄较大的与年轻的(>10岁或>1-10岁对1个月-1岁)(HR,1.47[95%CI,1.24-1.75]vs 1.18[95%CI,1.07-1.29])(。1.64[95%CI,1.32~2.05];HR,1.36[95%CI,1.23-1.51]vs 0.99[95%CI,0.86-1.13])。这些相互作用的确切机制尚不清楚。患有CKD的儿童体内药物浓度可能升高,而且发生AKI的危险因素较多的儿童可能更容易受到布洛芬潜在的肾毒性作用的影响。一项研究表明,在合并症较多的患者中使用布洛芬更有可能与AKI相关。在另一份报告中,与单独使用这两种药物相比,在儿童中联合使用布洛芬和对乙酰氨基酚与AKI的风险显著增加。然而,研究数据中没有发现布洛芬与其他类别药物的使用存在显著的交互作用,包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素-II受体阻滞剂、利尿剂、质子泵抑制剂、其他非甾体抗炎药和造影剂。但是合理使用布洛芬和密切监测儿童肾功能是必要的。
总结
目前布洛芬被广泛使用于我国各级医疗机构中,对于中国儿童,特别是患有CKD或需要重症监护的儿童有较大影响,发生医源性AKI的风险显著增加,风险的大小与剂量大小呈现正比例。综合这些发现来看,布洛芬的长期应用应合理控制适应症和剂量,并密切监测儿童的肾功能。
参考文献:
1.Licong Su, MD; Yanqin Li,Association of Ibuprofen Prescription With Acute Kidney Injury Among Hospitalized Children in China 2021;4(3):e210775. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0775
2. Uber AM, Sutherland SM. Acute kidney injury in hospitalized children: consequences and outcomes.PediatrNephrol. 2020;35(2):213-220. doi:10.1007/s00467-018-4128-7
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作者简介:
李亮,湖北中医药大学博士,研究生期间主要从事于中医药慢性肾脏疾病防治的研究,已参与发表SCI论文3篇,中文核心期刊论文2篇,参与编写出版著作1部。
糖尿病相关的病理过程,包括胰岛素抵抗进展和β-细胞功能恢复,在青少年发病的2型糖尿病中比在成人2型糖尿病中进展更快。这些因素导致血糖控制不佳,并增加早期糖尿病相关并发症的风险。
青少年糖尿病注册登记研究表明,2型糖尿病患者的糖尿病肾病、高血压、视网膜疾病和周围神经疾病的发病率高于1型糖尿病患者。澳大利亚的一项研究数据显示,2型糖尿病的发病年龄与终末期肾病长期风险存在负相关关系。
由于缺乏前瞻性数据,制定青少年发病的2型糖尿病患者的并发症预防和管理方面遇到了一些瓶颈。对青少年2型糖尿病治疗方案(TODAY)临床试验参与者的纵向随访,积累了糖尿病相关并发症的数据,包括危及生命的终末器官损伤情况。近期,研究者报告了这类患者的长期并发症的发生率,相关结果发表在新英格兰医学杂志上。
这项多中心临床试验从2004年到2011年纳入患者,评估三种治疗方法(二甲双胍、二甲双胍+罗格列酮、二甲双胍+强化生活方式干预)对青少年发病的2型糖尿病患者的影响。试验结束后,参与者进行二甲双胍±胰岛素治疗,并被纳入观察性随访研究(从2011年到2020年),本文就报告了这项随访研究的结果。每年随访时会对糖尿病肾病、高血压、血脂异常和神经疾病进行评估;视网膜疾病进行了两次评估。
临床特征
在研究结束时,从2014年3月到2020年1月接受评估并被纳入分析的500名参与者的平均年龄为 26.4±2.8岁,诊断为糖尿病的平均病程为 1 3.3±1.8年。
研究显示, 糖化血红蛋白水平随着时间推移在增加,糖化血红蛋白水平在非糖尿病范围内(<6%[48mmol/mole])的参与者占比,基线时为75%(即纳入临床试验时),15年时(即随访结束时)为19%。糖化血红蛋白水平至少为10%的参与者比例,在基线时为0%,15年时为34%。
