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妊娠期间急性肾损伤(AKI)是孕产妇以及胎儿发病和死亡的一个重要原因。AKI与慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESKD)、不良心血管事件的风险增加、住院时间更长相关。早期识别和治疗妊娠期AKI至关重要,是挽救生命的潜在措施。
由于产前诊疗的改善,发达国家妊娠相关AKI的发病率较低,但最近十年来,研究发现,美国的发病率几乎增加了3倍,可能是因为以下原因所致:孕妇年龄较大,合并症较多,AKI检出率较高,妊娠期高血压的发病率增加,肥胖率增加。相比之下,发展中国家近年来妊娠相关AKI总体上有所下降,但发病率仍然高于发达国家。在印度,住院女性中妊娠相关AKI从20世纪80年代的15%下降到21世纪初的1.5%。一项来自中国的研究显示,妊娠相关AKI的发病率下降了0.2%-1.8%。
妊娠期AKI的诊断
临床实践中,妊娠期AKI的诊断并未标准化,因为妊娠相关AKI的定义不一致。而且妊娠期肾小球超滤导致血清肌酐的生理性降低,会影响AKI的检测。 目前妊娠期AKI的诊断尚无明确的标准。应注意妊娠期血清肌酐水平的变化趋势,在特定的临床环境下,即使肌酐的微小变化也能敏感地反映早期肾损伤。例如,在新发高血压的女性患者中,伴随着血清肌酐增加0.3 mg/dL、肝酶增加以及血小板减少,就反映了AKI的可能,需要密切随访肾功能。对AKI的初步评估应包括,全面回顾患者的CKD、慢性高血压、糖尿病、先兆子痫、系统性红斑狼疮和肾小球疾病史。
妊娠剧吐和感染性流产是妊娠早期发生AKI的常见原因。大多数发生在妊娠中期和晚期的AKI,与先兆子痫、HELLP综合征(以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点)、AFLP(急性妊娠脂肪肝)、TTP(血栓性血小板减少性紫癜)等血栓性微血管病和胎盘早剥等妊娠并发症有关。非典型溶血尿毒综合征 (aHUS)和非甾体抗炎药(NSAID)引起的肾损伤,是产后AKI的常见原因。
诊断评估应包括尿液分析、尿液显微镜检查、全面代谢检查、凝血检查、适当的血清学检查以及对用药史的全面检查。妊娠期血清补体水平升高是因为肝脏合成增加,这使得狼疮性肾炎的诊断变得复杂。 应当进行肾脏超声检查以排除梗阻性原因所致AKI,例如病理性肾积水。由于妊娠期高凝状态,如怀疑栓塞性疾病, 应行多普勒超声检查。妊娠中晚期AKI的常见原因,如先兆子痫、HELLP综合征、TTP、aHUS、AFLP和狼疮性肾炎,可能会有重叠表现,需要详细评估。
当实验室评估AKI无法下诊断时,可以考虑肾活检,因为明确诊断有助于采取合适的治疗,超过活检带来的风险。肾活检的决策要基于妊娠时期、可用的治疗方案和妊娠活力。妊娠晚期的活检有更高的并发症风险,尤其是妊娠25周后, 建议活检在妊娠早期和中期进行,最好避免在妊娠晚期进行活检,除非AKI治疗可显著改善母婴结局。
根据胎儿成熟度和肾功能下降对胎儿和母亲的影响,在可行的情况下,应 权衡提前分娩的可能性。对于妊娠晚期的孕妇来说,在活检前分娩可能是一个更为谨慎的选择,尤其是在胎儿已经达到存活能力的情况下。应与患者充分讨论并发症和风险,包括大出血需要输血、栓塞、严重产科并发症和胎儿死亡的风险。 AKI发生风险高的女性应在产后进行评估,定期监测血压、肾功能和蛋白尿情况,包括怀孕前患有CKD的女性和怀孕期间出现先兆子痫的女性。
妊娠期AKI的处理
妊娠期AKI的治疗应该由一个多学科团队来进行,由肾脏科医生、产科医生和新生儿医生组成。 治疗妊娠相关AKI的一般措施包括:确定肾损伤的原因,静脉液体复苏,必要时及时开始透析,必要时提前分娩。
静脉液体复苏对于肾前性AKI至关重要,但对于有先兆子痫的女性,因为有发生肺水肿的风险,因此应谨慎进行静脉液体复苏。肾损伤并发症的治疗方法与非妊娠患者相似,例如,对代谢性酸中毒使用补碱疗法,对容量超负荷使用袢利尿剂,对贫血患者输血,对高钾血症使用钾结合剂。
AKI的特异性治疗取决于肾损伤的根本原因。 肾小球肾炎的治疗包括类固醇和免疫抑制剂,当对孕妇使用时,应权衡风险和益处。抗代谢药物,如霉酚酸酯,由于其致畸性,在妊娠期间禁用。妊娠期间或可使用低剂量类固醇,但需监测妊娠期糖尿病的发生。 硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)不是致畸药物,是妊娠期常用的免疫抑制药物。妊娠期间需要较高剂量的他克莫司和环孢素来达到治疗目标,因此应经常监测药谷浓度。
重度先兆子痫、HELLP综合征和AFLP的治疗,需要及时分娩。 如果在妊娠34周前分娩,则应给予糖皮质激素以降低新生儿呼吸窘迫综合征的风险。
血栓性微血管病(包括TTP)和非典型HUS的治疗,包括血浆置换和依库珠单抗(用于aHUS)。ADAMTS13缺乏性血栓性微血管病(TMA)的患者,治疗目标是通过血浆置换恢复酶活性,如果血浆置换失败, 利妥昔单抗是一种治疗选择。但妊娠相关TMA应谨慎使用利妥昔单抗,在不到10%的新生儿中观察到了胎儿毒性(血小板减少、嗜中性粒细胞减少和B细胞减少),短期获益还是存在的,目前还没有研究对利妥昔单抗在新生儿中的长期安全性进行评估。
总结
妊娠期AKI与孕产妇死亡率增加以及孕产妇和胎儿不良结局有关。在怀孕期间,应定期监测肾功能,特别是高危女性。妊娠期AKI的诊疗需要一个多学科团队来对孕妇进行管理,以改善产妇和胎儿结局。目前,妊娠期AKI仍然没有得到充分的认识,需要继续探索其长期影响。
参考文献:
Adv Chronic Kidney Dis. 2020;27(6):455-460.
