中国医学科学院北京协和医院葡萄样肉瘤推荐专家

24年8月27日，有两个单抗上了欧盟热搜，那就是批准恩诺单抗（enfortumab vedotin，一种抗体药物偶联物 [ADC]）与 帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种 PD-1 抑制剂）被欧盟委员会批准了，可联合用于不可切除或转移性尿路上皮癌成人患者的一线治疗。

这项批准是基于 Ⅲ期KEYNOTE-A39的结果：与含铂化疗相比，恩诺单抗与帕博利珠单抗联合使用时，中位总生存期（OS）几乎能达到翻倍的效果，并且无进展生存期（PFS）显著延长。这个试验新高度给癌症治疗带来更多选择，研究人员顺便还发了个“新英格兰”，具体怎么做到的？来通过这篇文章快速揭秘。

KEYNOTE-A39研究发现新赛道？

在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的赛道上，论起改善总体生存率这个指标，没有治疗手段敢叫板铂类药的化疗。研究者选出恩诺单抗和帕博利珠单抗这个CP，想观察二者在这个赛道上是否有奇效。用更为官宣的说法，该研究将比较这两个药与通常用于治疗该癌症的其他药物（标准治疗）的效果，而参与这个研究的患者的癌症已经发生了转移，已从他们的泌尿系统扩散到身体其他部分。

3张图带你看懂主要结果

研究的主要结果是无进展生存期（PFS）和总生成率（OS）这两个指标，联合治疗组纳入442个患者，化疗组纳入444个患者，我们直接跳过过程看结果，可以发现：

• 这种联合治疗的中位总生存期（OS）为31.5个月（95% CI: 25.4-未达到），而含铂化疗为16.1个月（95% CI: 13.9-18.3），死亡风险降低了53%（风险比[HR]=0.47；95%置信区间[CI]: 0.38-0.58；P<0.00001）。
• 联合治疗的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月（95% CI: 10.4-16.6），而化疗为6.3个月（95% CI: 6.2-6.5），癌症进展或死亡的风险降低了55%（HR=0.45；95% CI: 0.38-0.54；P<0.00001）。

很多人在关注疗效的同时，也关注联合药物方案的安全性，一组安全数据出炉：在联合用药组，中位治疗周期数为12（范围1至46），而在化疗组为6（范围1至6）。在联合用药组，55.9%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，在化疗组这一比例为69.5%。

这里的3级或更高级别的不良事件，指的是如斑丘疹、高血糖、中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻和贫血等。

临床试验方法

看到这么好的试验结果，你一定好奇这项开放标签、随机化、对照试验的方法，答案确实平平无奇的一般方法。赛道选的好，运动员选的好，研究者直接躺平：

实验组 A（Arm A）

• 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗
  • 药物: 恩诺单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射(IV infusion)给药
  • 药物: 帕博利珠单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药

对照组 B（Arm B）

• 干预/治疗: 吉西他滨 + 顺铂或卡铂
  • 药物: 顺铂
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 卡铂
    • 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 吉西他滨
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药

实验组 C（Arm C，不招募）

• 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗 + 顺铂或卡铂
  • 药物: 恩诺单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药
  • 药物: 帕博利珠单抗
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 顺铂
    • 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
  • 药物: 卡铂
    • 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药

再看恩诺单抗+帕博利珠单抗这对CP

恩诺单抗

• 适应证：

与帕博利珠单抗联合使用，适用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者。

PADCEV作为单药治疗，适用于治疗成人局部晚期或mUC患者，这些患者：

• 之前已经接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗，或者
• 不适合接受含顺铂的化疗，并且之前已经接受过一种或多种其他治疗方案。
• 注意事项：警告：严重的皮肤反应
• 恩诺单抗可引发严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），这些反应主要发生在治疗的第一个周期，但也可能发生在之后。
• 密切监测患者是否出现皮肤反应。
• 怀疑SJS或TEN或严重皮肤反应时，立即暂停恩诺单抗使用，并考虑转诊进行专业护理。
• 在确诊SJS或TEN的患者中，或在出现4级或复发的3级皮肤反应的患者中，永久停止使用恩诺单抗。

帕博利珠单抗

• 适应证：

适应证较多，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷癌症（MSI-H/dMMR）、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷结直肠癌（MSI-H/dMMR CRC）、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌（HCC）、胆道癌（BTC）、默克尔细胞癌（MCC）、肾细胞癌（RCC）、子宫内膜癌。

注意事项：

• 免疫介导的肺炎：可发生于3.4%的患者，可能需要使用皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的结肠炎：可发生于1.7%的患者，可能伴有巨细胞病毒（CMV）感染。
• 肝毒性和免疫介导的肝炎：可发生于0.7%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的内分泌疾病：
  • 肾上腺功能不全：可发生于0.8%的患者。
  • 垂体炎：可发生于0.6%的患者。
  • 甲状腺疾病：甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。
• 1型糖尿病：可发生于0.2%的患者，需要长期胰岛素治疗。
• 免疫介导的肾炎：可发生于0.3%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
• 免疫介导的皮肤病：如皮疹或湿疹，可发生于1.4%的患者。
• 其他免疫介导的不良反应：包括心肌炎、脑膜炎、血管炎、多发性神经炎、眼部炎症等。

其他获批：

其实早在这次获批前，美国药监局早已识得“英雄”，在2023年12月美国食品药品监督管理局（FDA）就实锤了恩诺单抗与帕博利珠单抗这对CP，可用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。

此外，欧盟对恩诺单抗似乎也是情有独钟，早在2022年4月就批准恩诺单抗作为单药治疗，用于治疗之前接受过含铂化疗和程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