BMI从基线开始上升(在3-9年时达到高峰),随后逐渐下降;总体的BMI中位数仍在35.0-37.5的范围内。研究结束时,参与者正在服用的糖尿病药物仍然主要是胰岛素和二甲双胍,在最后一次随访时,近50%的参与者服用这两种药物;超过四分之一的参与者没有服药。
高血压和血脂异常
基线时高血压的患病率为19.2%, 15年中的累积发病率为67.5%。20.8%的参与者在基线时存在血脂异常, 15年的累计发病率为51.6%。不同的治疗方案组中,高血压或血脂异常的发病率没有差异。
肾脏、神经和视网膜病变
基线时肾脏疾病的患病率为8.0%, 15年的累积发病率为54.8%。基线时,1.0%的参与者有神经疾病, 15年的累计发病率为32.4%。视网膜疾病一共被评估了两次,使得无法确定累积发病率。在第一次评估时(2010年或2011年),13.7%的人有非常轻微的非增殖糖尿病视网膜病变。7年后(2017年或2018年),51.0%的人有眼部疾病,包括8.8%的人有中度至重度视网膜变化,3.5%的人有黄斑水肿。
微血管并发症的累积发病率,在9年时为50.0%,在15年时为80.1%。微血管并发症的危险因素包括少数民族、高糖化血红蛋白水平、低胰岛素敏感性、高血压和血脂异常。不同的治疗方案组中,没有发现显著差异。
整体并发症的情况
在最后一次随访时,677名参与者中的270人(39.9%)没有糖尿病并发症,215人(31.8%)有一个并发症,144人(21.3%)有两个,48人(7.1%)有三个。在单因素分析中,与并发症累积发生风险增加密切相关的因素是 高血糖、高BMI、低胰岛素敏感性、高血压和血脂异常。
不良事件的发生率
所有心脏、血管和脑血管事件的发病率为3.73/1000人年;有17起严重的心血管事件(心肌梗死[4例],充血性心力衰竭[6例],冠状动脉疾病[3例],和卒中[4例])。所有眼部疾病事件的发病率,包括60个晚期事件,为12.17/1000人年。所有肝脏、胰腺或胆囊事件的发病率为6.70/1000人年。所有神经事件的发病率是2.35/1000人年。所有肾脏事件,包括终末期肾脏疾病,发病率为0.44/1000人年。有6例死亡报告(心肌梗死、肾衰竭、药物过量和败血症各1例,败血症并多器官衰竭2例)。
讨论分析
这项前瞻性纵向研究表明, 糖尿病相关并发症在青少年发病的2型糖尿病患者中很早就出现了,而且风险在不断积累;研究中60.1%的参与者至少发生了一种微血管并发症。此外, 28.4%的参与者有两种或以上的糖尿病并发症;在这些参与者中,诊断糖尿病的平均病程为13.3年。尽管参与者的年龄较小,但还是发生了严重的心血管事件。
微血管并发症,包括糖尿病肾病,影响到大约25%的1型糖尿病持续时间超过10年的年轻人。儿童发病的糖尿病并发症流行病学研究显示,1型糖尿病持续时间为25年,糖尿病肾病的累积发病率为32%。
关于2型糖尿病,UKPDS研究显示,10年后中度白蛋白尿的发病率为25%,此后每年发病率增加2%,在最初诊断后25年,糖尿病肾病的累积发生风险估计为55%。在DPP研究中,2型糖尿病成年参与者的复合微血管结局(肾脏、神经和视网膜疾病)的发病率为12.3%-14.4%。
青少年发病的2型糖尿病并发症高发的原因尚不清楚。在这个队列人群中, 并发症的累积风险与高血糖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常密切相关。不幸的是,青少年发病的2型糖尿病对现有疗法的反应并不理想,由于年龄和特有的社会经济因素,在患者依从性和管理方面也面临重大挑战。
FDA批准用于青少年发病的2型糖尿病的药物只有 二甲双胍和胰岛素,最近增加了 GLP1受体激动剂。SGLT2制剂可以改善成人2型糖尿病患者的心血管和肾脏疾病进展,但FDA尚未批准用于青年2型糖尿病, SGLT2抑制剂和GLP1受体激动剂是否会对青少年2型糖尿病患者产生心脏保护和肾脏保护作用尚不清楚。
减重手术是对青少年2型糖尿病患者的一种紧急干预措施,可使大多数患者的体重持久下降,血糖控制得到改善。TODAY研究小组和青少年减肥手术纵向评估(TeenLABS)的联合数据显示,减重手术对血糖和非血糖结果的影响比药物治疗更大。
参考文献:
N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):416-426.