京东健康互联网医院医学中心
作者:杨超,毕业于北京大学医学部,现在北京大学第一医院工作,研究方向为慢性肾脏病。
随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功,人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻,2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。
免疫检查点抑制剂对黑色素瘤,非小细胞肺癌,头颈部鳞状细胞癌,肾细胞癌,霍奇金淋巴瘤,尿路上皮癌,胃癌,原发性纵隔B细胞淋巴瘤,默克尔细胞癌,肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而,即使在免疫应答型的肿瘤中,大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型,免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此,可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。
近日,著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述,总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展,分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。
图源:《Lancet》官网
联合化疗
化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈,并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用,还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中,免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而,在三阴性乳腺癌中,仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中, 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。
免疫治疗与抗体药物偶联物(ADC)的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中,以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中,T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率,提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据,一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。
联合靶向治疗
在过去的5年里,抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是,联合用药应该比连续给药更有效,但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。
两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼(血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂)以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效,因此,这两种联合用药策略都被监管机构所批准。
联合放疗
目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫,形成对非辐照损伤的远位效应,这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明,放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中,可诱导全身抗肿瘤T细胞,放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。
PEMBRO-RT的II期随机试验显示,仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%,而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点,但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益,这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而,最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明,低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。
与其他免疫调节剂联用
抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定(MSI)结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中,与伊匹单抗(19%)或纳武单抗(44%)单药治疗相比,纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者,有更高的应答率(57%)。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。
PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中,如LAG3抑制剂,TIM-3抑制剂,T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中,有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效,但其效果仅限于高PD-L1(肿瘤比例评分[TPS]≥50%)的患者。
联合治疗的副作用
联合用药可能提高疗效,但也可能增强毒性。例如,在CheckMate 067试验中,对晚期黑色素瘤患者进行了研究,结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此,在决定是采用单一治疗还是联合治疗时,应考虑相关毒性。
在设计新的联合疗法时,毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如,维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用,因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中,治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%(182/230),在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%(205/281)。然而,目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药,以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。
其他临床考虑
一个重要的问题是,是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中,大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药,这种方法有三个主要缺点。首先,联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效,但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二,随着治疗线的增加,免疫治疗的疗效会降低。最后,一些患者可能存在不可逆转的耐药机制(如抗原递呈丧失)。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而,这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机(例如,疾病开始时vs进展时,或在长期稳定后),以及每种疗法对哪些患者有获益。
参考文献:
Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.
京东互联网医院医学中心
作者:梁辰,约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士,主要研究方向为慢性病流行病学。
说到减肥,就很容易能让人联想到运动,而说到运动,最先能与之“挂钩”的便是跑步。是的,放眼当前的“减肥大军”,跑步减肥已经成为了一种时尚和流行趋势,越来越多的人加入了跑步减肥或者跑步维持体重的行列。那么问题来了,运动的确有益健康,可对于当前体重处于肥胖状态的胖友们来说,跑步减肥真的健康吗?对于这个问题,骨科医生是这样说的。
跑步减肥损伤膝关节
骨骼,是人体最重要的组织之一,担负着人体负重、支持、保护、运动、造血等等重要的生理作用。不同的运动方式对于人体骨骼的影响也会截然不同,当人的运动强度太大或者运动量太大时,则极易引起关节软骨不可逆性的损伤。关节软骨,位处于关节处的骨头与骨头之间,可避免骨头间直接硬碰硬的摩擦和震动,具有缓冲震荡、保护关节骨面作用。在运动过程中,如果运动强度或者运动量超过软骨组织所承受的负荷,无论是超过临界值的单次冲击,还是小于临界值的多次大幅度的钝性刺激,均可能会造成关节软骨的损伤,而且人体的关节软骨在受损后多为不可逆性的伤害。