关于尿路上皮癌

尿路上皮癌，也称为膀胱癌，起始于尿路上皮细胞，这些细胞覆盖在尿道、膀胱、输尿管、肾盂以及一些其他器官的内层。尿路上皮癌也可能出现在肾盂、输尿管和尿道。 如果癌症无法通过手术进行治疗，就被称为不可切除。如果癌症已经扩散到周围的器官或肌肉，就被称为局部晚期疾病。如果癌症已经扩散到身体其他部位，就被称为转移性疾病。持续的治疗和监测使得膀胱癌成为患者一生中最昂贵的癌症类型之一，与其他恶性肿瘤相比，已被证明是成本最高的癌症。

关于安斯泰来制药

安斯泰来制药集团是一家制药企业，业务遍及全球70多个国家和地区。目前，其正在推进“焦点领域的研究策略”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。

与此同时，其正在将目光投向处方药以外的业务领域，将其专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造RX+医疗解决方案。

参考文献：

1. European Commission Approves Astellas' PADCEV(enfortumab vedotin) in Combination with KEYTRUDA(pembrolizumab) for First-Line Treatment of Advanced Urothelial Cancer
2. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, Bedke J, Kikuchi E, Hoffman-Censits J, Iyer G, Vulsteke C, Park SH, Shin SJ, Castellano D, Fornarini G, Li JR, Gümüş M, Mar N, Loriot Y, Fléchon A, Duran I, Drakaki A, Narayanan S, Yu X, Gorla S, Homet Moreno B, van der Heijden MS; EV-302 Trial Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
3. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab vs. Chemotherapy Alone in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-302)
4. PADCEV EJFV- enfortumab vedotin injection, powder, lyophilized, for solution
5. KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution

膀胱癌是一种起源于膀胱的恶性肿瘤，通常源于膀胱壁上皮组织和间质组织。作为泌尿系统三大肿瘤之一，其发病率和病死率在恶性肿瘤中均居前列。以下是对膀胱癌的详细介绍：

 

一、病因

膀胱癌的病因复杂，涉及环境因素和基因因素。

 

环境因素：长期接触高危化学药品（如β-萘胺、4-氨基联苯、联苯胺、α-萘胺等）、长期慢性炎症刺激以及吸烟都是重要的风险因素。此外，膀胱内结石长期滞留、血吸虫感染等也可能引发膀胱癌。

基因因素：包括相关癌基因的激活等遗传因素也与膀胱癌的发病有关。

 

二、症状

膀胱癌的症状多样，主要包括：

 

血尿：无痛性肉眼血尿是膀胱癌最常见的症状，血尿的程度、持续时间与肿瘤的恶性程度、大小、范围和数目有关，但并不一定成正比。有时，血尿可能表现为镜下血尿而不伴有其他症状。

尿路刺激症状：如尿频、尿急、尿痛等，这些症状可能在肿瘤位于膀胱三角区或伴有感染时出现。

排尿困难：当肿瘤较大或伴发结石时，可能会造成尿流梗阻、排尿困难等症状。

转移症状：晚期膀胱癌可能发生远处转移，如转移到肺部可能引起咳嗽、咯血等症状；转移到骨骼可能引起骨痛、骨质疏松等症状。

 

三、检查与诊断

膀胱癌的诊断通常通过一系列的临床表现、检查和检验来确定。

 

病史和症状询问：医生会询问患者的病史和症状，包括血尿、尿频、尿急等。

体格检查：医生会对患者进行膀胱区域的体格检查，包括按压膀胱检查疼痛感受以及检查淋巴结是否肿大等。

尿液检查：通过检测尿液中是否有血尿来判断是否存在膀胱癌的可能性。

影像学检查：如膀胱超声、膀胱镜检查、膀胱CT、膀胱MRI等，可以帮助医生观察膀胱病变的特点和范围。

组织学检查：当疑似膀胱癌时，医生通常会进行活检、刮片细胞学检查等组织学检查以确诊。

 

四、治疗

膀胱癌的治疗方法取决于诊断的早晚以及癌症的严重程度。

 

手术切除：早期的膀胱癌通常使用经尿道切除术进行治疗。在更严重的情况下，可能需要进行全膀胱切除手术，并在体外创造尿路。

化疗：化疗药物可以通过静脉注射或口服的方式进入体内，并杀死癌细胞。化疗常常用于手术前的治疗，以缩小肿瘤的规模，或是术后预防复发。

放疗：放射治疗使用高能辐射，通过破坏癌细胞的基因组DNA，从而杀死癌细胞。放疗可以单独使用，也可以与手术或化疗联合使用。

免疫疗法和靶向疗法：这些新兴的治疗方法通过不同的机制增强免疫系统对癌细胞的攻击或直接针对癌细胞的特定分子靶点进行治疗。

 

五、预防

膀胱癌的预防可以从以下几个方面入手：

 

不吸烟：吸烟是膀胱癌的主要危险因素之一，因此不吸烟或戒烟是预防膀胱癌的最佳方法之一。

减少接触化学品：长期接触某些化学品会增加患上膀胱癌的风险，因此应尽量减少接触这些化学品或在接触时采取防护措施。

饮食健康：注意饮食健康，合理搭配膳食，多摄取蔬菜水果和全谷物，减少摄入高脂、高糖、高盐等食物，可以减少膀胱癌的风险。

多喝水：多喝水可以促进排尿，减少膀胱内有害物质的滞留时间，从而降低患上膀胱癌的风险。

定期体检：定期进行泌尿系统的检查，如尿常规、膀胱镜检查等，及早发现可能存在的问题，可以提高治疗效果和预后。

 

总的来说，膀胱癌是一种需要高度重视的恶性肿瘤。通过了解其病因、症状、检查与诊断方法以及治疗和预防措施，我们可以更好地应对这一疾病，提高患者的生存率和生活质量。

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