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作者:肖靖,2009-2012年就读于301医院内分泌学硕士,2012年毕业后工作于北京博爱医院内分泌科。
近年来,越来越多的研究表明,吃坚果有助于降低心脏方面的疾病,尤其是吃树生坚果对心脏有着重要的保护意义。在新英格兰医学杂志中,更是将坚果和种子类食物吃得过少,列为了心血管疾病的十二大元凶之一,认为坚果吃的少对身体的危害甚至高于高胆固醇血症。
坚果的营养价值
坚果是除了植物油之外含有油脂最为丰富的植物类食物,虽然坚果所含的总油脂量很高,但其脂肪组成却没有害处,几乎其总脂肪的一般都为不饱和脂肪,包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸,而饱和脂肪酸的含量却很低,仅占4%-16%左右。坚果中还含有一定量的植物固醇,以及丰富的优质蛋白以及精氨酸。此外,坚果还是一类含有丰富膳食纤维的食物,每28g坚果就可以为人体提供每日膳食纤维总需要量的5%-10%。坚果中的微量元素也十分丰富,如坚果中不但含有丰富的叶酸、维生素E,它还是高钙镁钾、低钠食物。这种营养构成对人体无疑是非常有益的。
坚果与心血管疾病
相关研究显示,每日吃适量坚果(该量一般被定为28g)可以有效降低人体内的胆固醇含量及血脂的浓度,有利于改善人体血脂的异常。在坚果与心血管疾病的关系研究中,学者对一个包括英国和美国居民在内的6个队列的研究显示,每天摄入28g坚果的人与几乎不吃坚果的人相比,心血管疾病的发病风险降低了28%;而在对包括美国和巴西人群在内的9个队列的另一个研究中则发现,每天坚持吃28g坚果的人比每天几乎不吃坚果的人,心血管疾病的发病风险降低了30%。
此外,在哈佛大学公共卫生学院营养学系的研究者做的研究中发现,每周坚持吃5次树生坚果的人,与每周吃树生坚果不到1次的人相比,其脑血管疾病的患病风险降低了17%,冠心病的患病风险降低了20%,而因脑血管疾病死亡的风险降低了34%,全因死亡的风险则降低了31%。
坚果与其他疾病
除了心脏方面的疾病外,坚持每天吃28g树坚果,每周吃至少5次,对于降低全因死亡率、预防糖尿病人罹患心血管方面的并发症、降低糖尿病患者心血管疾病死亡率、以及降低女性结肠癌的发病风险都有着积极的促进作用。很多人都担心坚果的油脂含量太高,所以多吃会发胖,但实际上,只要严格控制每日饮食总热量的摄入,每天吃28g的树生坚果并不会让人发胖。另外,与树生坚果相比,种子类坚果如花生的摄入,虽然可明显降低全死因死亡率,但其他方面对人体的好处却均不如树生坚果显著,这大概与其所含的营养成分低于树生坚果有关。
非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌病例的 85%,其中 15-30% 是肺鳞状细胞癌。许多研究已经深入探索了NSCLC的致病基因,基于基因分型的靶向治疗已经成为非常成功的治疗方法。近年来,PD-1/ PD-L1抑制剂已逐渐成为NSCLC患者一线或二线治疗的标准疗法。
两种抗PD-1 抗体(纳武单抗和派姆单抗)以及两种抗PD-L1抗体(阿特珠单抗和德瓦鲁单抗)已被批准用于治疗NSCLC。本文旨在概述PD-1/PD-L1 抑制剂用于 NSCLC 患者的一线、二线和三线治疗的最新进展。
目前NSCLC的治疗方案很多,包括放疗、铂类化疗、手术切除和分子靶向治疗等,但长期疗效仍然不甚理想,5年生存率低于18%。因此,迫切需要具有较低毒性和较高疗效的新型临床疗法,进一步延长患者的生存时间。目前,部分抗PD-1/PD-L1抗体已获得批准用于晚期NSCLC的治疗。
PD-1/PD-L1 抑制剂用于一线治疗
多项 KEYNOTE 试验正在研究各种肿瘤类型中使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的效果,NSCLC患者是关注的重点人群。在开放标签的 Ib 期 KEYNOTE-001 试验中,肿瘤组织表达PD-L1的晚期 NSCLC 患者, 接受派姆单抗治疗后,客观缓解率 (ORR) 为 27%,中位无进展生存期(mPFS)为 6.2 个月,中位总生存期 (mOS) 为 22.1 个月。PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) ≥ 50% 的患者,ORR、1 年 mPFS 和 1 年 mOS 均显著高于总体人群。结果表明,派姆单抗耐受性良好。