膝盖损伤发现之时已经晚了
需要注意的是,骨骼间的软骨就像薄薄的冰层那样光滑且脆弱,它不含血管、神经、以及淋巴组织,所需要的营养主要来源于滑液的弥散。因此,不但关节软骨的自我修复能力很弱,当关节软骨受损时,人们也通常不会有疼痛感,直至它被磨损殆尽,损伤直接延至骨头时,人们才会因骨骼上神经的疼痛引发注意,但往往这时的病情已经比较严重,甚至需要住院治疗。
肥胖的人不适合跑步减肥
当今社会,跑步已经是非常普遍的、被平民化的运动方式,但事实上跑步并非适合所有的人群,尤其对肥胖患者来说,跑步并非减肥良方。肥胖的人,即使在静止状态下,其膝关节所承受的压力也会高于体重正常的人,如果在身体负重较重的前提下,还经常跑步,则会给膝关节带来更大的压力。关节软骨处因为没有神经,无法对磨损和伤害及时做出应激反应并让人可以及时止损,只有在软骨被磨损到一定程度时,才会感到某种不适。因此,体重超重或者肥胖的人,如果因经常跑步而导致软骨受到损伤,被发现时通常伤害已经不可逆转,只能通过手术来解决问题了。
适合减肥的运动方式
运动减肥虽然能够让人健康的变瘦,但在减肥过程中却应该谨慎的选择运动方式,在身体的体重还不允许的前提下,应尽量避免用跑步的方式减肥。其实,有很多运动方式都比跑步更加适合消耗人体的能量,如游泳、骑单车等,如果实在喜欢行走的运动方式,在减肥初期也可以选择快走这一运动项目。快走与跑步属于同一类型的运动,同一时间段内虽然消耗的热量稍小于跑步,但其对关节处的伤害也远远小于跑步。减肥本就不是一朝一夕就能完成的事情,只有坚持下去才能看到成功的希望,从这个角度上来说,快走也比跑步更适合减肥者,您认为呢。
急性肾损伤(AKI)是指发生在数小时或数天内的肾功能突然下降。它是住院患者的常见并发症,与死亡率增加、住院时间延长和其他不良后果有关。目前已经成为一个全球性的公共卫生问题,成人发病率约为11.6%-18.3%,儿童发病率为19.6%-26.9%。接触具有肾毒性的药物是医源性AKI的常见原因,占儿童AKI总发病率的很大一部分。避免不当使用有肾毒性的药物是预防儿童医源性AKI的重要方式。
今天要说的布洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAID),是环氧合酶的非选择性阻滞剂。它经常用于儿童疾病,包括发热、术后疼痛、肿瘤和炎症性疾病,如儿童特发性关节炎和川崎病。作为环氧合酶活性的阻滞剂,布洛芬抑制前列腺素的合成,导致血管收缩,肾小球前阻力增加,肾脏减少。14作为环氧合酶活性的阻滞剂,布洛芬抑制前列腺素的合成,导致血管收缩,肾小球前阻力增加,肾灌注减少,肾前AKI风险增加。之前的一项研究显示,使用非甾体抗炎药与中国儿童发生AKI的风险增加63%相关,占医源性AKI总风险的11%。
虽然布洛芬是世界上最常用的非甾体抗炎药,但很少有大型研究专门研究布洛芬与儿童医源性AKI之间的关系。此外,这些研究通常受到样本量小和报告结果不一致的限制。本文中的数据是建立在一个中国住院儿童的大型回顾性队列上,本队列研究了布洛芬的使用与医院获得性AKI风险之间的关联。
研究对象为2013年1月1日至2015年12月31日期间在中国25个三级医疗中心的1所住院的3044023例患者,最终选取了50240名患者纳入研究对象(图1)。
图1(图片来源于文献资料)
研究数据
图2总结了使用布洛芬分层的研究中儿童的人口学和临床特征。与非服药者相比,布洛芬服药者倾向于更年轻(平均[SD]年龄5.1[5.3]岁vs 4.2[3.9]岁),基线SCr水平更高(中位[IQR], 29 [21-41] μmol/L vs 31 [23-42] μmol/L);较长的LOS(中位[IQR], 14[10-21]天vs 18[12-29]天);呼吸道感染(13309 [29.7%]vs 2262[40.9%])、肿瘤(4783 [10.7%]vs 857[15.5%])和脓毒症(2295 [5.1%]vs 734[13.3%])的发生率更高;对重症监护的需求更大(4373例[9.7%]vs 851例[15.4%]);住院死亡率也更高(288 [0.6%]vs 134[2.4%])。利尿剂和质子泵抑制剂是最常见的伴随药物。在5526名布洛芬使用者中,检测到427例医院获得性AKI事件(7.7%),发生事件的中位时间(IQR)为9(6-14)天。
图2(图片来源于文献资料)
使用布洛芬与医院获得性AKI风险显著增加相关(风险比[HR], 1.23;95% CI, 1.14-1.34)。各亚组的关联分析结果见图3。布洛芬在年龄较大的儿童(>10岁;调整后的HR,1.64;95% CI, 1.32-2.05),伴有CKD(调整后的HR, 2.31;95% CI, 1.73-3.10),以及需要重症监护的患者(调整后的HR, 1.47;95%可信区间,1.24 -1.75)。
图3(图片来源于文献资料)
在布洛芬使用者中,布洛芬累积剂量的中位数(IQR)为12.13(5.59-32.36)mg/kg体重。AKI患儿布洛芬累积剂量较高,中位数为13.45(6.02-44.10)mg/kg,非AKI患儿12.02(5.55-31.15)mg/kg。剂量-反应曲线表明布洛芬暴露与AKI风险呈正相关,呈线性关系(图4)。
图4(图片来源于文献资料)
在第一次敏感性分析中,所有3种倾向得分匹配方法都产生了布洛芬使用者和非使用者的均衡配对,对于所有考虑的协变量,绝对标准化平均差值小于0.1(最大值为0.07)。第二种匹配方法产生了最多的匹配对,在随后的倾向得分匹配分析中使用了第二种匹配方法。在5240个倾向得分匹配的配对中,布洛芬的使用与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。
在第二个敏感性分析中,使用Prock标准30来检测医院获得性AKI,该标准在识别真实AKI方面比KDIGO标准更准确。在这项分析中,观察到布洛芬对医院获得性AKI的影响更大(HR,1.38;95%CI,1.24-1.54)。
数据分析
在这项第一个针对中国儿童的大型、多中心、回顾性队列研究中,布洛芬在中国住院儿童中很常见,在调整混杂因素后,与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。这种联系似乎是剂量依赖性的。在本研究的50420名儿童中,住院期间医院获得性AKI的发生率为6.9%,低于以往报道的发生率。这一差异可能与儿童的特征不同有关,如LOS、疾病严重程度、SCR检测频率和AKI检测方法。例如,研究人群来自所有住院儿童,医院获得性AKI的发病率预计将低于儿科重症监护的发病率。此外,研究人员还排除了社区获得性AKI(包括发生在住院前3天的AKI),并且没有尿量的计量数据,因此本研究可能低估了AKI的发病率。
在调整混杂因素后,布洛芬的使用与儿科医院获得性AKI风险增加23%相关(HR,1.23)。这种关联在倾向性得分匹配分析中以及在使用Prock标准检测儿童AKI的分析中被明确地观察到。在这项研究中,布洛芬对pROCK定义的AKI的估计HR大于KDIGO定义的AKI的估计HR(1.38比1.23)。与以前的研究结果一致,即KDIGO标准更容易将儿童中的虚假AKI归类为真AKI,从而冲淡了布洛芬使用的估计效果。
在研究人群中,患有CKD的儿童与没有CKD的儿童相比,使用布洛芬的风险更大(HR,2.31[95%CI,1.73-3.10]vs 1.19[95%CI,1.09-1.29]),需要重症监护的儿童比没有CKD的儿童(HR,1.47[95%CI,1.24-1.75]vs 1.18[95%CI,1.07-1.29]),或者年龄较大的与年轻的(>10岁或>1-10岁对1个月-1岁)(HR,1.47[95%CI,1.24-1.75]vs 1.18[95%CI,1.07-1.29])(。1.64[95%CI,1.32~2.05];HR,1.36[95%CI,1.23-1.51]vs 0.99[95%CI,0.86-1.13])。这些相互作用的确切机制尚不清楚。患有CKD的儿童体内药物浓度可能升高,而且发生AKI的危险因素较多的儿童可能更容易受到布洛芬潜在的肾毒性作用的影响。一项研究表明,在合并症较多的患者中使用布洛芬更有可能与AKI相关。在另一份报告中,与单独使用这两种药物相比,在儿童中联合使用布洛芬和对乙酰氨基酚与AKI的风险显著增加。然而,研究数据中没有发现布洛芬与其他类别药物的使用存在显著的交互作用,包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素-II受体阻滞剂、利尿剂、质子泵抑制剂、其他非甾体抗炎药和造影剂。但是合理使用布洛芬和密切监测儿童肾功能是必要的。
总结
目前布洛芬被广泛使用于我国各级医疗机构中,对于中国儿童,特别是患有CKD或需要重症监护的儿童有较大影响,发生医源性AKI的风险显著增加,风险的大小与剂量大小呈现正比例。综合这些发现来看,布洛芬的长期应用应合理控制适应症和剂量,并密切监测儿童的肾功能。
参考文献:
1.Licong Su, MD; Yanqin Li,Association of Ibuprofen Prescription With Acute Kidney Injury Among Hospitalized Children in China 2021;4(3):e210775. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0775
2. Uber AM, Sutherland SM. Acute kidney injury in hospitalized children: consequences and outcomes.PediatrNephrol. 2020;35(2):213-220. doi:10.1007/s00467-018-4128-7
京东健康互联网医院医学中心
作者简介:
李亮,湖北中医药大学博士,研究生期间主要从事于中医药慢性肾脏疾病防治的研究,已参与发表SCI论文3篇,中文核心期刊论文2篇,参与编写出版著作1部。
好朋友的妈妈患上了乳腺癌,大学室友患上了乳腺癌……不知道从什么时候开始,身边会经常出现这样的患者。是的,乳腺癌以非常快的速度在增长,全球每年的新发病例已经位居女性恶性肿瘤的首位。
文胸与乳腺癌究竟有没有关系?
