妊娠期间急性肾损伤(AKI)是孕产妇以及胎儿发病和死亡的一个重要原因。AKI与慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESKD)、不良心血管事件的风险增加、住院时间更长相关。早期识别和治疗妊娠期AKI至关重要，是挽救生命的潜在措施。

由于产前诊疗的改善，发达国家妊娠相关AKI的发病率较低，但最近十年来，研究发现，美国的发病率几乎增加了3倍，可能是因为以下原因所致：孕妇年龄较大，合并症较多，AKI检出率较高，妊娠期高血压的发病率增加，肥胖率增加。相比之下，发展中国家近年来妊娠相关AKI总体上有所下降，但发病率仍然高于发达国家。在印度，住院女性中妊娠相关AKI从20世纪80年代的15%下降到21世纪初的1.5%。一项来自中国的研究显示，妊娠相关AKI的发病率下降了0.2%-1.8%。

妊娠期AKI的诊断

临床实践中，妊娠期AKI的诊断并未标准化，因为妊娠相关AKI的定义不一致。而且妊娠期肾小球超滤导致血清肌酐的生理性降低，会影响AKI的检测。 目前妊娠期AKI的诊断尚无明确的标准。应注意妊娠期血清肌酐水平的变化趋势，在特定的临床环境下，即使肌酐的微小变化也能敏感地反映早期肾损伤。例如，在新发高血压的女性患者中，伴随着血清肌酐增加0.3 mg/dL、肝酶增加以及血小板减少，就反映了AKI的可能，需要密切随访肾功能。对AKI的初步评估应包括，全面回顾患者的CKD、慢性高血压、糖尿病、先兆子痫、系统性红斑狼疮和肾小球疾病史。

妊娠剧吐和感染性流产是妊娠早期发生AKI的常见原因。大多数发生在妊娠中期和晚期的AKI，与先兆子痫、HELLP综合征(以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点)、AFLP(急性妊娠脂肪肝)、TTP(血栓性血小板减少性紫癜)等血栓性微血管病和胎盘早剥等妊娠并发症有关。非典型溶血尿毒综合征 (aHUS)和非甾体抗炎药（NSAID）引起的肾损伤，是产后AKI的常见原因。

诊断评估应包括尿液分析、尿液显微镜检查、全面代谢检查、凝血检查、适当的血清学检查以及对用药史的全面检查。妊娠期血清补体水平升高是因为肝脏合成增加，这使得狼疮性肾炎的诊断变得复杂。 应当进行肾脏超声检查以排除梗阻性原因所致AKI，例如病理性肾积水。由于妊娠期高凝状态，如怀疑栓塞性疾病， 应行多普勒超声检查。妊娠中晚期AKI的常见原因，如先兆子痫、HELLP综合征、TTP、aHUS、AFLP和狼疮性肾炎，可能会有重叠表现，需要详细评估。

当实验室评估AKI无法下诊断时，可以考虑肾活检，因为明确诊断有助于采取合适的治疗，超过活检带来的风险。肾活检的决策要基于妊娠时期、可用的治疗方案和妊娠活力。妊娠晚期的活检有更高的并发症风险，尤其是妊娠25周后， 建议活检在妊娠早期和中期进行，最好避免在妊娠晚期进行活检，除非AKI治疗可显著改善母婴结局。

根据胎儿成熟度和肾功能下降对胎儿和母亲的影响，在可行的情况下，应 权衡提前分娩的可能性。对于妊娠晚期的孕妇来说，在活检前分娩可能是一个更为谨慎的选择，尤其是在胎儿已经达到存活能力的情况下。应与患者充分讨论并发症和风险，包括大出血需要输血、栓塞、严重产科并发症和胎儿死亡的风险。 AKI发生风险高的女性应在产后进行评估，定期监测血压、肾功能和蛋白尿情况，包括怀孕前患有CKD的女性和怀孕期间出现先兆子痫的女性。

妊娠期AKI的处理

妊娠期AKI的治疗应该由一个多学科团队来进行，由肾脏科医生、产科医生和新生儿医生组成。 治疗妊娠相关AKI的一般措施包括：确定肾损伤的原因，静脉液体复苏，必要时及时开始透析，必要时提前分娩。

静脉液体复苏对于肾前性AKI至关重要，但对于有先兆子痫的女性，因为有发生肺水肿的风险，因此应谨慎进行静脉液体复苏。肾损伤并发症的治疗方法与非妊娠患者相似，例如，对代谢性酸中毒使用补碱疗法，对容量超负荷使用袢利尿剂，对贫血患者输血，对高钾血症使用钾结合剂。

AKI的特异性治疗取决于肾损伤的根本原因。 肾小球肾炎的治疗包括类固醇和免疫抑制剂，当对孕妇使用时，应权衡风险和益处。抗代谢药物，如霉酚酸酯，由于其致畸性，在妊娠期间禁用。妊娠期间或可使用低剂量类固醇，但需监测妊娠期糖尿病的发生。 硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)不是致畸药物，是妊娠期常用的免疫抑制药物。妊娠期间需要较高剂量的他克莫司和环孢素来达到治疗目标，因此应经常监测药谷浓度。

重度先兆子痫、HELLP综合征和AFLP的治疗，需要及时分娩。 如果在妊娠34周前分娩，则应给予糖皮质激素以降低新生儿呼吸窘迫综合征的风险。

血栓性微血管病(包括TTP)和非典型HUS的治疗，包括血浆置换和依库珠单抗(用于aHUS)。ADAMTS13缺乏性血栓性微血管病(TMA)的患者，治疗目标是通过血浆置换恢复酶活性，如果血浆置换失败， 利妥昔单抗是一种治疗选择。但妊娠相关TMA应谨慎使用利妥昔单抗，在不到10%的新生儿中观察到了胎儿毒性（血小板减少、嗜中性粒细胞减少和B细胞减少），短期获益还是存在的，目前还没有研究对利妥昔单抗在新生儿中的长期安全性进行评估。

总结

妊娠期AKI与孕产妇死亡率增加以及孕产妇和胎儿不良结局有关。在怀孕期间，应定期监测肾功能，特别是高危女性。妊娠期AKI的诊疗需要一个多学科团队来对孕妇进行管理，以改善产妇和胎儿结局。目前，妊娠期AKI仍然没有得到充分的认识，需要继续探索其长期影响。

参考文献：

Adv Chronic Kidney Dis. 2020;27(6):455-460.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

参考文献：

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通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

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