对于晚期鳞状 NSCLC 患者,KEYNOTE-407 试验表明,与单独传统化疗(卡铂+紫杉醇)相比,卡铂加紫杉醇和派姆单抗联合治疗组的 mOS 和 mPFS更长。KEYNOTE-407最终分析的疗效结果显示,在中位随访 14.3个月后,与安慰剂联合化疗相比,派姆单抗联合化疗的 mOS(17.1 个月 vs. 11.6 个月)和 mPFS(8.0 个月vs. 5.1 个月)均得到明显改善。
在 CheckMate 012 试验中,52 名患者接受纳武单抗治疗,直至出现疾病进展或出现毒性。整体来讲,患者的 ORR 为 28%,mPFS 和 mOS 分别为 3.6 个月和 19.4 个月。
另一项开放标签的 I 期试验CheckMate 012中,对 78 名接受纳武单抗(两周一次)加伊匹单抗(12周一次),或纳武单抗(两周一次)加伊匹单抗(6周一次)的患者进行了评估。 纳武单抗加伊匹单抗作为一线治疗获得了良好的耐受性和安全性,临床疗效令人鼓舞,每组都有较好的 ORR。在CheckMate 227试验中,相比单独化疗,纳武单抗联合伊匹单抗作为一线治疗晚期NSCLC患者的mPFS明显延长。
阿特珠单抗和德瓦鲁单抗是针对 PD-L1 免疫球蛋白 G1的单克隆抗体,可与 PD-L1 结合阻断PD-1/PD-L1介导的信号通路。BIRCH试验旨在衡量阿特珠单抗作为一线、二线和三线疗法在晚期 NSCLC 中的疗效。 在接受阿特珠单抗一线治疗的 139 名晚期 NSCLC 患者中,ORR、mPFS 和 mOS 分别为 22%、5.4 个月和 20.1 个月。
IMpower150是一项开放标签的III期研究,旨在评估阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。患者接受阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇(ACP),或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(BCP),或阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)治疗。结果显示,无论PD-L1的表达水平和遗传状态如何,与ACP或BCP组相比,ABCP组中转移性非鳞状NSCLC患者的mPFS和mOS均显著改善。
在 Ib 期试验中,德瓦鲁单抗和抗 CTLA-4 抗体替西木单抗被用于治疗晚期 NSCLC 患者。整体来讲,德瓦鲁单抗联合替西木单抗组的 ORR 为 23%。MYSTIC 试验是一项开放标签的 III 期试验,在晚期 NSCLC 患者中比较德瓦鲁单抗联合或不联合替西木单抗与单独铂类化疗用于一线治疗的效果。在肿瘤细胞 PD-L1 表达⩾25%的患者中,与单独化疗相比,德瓦鲁单抗组在 mOS 方面出现明显改善。
PD-1/PD-L1 抑制剂用于二线治疗
抗 PD-1抗体 纳武单抗是第一个被批准作为 IV 期 NSCLC 的二线治疗药物。CheckMate 017,一项随机、开放标签、III 期研究,评估了纳武单抗治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性;在一线化疗期间或之后获得了更大的疗效。无论 PD-L1 表达水平如何,纳武利尤单组的 mOS、ORR 和 mPFS 均明显优于多西他赛组。
KEYNOTE-010 是一项开放标签、随机 II/III 期试验,纳入接受过派姆单抗或多西他赛治疗的肿瘤细胞中PD-L1表达水平⩾1% 的NSCLC 患者。研究表明,派姆单抗治疗可显著延长既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者的 mOS,尤其是那些 PD-L1 表达水平高的患者。