没有关系,乳腺癌主要和激素有关
胸罩变成了“凶罩”,这样的论断一直的传播,在微信上,很多人在说,有钢托的文胸,会阻止淋巴液流向腋下的某个区域,而胸部的细菌和其他废物通常在那里清除,于是乳腺癌发生了。
还有人佐证说,中国女性这些年为什么乳腺癌高发?上个世纪50年代之前,很少人带胸罩,所以以前发病率很低,现在的女性,整天戴胸罩,才出现了这个问题。也有人继续“联想”,非洲女性就很少得乳腺癌,就是因为他们不戴文胸。难道乳腺癌高发,是因为这么多年在穿胸罩?
对此,江苏省人民医院副院长、江苏省妇幼保健院院长、江苏省人民医院乳腺疾病诊疗中心主任、著名乳腺外科专家王水教授说,这种说法是不成立的。正因为网上有太多类似的流言,早在 1991 年曾经也有过佩戴文胸与乳腺癌关系的研究,当时得出的结论是不戴文胸的女性患乳腺癌的较少,但这种差别在统计学上差异性不大,也就是说,这种假设不成立。后来,研究人员分析结果时考虑,可能是因为那些女性较瘦,而众所周知,肥胖是导致乳腺癌的风险因素。
近期,又有专家研究,文胸与任何一种乳腺癌的发病都没有关系,乳腺癌的发病和体内激素异常有关系。
胸罩佩戴不好,会有怎样的弊端?
胸罩佩戴不当会诱发皮炎
乳腺增生、乳腺癌和佩戴文胸其实没有太大关系。不过,东南大学附属中大医院普外科胡浩霖主治医师认为,胸罩佩戴不当会诱发皮炎。如果胸罩佩戴不当,的确会引起一些不适,比如过紧过窄的文胸会导致皮肤瘙痒,甚至是接触性皮炎。医院的皮肤科会收到因为文胸佩戴不当导致的皮炎女孩。16岁的小丽(化名)最近跟同学一起逛街时,看到内衣店里款式漂亮、“效果显著”的加厚钢圈文胸,忍不住就买了几件。但是没穿几天,胸部老是痒痒的。于是,妈妈带着小丽来到中大医院皮肤科看看。结果是皮炎。
乳腺癌和大胸有关系吗?
乳腺癌面前,大胸小胸是平等的
现实生活中,一些“太平公主”很得意,总觉得自己得乳腺疾病的风险较小,得乳腺癌的机会就更少了。对此,江苏省人民医院肿瘤科主任医师殷咏梅教授认为,这种说法是错误的,乳腺癌面前,大胸小胸是平等的。
乳房大小和乳腺癌是没有关系的,因为乳腺是由二十到二十五个小叶组成的,而乳腺癌就是在这些小叶的腺上皮上长的肿瘤,乳房大是因为有脂肪和纤维集体组织。乳房大得乳腺癌的机会更多,这是不科学的。
什么人才是乳腺癌的高发人群?
45-55岁的高压人群、高龄未育族
中大医院自2003年启用江苏省第一台全数字化平板乳腺机以来,目前已接诊乳腺检查者约10万例,其中发现乳腺癌5千例,统计显示其年龄分布特征符合年轻化特点,高发年龄段主要分布在45-55岁。
王水教授说,国外曾经对未婚未育的女性与正常生育女性做过比较,发现未婚未育的女性患上乳腺癌的几率是正常人的2-3倍,有明显增加的趋势。专家指出,其实,乳腺癌变多,和很多因素有关系,现在营养好了,女性的乳房发育提前了,但结婚的年龄普遍在推迟。结婚后,很多女性为了保持身材不愿生育,做丁克族。有的女性虽然生了孩子,却不愿意哺乳,或者只哺乳一两个月就算完事。这其实都“助长”了乳腺癌发生。另外,压力大的白领人群也是乳腺癌的高发人群。
穿胸罩的几个细节要注意
1、肩带过细或导致肩背疼痛
对年轻女性来说,佩戴较细肩带式的胸罩,会显得窈窕健康,但很多人并不知道,胸罩穿不对还会伤颈椎。胸罩带过紧、过细可压迫颈部肌肉、血管、神经,使其受累,可诱发颈椎病,产生上肢麻木、颈部酸痛、头晕、恶心等症状。
2、合体舒适最重要
医生提醒,胸罩的主要作用是支撑和保护乳房,在选购和佩戴时一定要以合体、舒适为原则,选择内里最好是纯棉的胸罩,易吸汗。如果清洗文胸的方法比较好,用中性的洗衣液,不伤害它的纤维,不放在阳光下暴晒。
3、戴胸罩时间最好不要超过8小时
戴胸罩的时间最好不要超过8个小时,一般情况下下班回到家后,要尽量释放胸部,尤其是晚上睡觉,一定要解下胸罩,保证淋巴液的正常流动。
文章图片来源于网络,作品版权归原作者所有。
京东健康互联网医院医学中心
作者介绍:李颖,北京妇产医院,生殖医学中心,副主任医师,讲师 , 女性不孕症的诊断处理方案和辅助生殖技术的实施;生殖内分泌疾病的诊治;复发性流产的诊断和处理。擅长个体化超促排卵方案的制定;辅助生育技术治疗不孕不育症。
主动脉夹层(AD)患者,通常需要长期的药物治疗,以减少主动脉壁的压力,防止主动脉扩张或破裂。但近期的研究证据表明肾素-血管紧张素系统与主动脉瘤(AAs)的发生有关。在遗传学研究中,血管紧张素转换酶(ACE)的多态性与AA有关。对于马凡综合征患者,使用ACE抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗似乎可以减缓主动脉扩张及其并发症的进展。另外的几项动物研究表明,使用ACEI或ARB治疗可以减缓AA的进展并防止其破裂。一项评估厄贝沙坦治疗马凡综合征的随机临床试验表明,ARBs降低了主动脉扩张。
下面就一项回顾性队列研究,对β受体阻滞剂、ACEI或ARB与其他抗高血压药物的相关性,以及它们与AD患者远期结局的关系进行详细分析。
数据来源
研究数据采集时间为2001年1月1日至2013年12月31日,共有6978例首次出现AD的患者符合分析条件。具体流程见(图1)
图1(图片来源于参考文献)
分析结果
根据使用ACEIs或ARB、β受体阻滞剂或其他抗高血压药物分层的AD患者的临床特征在图2中给出。总共1729名患者使用了ACEIs或ARB,3492名患者使用了β受体阻滞剂类,1757名患者使用了不同的降压药。单因素分析中,3个研究组的大部分临床特征均有显著性差异。年轻患者的β-受体阻滞剂组显著(平均(SD)的年龄,62.1[13.9]年β阻滞剂,68.7[13.5]年acei或arb,和69.9[13.8]年其他降压药),主要由男性患者(2520名患者(72.2%)为β阻滞剂,1161名患者(67.1%)为acei或arb,和1224名患者(69.7%)其他降压药)。药物性高血压患病率在ACEI或ARB组最高(1039例[60.1%]),其次是对照组(896例[51.0%]),而β阻断剂组最低(1577例[45.2%])。接受手术的A型AD患者更有可能使用β受体阻滞剂(1134例[32.5%]),而不是其他降压药(376例[21.4%])和ACEIs或ARBs(309例[17.9%])。调整多倾向评分后,3组间任何临床特征均无显著差异。
从2001年到2013年,β阻断剂的使用稳步增加(52%-64.2%;P < 0.001为趋势)。从2001年到2013年,ACEI或ARB联合组的使用也有所增加(39.6%-51.2%;P < 0.001为趋势)。2001年至2013年,仅采用ARB评估法的患者人数稳步上升(18.8%-47.2%;P < 0.001为趋势),而单独使用ACEI评估的患者在这些年间减少了(22.4%5.0%;P < 0.001为趋势)。