一项随机 III 期临床试验 OAK研究表明,无论 PD-L1 的表达水平如何,与多西他赛相比,阿特珠单抗治疗后的生存率都有明显提高。基于 OAK 的研究结果, 阿特珠单抗已被 FDA 和EMA 批准用于治疗先前接受过其他疗法的晚期 NSCLC 患者。研究显示,阿特珠单抗组的患者,ORR为14%,mOS为13.8 个月。
PD-1/PD-L1 抑制剂用于三线治疗
BIRCH 研究检查了阿特珠单抗作为晚期 NSCLC 的三线或更后线治疗的临床疗效。阿特珠单抗作为三线治疗,mOS、mPFS和ORR分别为13.2个,2.8个月和18%,表明 阿特珠单抗作为三线治疗晚期NSCLC具有良好的临床疗效。
ATLANTIC试验,旨在评估德瓦鲁单抗用于晚期 NSCLC患者的三线或更后线治疗的疗效。PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阳性和ALK阳性患者接受德瓦鲁单抗治疗的ORR为12.2%, PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阴性和ALK阴性患者的ORR为16.4%,PD-L1表达水平 ⩾ 90% 的患者为30.9%。三组的 mPFS分别为1.9个月、3.3个月和2.4个月。
ARCTIC试验在晚期NSCLC患者中评估了德瓦鲁单抗联合或不联合替西木单抗作为三线以后治疗的疗效。对于 PD-L1⩾25%的患者,与标准治疗相比,德瓦鲁单抗可显著改善 mOS 和 mPFS。对于PD-L1表达<25%的患者,与标准治疗相比,德瓦鲁单抗联合替西木单抗可显著改善mOS。
总结
迄今为止,四种抗PD-1/PD-L1药物,包括纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和德瓦鲁单抗,已被批准用于NSCLC的新辅助、一线和二线治疗。随着免疫检查点抑制剂的获批,基于调节PD-1/PD-L1信号的免疫检查点疗法为晚期NSCLC患者的治疗提供了更多选择。
参考文献:
Ther Adv Med Oncol. 2021; 13:1758835921992968.
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作者:刘山水,医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病,已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。
过去40年来,早发性结直肠癌(缩写为EOCRC;诊断时年龄<50岁)的发病率一直在上升,预计到2030年将增加超过140%。研究提示,已知的癌症危险因素与EOCRC有关,如饮食、久坐、吸烟和饮酒等。普遍认为,EOCRC从病理、流行病学、解剖学、代谢和生物学上均与晚发结直肠癌不同(LOCRC;诊断时年龄>50岁),因此,对EOCRC的调查、评估和管理不同于LOCRC。一些已知和未知但可疑的风险因素,可能解释了年轻人中结直肠癌发病率增加的原因。行为因素(如饮食、压力和锻炼)经历了代际转变,包括饮食西方化(热量高、营养少)、缺乏体育锻炼,均对结肠健康不利。
肥胖
毫无疑问,全球肥胖人数正在增加,到2030年,全球预计将有21.6亿成年人超重,11.2亿人肥胖。许多研究都探讨了肥胖与EOCRC的相关性,一个合理的假设是,EOCRC发病率的升高是人群平均BMI更高的结果。由于癌变过程长达十年,进一步的假设是,20多到40多岁诊断的癌症,可能是成年之前肥胖的后果。然而,将婴儿肥胖或母亲肥胖与EOCRC联系起来的研究尚未发表。
值得注意的是,尽管肥胖与结肠癌相关,但有关肥胖导致直肠癌的证据较弱。这一发现很重要,因为观察到的EOCRC增加,很大程度上是由直肠癌发病率增加引起的。此外,非肥胖者和肥胖者都会发生EOCRC。这些发现都指向一个观点,即还有全球肥胖流行之外的因素导致了EOCRC的增加。更复杂的是,有证据表明,儿童时期限制热量会增加以后发生结直肠癌的风险。
压力
研究显示,压力不仅会增加本人直肠癌的发生风险,怀孕期间有压力还会增加后代结直肠癌的风险。这个假设的可信度较强,主要理由是:第一,过去40年里,全球性压力增加与EOCRC的发病率增加同步;第二,睡眠减少会导致压力、肥胖和结直肠癌,反之亦然;第三,肥胖与EOCRC有关,而产前压力与后代肥胖有关;第四,社会心理压力增加了糖尿病的风险,而糖尿病与EOCRC有关;第五,压力会导致体力活动减少和饮食习惯恶化;第六,炎症环境、先天免疫、免疫细胞功能和微生物群在压力下会受到损害,而免疫力下降会增加结直肠癌的风险。压力不仅影响本人,在其后代中也会引起遗传、表观遗传和微生物群的变化,这种代际转移,包括异常DNA甲基化,也与结直肠癌有关。
膳食方式
大量文献一致表明,采用富含红肉、高饱和脂肪、低纤维的西方饮食对结肠会产生不利影响,而更健康的饮食模式,如地中海饮食,则能促进结肠健康。西方饮食也会导致肠道菌群失调和炎症,越来越多的儿童吃高精制碳水化合物,添加糖、脂肪和动物源蛋白的饮食。西方饮食模式尤其会增加远端结肠和直肠癌的风险,而EOCRC往往也多发生在远端结肠或直肠。
西方饮食模式也被证明与KRAS野生型、BRAF野生型、CpG岛甲基化物表型(CIMP)阴性或低水平以及MSS肿瘤相关。大量EOCRC患者往往是KRAS+、BRAF+ 、CIMP低和MSS肿瘤,因此,将饮食模式与EOCRC分子特征(即EOCRC亚组人群)关联起来,将促进对EOCRC与膳食相关性的进一步研究。
也存在反对将西方饮食与EOCRC联系起来的观点,主要是从流行病学数据出发,即在西方饮食为主的地区(如美国和加拿大)和传统饮食为地中海饮食的地区(如埃及),EOCRC都在增加。然而,应该考虑到,全球食物供应越来越趋向于同质化,传统饮食习惯为地中海饮食的国家,已逐渐采用西方化饮食。
红肉和加工肉
红肉和加工肉类在结直肠癌中的作用已被认可,主要基于流行病学研究的证据,特别是在西方化饮食的人群中。自20世纪60年代以来,全球人群以及儿童中,红肉和加工肉的摄入在增加;研究预测,红肉或加工肉类与EOCRC的因果关系将会被未来的研究所支持。
抗生素
抗生素滥用是一个严重的公共卫生问题。除了儿童滥用抗生素问题外,孕期时抗生素间接暴露,也可对婴儿出生后的微生物群产生持续影响。早期抗生素过度使用与包括肥胖在内的多种健康疾病相关。流行病学研究支持抗生素与结直肠癌之间的相关性。抗生素会影响结肠健康以及增加结直肠癌发生风险的机制在于,短期反复或长期暴露会发生抗生素耐药,并改变肠道菌群,导致促炎症和促致癌后果。多个研究一致表明,婴儿期使用抗生素会增加儿童肥胖的风险。
动物模型支持重度使用抗生素导致胃肠道癌症的观点,但研究结果并不一致。甚至一些研究表明抗生素可以预防结直肠癌,这可能是因为特定微生物(如梭杆菌)会促使结直肠癌的发生。不同研究的结果不一致,并不让人惊讶,这也强调了研究需要仔细控制变量,进行科学严谨的设计,考虑到“坏”细菌与“好”细菌,抗生素的类型和剂量等因素。值得注意的是,其他靶向胃肠道的药物,如质子泵抑制剂,与肠道生物失调有关,也可能影响EOCRC的发生。
食物添加剂
过去40年来,农业变化导致了全球和区域性食品质量和品种的重大变化,即能量密集型食物的消费增加(导致肥胖)和营养成分的下降,这些变化导致的健康后果才刚刚显现。此外,一些添加剂是致癌的。食品中包含各种各样的成分,从惰性化学物质,到已知致癌物或致癌前物质,如加工肉类中的硝酸盐和亚硝酸盐。通过饮用水暴露于硝酸盐与结直肠癌有关,摄入含亚硝酸盐的加工肉类与结直肠癌风险增加也相关。
参考文献:
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17(6):352-364.
京东健康互联网医院医学中心
作者:李延龙,北京协和医学院硕士,专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。
参考文献:
[1]丁盛玲.盆底重建术的术前与术后护理体会[J].中国临床保健杂志,2011,14(04):445.
[2] 张志霞,顾雪敏,李怀芳.加速康复外科在盆底重建围手术期中的应用进展[J].同济大学学报(医学版),2021,42(06):846-852.
[3]石俊静,职梅,路萍.围术期护理对行盆底重建术治疗的盆底功能障碍性疾病女性患者的干预效果[J].慢性病学杂志,2021,22(06):877-879.DOI:10.16440/j.cnki.1674-8166.2021.06.016.