图2(图片来源于参考文献)
在ACEI或ARB组和β阻滞剂组之间,有价值的分析指标包括全原因死亡率、AD或AA死亡、重复主动脉手术、MACCE、因任何原因再次住院以及新发生的透析,没有显著差异(图1)。然而,血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂组(危险比为0.79;95%可信区间为0.71-0.89)和β阻滞剂组(危险比为0.82;95%可信区间为0.73-0.91)均低于对照组(图2A)。虽然AD或AA导致的死亡和综合预后风险在3组之间没有显著差异,但ACEI或ARB组(亚分布HR,0.92;95%CI,0.84-0.997)和β阻滞剂组(亚分布HR,0.87;95%CI,0.81-0.94)的全原因再住院风险显著低于对照组(图2B-D)。不同组之间阴性对照结果(即骨折或恶性肿瘤)的风险没有差异。
使用ARB或ACEI的AD患者的基线特征在反转治疗加权概率后,两组之间没有显著差异。图3显示了结果分析的结果。ARB组的死亡率低于ACEI组(HR,0.85;95%CI,0.76-0.95)。ARB组的AD或AA死亡率似乎较低(亚分布HR,0.81;95%CI,0.64-1.03),尽管这一发现没有统计学意义(P=0.09)。此外,两组之间阴性对照结果的风险没有差异(图3)。
图3(图片来源于参考文献)
全因死亡率和由AD或AA引起的死亡的敏感性分析数据是通过使用药物使用作为治疗的时变暴露而获得的。单独使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂或单独使用β阻滞剂与全因死亡率和死于AD或AA的风险较低(但在统计学上不显着)相关。然而,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶结合β阻滞剂显著降低了全因死亡率(HR,0.68;95%CI,0.56-0.83)和死于AD或AA的风险(HR,0.64;95%CI,0.47-0.88)。ARB与ACEI的比较结果与初步分析一致,即ARB显著降低全因死亡率(HR,0.72;95%CI,0.63-0.82)和AD或AA死亡(HR,0.71;95%CI,0.58-0.87)。
与使用CCB相比,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂(HR,0.76;95%CI,0.65-0.88)或使用β阻滞剂(HR,0.86;95%CI,0.75-0.995)可显著降低全因死亡的风险。使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂而不是β阻滞剂与较低的AD或AA死亡风险相关(HR,0.67;95%CI,0.48-0.94)。
结果讨论
在分析结果中可发现,β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂与其倾向得分匹配的对照组相比,全因死亡率和因任何原因再次住院的风险都较低。ARB治疗组的全因死亡风险低于ACEI治疗组,与ACEI相比,ARB的全因死亡率较低。
在肾素-血管紧张素系统中,ACEI具有AT1R和AT2R双重阻断作用,而ARB则具有AT1R阻断作用。只有氯沙坦可以通过AT2Rs持续传递信号来唯一地抑制转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活。这些结果表明,在通过转化生长因子-β介导的细胞外信号调节激酶的激活来防止主动脉根部扩张方面,氯沙坦可能优于ACEIs。尽管这些研究表明ARB是改善马凡综合征病程的一种有前途的药物,但ACEI或ARB治疗其他动脉瘤的意义尚不清楚。氯沙坦不仅阻断转化生长因子-β信号转导,而且通过阻断AT1R来阻止血管紧张素Ⅱ信号转导,AT1R可能在某些形式的动脉瘤中被激活。合理推测ARB可能对治疗更常见的非遗传性AA有有益效果。
β阻滞剂的使用与A型AD手术后存活率的提高有关,而CCBS的使用与B型AD的内科治疗患者存活率的提高有关,血管紧张素转换酶抑制剂的使用与生存无关。然而,CCBS的这种益处还没有在其他研究中显示出来,CCBS不推荐用于遗传性胸主动脉疾病患者。ACEI、ARB或β阻滞剂的使用是与A型和B型AD的全因死亡率降低有关。
使用ACEI或ARB和β阻滞剂,而不是使用CCB,与显著降低全因死亡率相关。
总结
与对照组相比,使用β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素转换酶抑制剂(ARB)可降低死亡率和因任何原因再次住院的风险。这些数据提供了证据,表明血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶B疗法可能是长期治疗AD的β阻滞剂的替代品。
参考文献:JAMA Network Open.2021;4(3):e210469. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0469
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作者简介:陈民,天津医科大学,硕士研究生,硕士研究生期间主攻方向为心内科,对冠心病、心衰、先天性心脏病等常见心内科疾病有深入的研究及丰富的临床经验。
非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌病例的 85%,其中 15-30% 是肺鳞状细胞癌。许多研究已经深入探索了NSCLC的致病基因,基于基因分型的靶向治疗已经成为非常成功的治疗方法。近年来,PD-1/ PD-L1抑制剂已逐渐成为NSCLC患者一线或二线治疗的标准疗法。
两种抗PD-1 抗体(纳武单抗和派姆单抗)以及两种抗PD-L1抗体(阿特珠单抗和德瓦鲁单抗)已被批准用于治疗NSCLC。本文旨在概述PD-1/PD-L1 抑制剂用于 NSCLC 患者的一线、二线和三线治疗的最新进展。
目前NSCLC的治疗方案很多,包括放疗、铂类化疗、手术切除和分子靶向治疗等,但长期疗效仍然不甚理想,5年生存率低于18%。因此,迫切需要具有较低毒性和较高疗效的新型临床疗法,进一步延长患者的生存时间。目前,部分抗PD-1/PD-L1抗体已获得批准用于晚期NSCLC的治疗。
PD-1/PD-L1 抑制剂用于一线治疗
多项 KEYNOTE 试验正在研究各种肿瘤类型中使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的效果,NSCLC患者是关注的重点人群。在开放标签的 Ib 期 KEYNOTE-001 试验中,肿瘤组织表达PD-L1的晚期 NSCLC 患者, 接受派姆单抗治疗后,客观缓解率 (ORR) 为 27%,中位无进展生存期(mPFS)为 6.2 个月,中位总生存期 (mOS) 为 22.1 个月。PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) ≥ 50% 的患者,ORR、1 年 mPFS 和 1 年 mOS 均显著高于总体人群。结果表明,派姆单抗耐受性良好。
对于晚期鳞状 NSCLC 患者,KEYNOTE-407 试验表明,与单独传统化疗(卡铂+紫杉醇)相比,卡铂加紫杉醇和派姆单抗联合治疗组的 mOS 和 mPFS更长。KEYNOTE-407最终分析的疗效结果显示,在中位随访 14.3个月后,与安慰剂联合化疗相比,派姆单抗联合化疗的 mOS(17.1 个月 vs. 11.6 个月)和 mPFS(8.0 个月vs. 5.1 个月)均得到明显改善。
在 CheckMate 012 试验中,52 名患者接受纳武单抗治疗,直至出现疾病进展或出现毒性。整体来讲,患者的 ORR 为 28%,mPFS 和 mOS 分别为 3.6 个月和 19.4 个月。
另一项开放标签的 I 期试验CheckMate 012中,对 78 名接受纳武单抗(两周一次)加伊匹单抗(12周一次),或纳武单抗(两周一次)加伊匹单抗(6周一次)的患者进行了评估。 纳武单抗加伊匹单抗作为一线治疗获得了良好的耐受性和安全性,临床疗效令人鼓舞,每组都有较好的 ORR。在CheckMate 227试验中,相比单独化疗,纳武单抗联合伊匹单抗作为一线治疗晚期NSCLC患者的mPFS明显延长。
阿特珠单抗和德瓦鲁单抗是针对 PD-L1 免疫球蛋白 G1的单克隆抗体,可与 PD-L1 结合阻断PD-1/PD-L1介导的信号通路。BIRCH试验旨在衡量阿特珠单抗作为一线、二线和三线疗法在晚期 NSCLC 中的疗效。 在接受阿特珠单抗一线治疗的 139 名晚期 NSCLC 患者中,ORR、mPFS 和 mOS 分别为 22%、5.4 个月和 20.1 个月。
IMpower150是一项开放标签的III期研究,旨在评估阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。患者接受阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇(ACP),或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(BCP),或阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)治疗。结果显示,无论PD-L1的表达水平和遗传状态如何,与ACP或BCP组相比,ABCP组中转移性非鳞状NSCLC患者的mPFS和mOS均显著改善。
在 Ib 期试验中,德瓦鲁单抗和抗 CTLA-4 抗体替西木单抗被用于治疗晚期 NSCLC 患者。整体来讲,德瓦鲁单抗联合替西木单抗组的 ORR 为 23%。MYSTIC 试验是一项开放标签的 III 期试验,在晚期 NSCLC 患者中比较德瓦鲁单抗联合或不联合替西木单抗与单独铂类化疗用于一线治疗的效果。在肿瘤细胞 PD-L1 表达⩾25%的患者中,与单独化疗相比,德瓦鲁单抗组在 mOS 方面出现明显改善。
PD-1/PD-L1 抑制剂用于二线治疗
抗 PD-1抗体 纳武单抗是第一个被批准作为 IV 期 NSCLC 的二线治疗药物。CheckMate 017,一项随机、开放标签、III 期研究,评估了纳武单抗治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性;在一线化疗期间或之后获得了更大的疗效。无论 PD-L1 表达水平如何,纳武利尤单组的 mOS、ORR 和 mPFS 均明显优于多西他赛组。
KEYNOTE-010 是一项开放标签、随机 II/III 期试验,纳入接受过派姆单抗或多西他赛治疗的肿瘤细胞中PD-L1表达水平⩾1% 的NSCLC 患者。研究表明,派姆单抗治疗可显著延长既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者的 mOS,尤其是那些 PD-L1 表达水平高的患者。
一项随机 III 期临床试验 OAK研究表明,无论 PD-L1 的表达水平如何,与多西他赛相比,阿特珠单抗治疗后的生存率都有明显提高。基于 OAK 的研究结果, 阿特珠单抗已被 FDA 和EMA 批准用于治疗先前接受过其他疗法的晚期 NSCLC 患者。研究显示,阿特珠单抗组的患者,ORR为14%,mOS为13.8 个月。
PD-1/PD-L1 抑制剂用于三线治疗
BIRCH 研究检查了阿特珠单抗作为晚期 NSCLC 的三线或更后线治疗的临床疗效。阿特珠单抗作为三线治疗,mOS、mPFS和ORR分别为13.2个,2.8个月和18%,表明 阿特珠单抗作为三线治疗晚期NSCLC具有良好的临床疗效。
ATLANTIC试验,旨在评估德瓦鲁单抗用于晚期 NSCLC患者的三线或更后线治疗的疗效。PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阳性和ALK阳性患者接受德瓦鲁单抗治疗的ORR为12.2%, PD-L1表达水平⩾25%的EGFR阴性和ALK阴性患者的ORR为16.4%,PD-L1表达水平 ⩾ 90% 的患者为30.9%。三组的 mPFS分别为1.9个月、3.3个月和2.4个月。
ARCTIC试验在晚期NSCLC患者中评估了德瓦鲁单抗联合或不联合替西木单抗作为三线以后治疗的疗效。对于 PD-L1⩾25%的患者,与标准治疗相比,德瓦鲁单抗可显著改善 mOS 和 mPFS。对于PD-L1表达<25%的患者,与标准治疗相比,德瓦鲁单抗联合替西木单抗可显著改善mOS。
总结
迄今为止,四种抗PD-1/PD-L1药物,包括纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和德瓦鲁单抗,已被批准用于NSCLC的新辅助、一线和二线治疗。随着免疫检查点抑制剂的获批,基于调节PD-1/PD-L1信号的免疫检查点疗法为晚期NSCLC患者的治疗提供了更多选择。
参考文献:
Ther Adv Med Oncol. 2021; 13:1758835921992968.