补钙,一直是老生常谈的健康话题。
但现实中,依旧有很多人不清楚补钙的重要性,或是补错了方向。
钙是骨骼的重要组成部分,钙占比骨骼约 30%~35%,[1]是保证骨强度的关键因素。除此之外,钙摄入足够对血压的控制和维持健康体重也是有好处的。
有研究发现,缺钙会影响脂肪的分解。虽然缺钙不会直接引起肥胖,但肥胖的人群普遍都需要补钙。
牛奶是非常优秀的补钙饮品,平均一杯(200 mL) 就含有超过 200 mg 的钙,而且吸收率也高于其它含钙食物。
而骨头,把脂肪留在汤里,钙留给自己。虾皮虽然含钙,但含盐也多,吃进去能被吸收的钙还是很少。至于酱菜,盐分实在太多,吃了反而可能会加速钙的流失。
这些常见的补钙误区,让很多人自以为补足了钙。根据中国居民营养与健康状况监测(2010 ~ 2012 年),有 96.6% 的人群钙摄入不足,平均摄入量为 364.3 mg,低于中国营养学会推荐摄入量的一半。
补钙重要,但很多人忽略了,促进钙的吸收和沉淀更重要。维生素 D 能调节钙和磷的代谢,是骨骼健康的基础。
吸收的钙同时需要通过轻微的运动刺激,才能更好地发挥作用。
豆类食物虽然含钙高,但做成豆浆后,钙就被大大稀释了。
低脂牛奶减少的是脂肪,同样是补钙的优秀选手。不过很多人都忽略的是,奶粉其实也是牛奶家族重要的一员。
奶粉是鲜牛奶干燥后制成的,一杯用奶粉冲泡的奶和一杯新鲜牛奶,蛋白质、钙、脂肪等主要营养差别不大,只是牛奶换了个马甲而已~
同样的,如果奶茶里添加的是纯牛奶或者优质奶粉,那它无疑也能很好地补钙,只不过也容易同时摄入过多糖分。(喝奶茶的借口 + 1)
不要以为补钙是中老年人的事,其实人到了 30 岁左右,人体钙值就达到顶峰了,之后钙的流失速度加快。所以,补钙是越早开始越好,且需要持续坚持的一件事。
天天加班的年轻人,缺乏运动、不注意饮食营养,其实非常需要补钙。
而孕妇、老年人和正在发育的学生,每日需要比普通成年人摄入更多的钙。孕早期每天需要摄入 800 mg 的钙,孕中晚期和老人都需要摄入 1000 mg / 天;而 11~14 岁的发育期儿童每天需要摄入 1200 mg 的钙,14 ~18 岁则需要达到 800 mg。
产前进行乙肝表面抗原(HBsAg)筛查,能识别出感染乙肝病毒(HBV)的孕妇,从而能够进行新生儿免疫预防。但这无法反映出慢性感染所处的阶段、病毒基因型和病毒活性、肝脏炎症或其他并存的肝脏疾病;此外,还可能存在其他病毒和微生物的合并感染,这些因素都会影响妊娠结局。
妊娠并发症可能与母体HBV感染以及突发性肝炎存在相互作用,导致严重和致命性的不良结局。突发肝炎很常见,尤其是在产后,且不可预测,无法用抗病毒治疗来进行预防。目前已有HBsAg血清阳性与妊娠糖尿病、早产、胎儿生长增加和妊娠期高血压疾病之间的关联性证据。 基线期对肝功能以及病毒标志物和病毒活性进行评估,可以识别出真正的高危妊娠,从而能进行密切监测。
妊娠糖尿病(GDM)
一项病例对照研究和一项队列研究均发现,HBsAg血清阳性母亲的GDM风险显著增加。最新的荟萃分析证实, 在HBsAg血清阳性的女性中,GDM的风险增加了47%。这种关联与HBV标志物如HBeAg状态、病毒载量或HBV DNA无关,不过一项泰国研究发现HBeAg血清阳性时GDM风险增加了43.4%。通过普遍筛查诊断出的GDM病例中,有34%和54%会被基于风险因素的筛查方法所漏诊,因此, 对于HBsAg血清阳性的孕妇,应常规进行葡萄糖耐量试验(OGTT)检查。
早产风险
一项中国研究显示,1728名HBsAg血清阳性者和1497名对照者之间的早产率不存在差异(5.4% vs 5.0%),但孕中期的HBV DNA复制量增加,会导致早产风险增加。包含489965名女性的更大型研究发现, HBsAg血清阳性与早产风险增加26%相关。
一些荟萃分析也证实了早产风险的增加,仅HBsAg血清阳性可使早产风险增加16%,HBsAg和HBeAg均阳性可使早产风险增加21%。另一项中国研究显示,肝功能检查异常也是早产的独立风险因素。
产前出血、胎盘早剥和前置胎盘