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作者:刘山水,医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病,已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。
过去几十年来,随着新的证据陆续出现,稳定型心绞痛的诊断和治疗出现了重大进展。目前推荐的稳定型心绞痛诊断方法包括 冠状动脉CT血管造影(CCTA),这是一种越来越常用的成像方式,能够检测出非阻塞性的冠状动脉斑块。多种新药物也已被证明可以改善冠状动脉疾病(CAD)患者的预后。
越来越多的证据表明,对于大多数稳定型心绞痛患者来说,冠状动脉血运重建的好处仅限于改善生活质量,而不是减少心血管事件。针对这类患者,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植(CABG)手术率正在下降。
稳定型心绞痛治疗的主要目标是降低心血管事件的发生风险,包括死亡、心肌梗死和卒中,并通过减少心绞痛症状来改善生活质量。可以通过生活方式调整和最佳药物治疗以及有选择性地进行冠状动脉血运重建来实现。最佳药物治疗包括心血管疾病预防药物和抗心绞痛药物,如β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐类和雷诺嗪,这些药物可减少心绞痛频率并改善生活质量。
药物治疗
他汀治疗是靶向胆固醇水平以降低心血管疾病风险的主要治疗方法,在稳定型CAD患者中可以最高的可耐受强度来进行治疗。如果需要更强地降低低密度脂蛋白胆固醇,可在他汀中加入 依折麦布和PCSK9抑制剂,以进一步降低心血管疾病风险。
抗血小板治疗是降低稳定型CAD患者心血管疾病风险的另一个重要疗法,通常 使用低剂量阿司匹林(<100mg/d),或在阿司匹林有禁忌时使用P2Y12抑制剂。对于稳定型CAD患者,推荐在PCI后使用阿司匹林和P2Y12抑制剂双重抗血小板治疗至少6个月。
一项研究纳入了16574名稳定型CAD患者,结果显示,小剂量利伐沙班(2.5mg,每天两次)与阿司匹林联用,与阿司匹林单药治疗相比,可减少死亡和缺血事件,但该药物组合增加了大出血事件的发生率。
稳定型CAD患者的目标血压应低于130/80mmHg, 建议优先使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂以降低心血管事件风险,使用β受体阻断剂治疗心绞痛。稳定型CAD患者的糖尿病治疗应包括SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂以降低心血管风险。包括秋水仙碱在内的抗炎治疗已显示出降低心血管风险的前景,但还需要更多数据来确定这些药物对死亡率的影响。
在改变生活方式之外,抗心绞痛药物在减轻稳定型心绞痛的症状方面发挥着重要作用。药物的选择要根据患者合并症情况和药物副作用。 β受体阻滞剂,特别适用于左心室功能障碍或以前有过心肌梗死的患者;钙通道阻断剂是心绞痛治疗的一线疗法。
如果心绞痛在2至4周后没有得到充分的抑制,可以考虑增加剂量或开始使用长效硝酸盐或雷诺嗪。短效舌下含服硝酸盐可根据需要用于突发心绞痛,劳累性心绞痛患者也可在运动前进行预防性治疗。治疗难治性心绞痛的新靶点集中在改善灌注或处理感觉通路上,需要进一步的研究来确定它们对生活质量的影响。
血运重建策略
20世纪70年代和80年代发表的RCT表明,与药物治疗相比,稳定型CAD患者采用CABG可以改善10年死亡率,特别是在那些有左主干或三血管病变的患者中。自那时起,最佳药物治疗和血运重建都有了重大进展。随着球囊血管成形术,特别是冠状动脉内支架术的引入,PCI成为治疗局灶性狭窄引起的稳定型心绞痛的主要方法。
4项大型研究评估了PCI+药物治疗与单独药物治疗对心血管事件和心绞痛的作用。COURAGE试验是其中第一项RCT,对2287名患者进行了平均5年的随访,所有参与者在冠状动脉近端有至少1个严重狭窄(≥70%)。在死亡和心肌梗死的主要复合终点方面, PCI与药物治疗相比没有差异,一项事后分析证实,即使在缺血负担较重的患者中,PCI也没有益处。有研究者认为COURAGE试验并没有反映出当代药物洗脱支架的优势,而且更严重的缺血患者可能被排除在研究之外。
在COURAGE试验后不久,第二项试验对2368名稳定型CAD和2型糖尿病患者进行了研究,结果也显示在5年时,PCI相比药物治疗对主要心脏事件没有益处。第三项试验纳入了888名冠心病稳定但血流储备分数异常的患者,比较了PCI +药物治疗与单独药物治疗,该试验在7个月后提前终止,原因是PCI+药物组在死亡、心肌梗死或紧急血运重建的主要终点上有明显益处。然而, 随访5年时发现,PCI +药物治疗的获益仅在紧急血运重建这一终点中可见,在死亡或心肌梗死的复合终点中没有显示出益处。
上述研究为ISCHEMIA试验提供了基础,该试验纳入5179名稳定型CAD且压力检测显示中至重度缺血的患者,检验了有创治疗与保守治疗的策略,这些患者的中位随访时间为3.2年。在有创组中,79%接受了血运重建(74%接受PCI,26%接受CABG手术)。保守组中,只有21%的人在随访期间接受了血运重建。结果显示,有创治疗和保守治疗的5年后心血管死亡、心肌梗死、心脏骤停、因不稳定心绞痛或心力衰竭住院的 主要复合结局方面没有差异(16.4% vs 18.2%)。
总的来说,RCT支持PCI在缓解心绞痛方面具有重要作用,特别是当基线期明显缺血以及心绞痛负担很高时。考虑到心绞痛对生活质量的影响, 患者偏好是决定是否进行PCI的关键因素。常规来说, PCI更应该用于那些进行了抗心绞痛药物治疗后仍有持续症状的患者,但在医患共同决策的前提下,将PCI作为缓解心绞痛的一线治疗策略也是合理的。患者必须了解PCI的风险,如出血和造影剂相关的肾脏损伤,可选择的其他替代性药物方案,以及认识到PCI可能不会提升寿命或降低心梗风险。
参考文献:
JAMA.2021 May 4;325(17):1765-1778.
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作者:龚志忠,首都医科大学硕士,研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究,已参与发表英文SCI论文2篇,中文核心期刊论文3篇,参与编写出版著作2部。
乳腺癌的风险因素有些可改变,有些不可改变。其中许多风险因素,如体重、锻炼和饮酒等,都属于可改变的生活方式危险因素,是适用于所有人包括乳腺癌高危人群可采取的预防措施。另一方面,对于乳腺癌高危人群来说,如果乳腺癌风险主要是由不可改变的风险因素驱动的,比如遗传家族史、乳腺密度高或良性乳腺疾病史,除了改变生活方式外,还需要考虑其他预防性治疗措施(如预防性手术),以降低他们的乳腺癌风险。
乳腺癌高危人群的一般建议
有或没有遗传易感性的女性
乳腺癌高危女性可分为两个亚组,有遗传倾向的女性和没有遗传倾向的女性。在这两类群体中,对乳腺癌风险的认知、心理影响、干预措施接受程度都不相同,因此必须采取 个体化预防策略。
多学科管理模式
对高危女性的干预措施很多都程度较大,而且是不可逆转的,例如,减少乳腺癌风险的预防性手术。因此,需要一个多学科小组进行管理,包括临床遗传学家、放射学家、心理学家、专业护士、乳腺外科医生、妇科医生和整形外科医生等。
生活方式改变
乳腺癌高危女性很多会选择预防性干预措施,但这些措施不能替代生活方式改变,即使采取了主要的预防性干预措施,乳腺癌的一些残余风险仍然存在。应在随访期、术后复诊时,与患者讨论生活方式改变的重要性。
药物预防措施
他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和芳香化酶抑制剂(AIs)是乳腺癌内分泌治疗的主要药物。这两类药物对乳腺癌预防性治疗都有一定的作用。纳入3000多名参与者的9项III期试验的强有力证据显示, SERMs可使乳腺癌发病率降低约38%。
两项大型III期试验,IBIS-II和NCIC-MAP.3分别评估了阿那曲唑和依西美坦作为乳腺癌预防性治疗的效果,结果显示, AIs可降低至少50%的乳腺癌发病率,不过,这些益处仅限于预防ER阳性乳腺癌。主要的指南,如英国NICE指南、美国临床肿瘤学会(ASCO)指南、NCCN指南等,都建议医生与乳腺癌高危女性共同讨论预防性治疗策略。
长期获益
IBIS-I试验的长期随访结果(中位16年)值得关注,结果显示, 他莫昔芬在治疗后可持续降低乳腺癌的发病风险,有益作用在0-10年和10年后相似。这种较长的治疗后获益对预防性治疗策略有重要意义,而且副作用一般仅限于积极治疗期间。
有高危病变的女性获益更大
NSABP-P1试验显示,与试验中的总人群相比, 他莫昔芬对有非典型性增生女性的预防作用更大(乳腺癌风险降低:86% vs 49%)。在IBIS-II试验中,与无良性乳腺疾病的女性相比,预防性使用阿那曲唑可使有小叶原位癌(LCIS)、非典型性增生、乳腺增生的女性获得更大的益处。然而,在NCIC-MAP.3试验中,患有LCIS或非典型性增生的女性使用依西美坦获得的益处,与不伴有这些疾病的女性没有显著差异,不过该试验的中位随访时间更短,导致亚组分析的事件更少。 预防性治疗措施对有癌前病变/良性乳腺疾病的女性有更大的作用,可能也与他莫昔芬有长期持续性疗效有关。对AIs试验进行更长时间的随访将有助于探索这方面的问题。
对死亡率和肿瘤亚型的影响
没有一项乳腺癌预防性治疗试验是以乳腺癌事件或全因死亡率为终点设计的,因此,对死亡率的影响,无法得出有意义的结论。这些试验中发生的乳腺癌数量很少;由于乳腺癌存活率较高,乳腺癌死亡人数更少。此外,乳腺癌事件发生后的随访时间也不够长,如随访时间最长的IBIS-I试验的随访时间只有8年左右。对于ER阳性乳腺癌,需要更长的随访时间才能看到有意义的生存差异。
SERMs试验中观察到ER阴性肿瘤略多(160 vs 131)。目前,在AIs的试验中没有观察到这种差异性结果。 在不同肿瘤分期、不同淋巴结状态和不同肿瘤大小的亚组中,没有观察到他莫昔芬的疗效有显著差异。
研究显示在 预防ER阴性肿瘤方面缺乏益处,或此类肿瘤的发生率更高,应是BRCA1突变携带者使用他莫昔芬作为预防治疗的重要关注点,因为在这些女性中发生的乳腺癌,几乎有三分之二是ER阴性肿瘤。在BRCA2突变携带者中,这种担忧要更少。NSABP-P1试验的数据基于极少量的事件,显示他莫昔芬的获益似乎仅限于BRCA2携带者,BRCA1携带者缺乏获益。
手术预防 vs 药物预防
手术预防和药物预防的重要区别在于风险降低的程度和可逆性/不可逆性,药物预防可以灵活进行,在出现副作用时可以停止,但手术干预是不可逆的。
乳腺癌高危女性群体由2个亚组组成:已知有基因突变的女性和没有高危突变的女性。前一类人的高危状态往往在更早的时候就被发现,终身风险估计往往比后一组高得多。在监测一段时间后, 在适当的年龄进行手术降低风险往往是高危基因突变携带者的首选干预措施。然而,这段监测期提供了一个讨论和实施药物预防性治疗的机会。年轻的BRCA1突变携带者预防性使用SERMs仍存在顾虑,然而,这种顾虑不应妨碍对其他突变携带者进行个性化预防。
预防性双侧乳腺切除术(BRRM)对没有突变的高危女性的益处尚未得到证实,对侧降低风险的乳房切除术(CRRM)也未被证实能为这些高危女性带来风险降低或生存的益处。许多这样的女性在40多岁时被归入高危类别,可能接近绝经年龄,这就增加了预防性治疗的选择,包括在绝经后不久开始进行更有效的AIs预防性治疗;也可以根据对副作用的耐受性/个人偏好来选择预防措施。因此, 对于没有已知基因突变的高危女性,药物性预防可以作为预防性干预的首选。
参考文献:
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020; 65:18-31.
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作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
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