据报道,仅感染HBV时,产前出血的风险增加2.18倍,合并感染HCV时风险增加2.82倍。最新的荟萃分析中 没有发现HBV感染与胎盘早剥或前置胎盘存在相关性。
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)
一项包含3329名孕妇的队列研究显示,346名HBV携带者孕妇的ICP风险增加了70%,HBeAg阳性的女性比HBeAg阴性的女性风险更高。HBV感染和ICP有协同作用,两者同时存在时,胎膜早破、羊水胎粪污染和剖宫产的发生率显著升高。
剖宫产
美国的一项研究比较了814名HBV携带者和296218名非携带者,发现前者的剖宫产率减少了31%。一项包含9526名HBsAg血清阳性女性的研究发现, 择期剖宫产的发生率增加,紧急剖宫产的发生率降低。另一项对749名HBV和/或HCV携带者的研究发现,总体剖宫产率增加了50%。一些中国研究中也发现了剖宫产率的增加,剖宫产通常是根据产妇要求或产科医生建议进行,他们可能认为剖宫产可以减少母婴传播。但事实上由于及时的新生儿免疫预防,剖宫产并未影响母婴传播,因此, 用择期剖宫产来预防母婴传播并不合适。
产后出血
一项队列研究发现HBV携带者的产后出血率增加(4.0% vs 2.7%),另一项考察产妇年龄对产后出血影响的研究中也发现产后出血率增加了16%,不过还需要通过更多研究来进行证实。
流产和胎儿畸形
一项研究对513名HBV携带者与20491名对照者进行了比较,发现前者的 流产率增加了71%。接受体外受精(IVF)的HBV携带者女性中,也观察到早期流产和总流产率的增加,这归因于一些胚胎出现HBV感染,有研究发现,来源于HBV感染的母亲或父亲的卵裂胚胎中,分别有13.2%和5.6%检测到了HBV mRNA片段,这或许也解释了先天畸形率的增加。
低出生体重和小于胎龄儿
有报道称HBsAg血清阳性与低出生体重和小于胎龄儿有关;也有研究显示并未导致低出生体重新生儿的增加,但HBeAg血清阳性与低出生体重婴儿增加25.8%相关。然而,低出生体重对胎儿生长受限的影响还没有得到研究。
大于胎龄儿和巨大儿
伊朗一项病例对照研究发现,HBsAg血清阳性孕妇, 巨大儿的发生率增加了2.5倍。另一项队列研究也证实了相关性,即巨大儿和大于胎龄儿分别增加了15%和11%,低出生体重减少了14%。中国研究也发现会导致平均出生体重更高,巨大儿增加了68%,大于胎龄儿显著增加。另一个危险因素可能是母体ALT水平升高,研究显示,分娩大于胎龄儿的非GDM女性,平均ALT水平较高(>26 lU/L),可导致大于胎龄儿风险增加4倍。
胎儿窘迫和胎儿宫内死亡
已有报道称,HBsAg血清阳性孕妇,会导致胎儿窘迫发生风险增加。包含18项研究7600名HBV携带者的荟萃分析表明,胎儿窒息率增加了80%,此外,围产期死亡率、胎儿宫内死亡和死胎率均有所增加,因此对这类患者 应周密进行胎儿监测。
母乳喂养
尽管为了减少母婴传播,人们常常避免母乳喂养,但实际上并未发现母乳喂养会增加母婴传播率,这在一项包含751名母乳喂养和873名非母乳喂养婴儿的荟萃分析中得到了证实,该研究评估了6-12个月婴儿外周血HBsAg或HBvDNA阳性情况,以及6-12个月时的乙肝表面抗体阳性的情况。 在进行充分的新生儿免疫预防的情况下,允许进行母乳喂养。
总结
母体HBsAg血清阳性对母体健康和妊娠结局存在影响,后者还受到其他母体和病毒因素的影响。通过肝功能检查、HBeAg状态和HBV DNA水平进行初步评估,必要时进行肝脏超声检查,可以将真正的高危妊娠患者识别出来,从而可以进行密切监测和适当的治疗。
参考文献:
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020;68:66-77.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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