左心衰竭合并右心衰竭
左心衰竭合并右 衰竭大多为慢性病程,即先出现左心衰竭,随后出现右心衰竭。同时表现为左心衰竭的症状,如呼吸困难、端坐呼吸等,以及右心衰竭的症状,如乏力、食欲缺乏、肝大、胸腔积液、腹水和外周水肿等。应注意在右心衰竭加重时,呼吸困难会减轻,且血压易偏低。左心衰竭合并右心衰竭急性期的治疗以挽救生命为主。稳定期的治疗则侧重于防止发生心律失常、康复和提高生活质量,这部分患者常伴较严重的水肿,但有效循环血容量不足,过度利尿、扩血管可能造成低血压,应根据血压和心率适当选用 ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。 文献报道左西孟旦用于治疗肺动脉高压导致的右心衰竭具有较好的应用前景。降低肺动脉高压的靶向药物如 5 型磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和类前列环素,目前缺乏大规模临床研究证据证实此类药物对左心疾病导致的肺动脉高压及右心衰竭的有效性,并且这些药物引起的肺动脉压的急剧变化是否能为患者带来益处尚不明确。
右心瓣膜病
常见引起右心衰竭的右心瓣膜病为二尖瓣关闭不全、肺动脉瓣关闭不全和肺动脉瓣狭窄,绝大部分是由于各种原因的肺动脉高压所致。其他引起二尖瓣关闭不全的病因包括感染性心内膜炎、Ebstein 畸形和三尖瓣脱垂等。右心瓣膜病导致右心衰竭的治疗遵循右心衰竭的一般治疗原则,但需防止过度利尿造成心排血量减少。器质性瓣膜疾病应遵循相关指南给予外科或介入治疗。
血压是指血液在血管中流动时,对血管内壁所产生的侧压力。血压是重要的生理机制它的形成与心肌的收缩力关系密切,而心力衰竭是指各种心血管疾病发展到终末期后使心脏的收缩舒张能力下降,而引发一系列临床并发症。
心力衰竭发生以后,左室收缩力下降,射血分数减低,在一定程度上就会影响到血压。心力衰竭患者多出现低血压,如果为心衰所导致的血压下降,在治疗上应当首先针对心脏的功能进行改善,当心肌收缩力增强后,血压就会有所好转,对于一些疾病可以考虑用强心药物。
甲板是覆盖在指趾远端的硬质角质成分。甲板从甲母质生发而来,覆盖在甲床上。远端甲母质生成腹侧甲板,近端甲母质生成背侧甲板。相应的,远端甲母质病变会影响腹侧甲板,近端甲母质病变造成背侧甲板的改变。
一过性甲母质病变可以导致甲板横沟。甲周血管也会影响甲母质和甲床进而出现甲板改变。甲板被甲皱襞包绕,甲板远端游离缘下皮肤称为甲下皮。这些部位病变相应也会影响甲板。
全白甲可分为先天性和获得性两类。先天性全白甲是很多遗传综合征的表现之一。获得性全白甲与系统性疾病相关,包括胆石症、肝硬化、充血性心力衰竭、麻风、霍奇金淋巴瘤、缺血性心肌病、消化性溃疡、肾功能衰竭、溃疡性结肠炎等
一、概述
心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段,在各年龄段的病残率和病死率均高于其他心血管疾病,而高血压是导致心力衰竭发生、发展的最重要原因之一。降压治疗可大幅度降低高血压患者心力衰竭的发生率,也可减少高血压合并心力衰竭患者的心血管事件,降低病死率,改善预后。
二、降压药物选择
全身神经内分泌的过度激活与高血压密不可分,是导致和促进心脏病理性重构进而发展为心力衰竭的关键机制。其中 RAAS 和交感神经系统过度激活发挥重要作用。因此,降压达标的同时有效抑制 RAAS 和交感神经活性,是预防和治疗高血压合并心力衰竭的基础。
三、药物选择原则
优先选择 ACEI/ARB、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂。
推荐选择联合用药治疗
- ACEI/ARB 与β受体阻滞剂
- ACEI/ARB+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂
心力衰竭并不是一个单一的一种疾病,而是一组综合征,引起心衰的原因很多。所有会导致心脏泵血能力下降的原因都可能引起心力衰竭,包括心脏本身的问题和其他系统的原因。
在认识心力衰竭之前我们需要认识一下心脏。心脏主要由冠状动脉、传导系统、心肌组织构成,冠状动脉为心脏自身提供血提供营养,传导系统来调节心脏工作的节奏,心肌组织完成有效收缩将血液送出心脏。
当心脏自身出现问题或者心脏所需负担的工作过重时就会出现心力衰竭,引起很多症状。
心脏本身的问题:冠状动脉异常→冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、血管炎
传导系统出现异常→病窦综合征、严重的频发室性早搏、心房纤颤
心肌出现异常→病毒性心肌炎、扩张性心肌病、酒精性心肌病、甲状腺功能亢进性心肌病、甲状腺功能减低性心肌病、心肌淀粉样变等
心脏结构异常:风湿性心脏病、重度二尖瓣关闭不全、重度主动脉瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄等
心脏所负担的工作过重:高血压病、肺动脉高压、肥厚梗阻性心肌病、严重贫血、甲状腺功能亢进、慢性阻塞性肺疾病、静脉输液过快、过度的体力活动、分娩等。
心衰的常见症状:
不同程度的胸闷:
A:活动时出现胸闷,心衰越严重,能够负担的活动量越小。
B:夜间阵发性呼吸困难:入睡时突然因胸闷惊醒,被迫采取坐位,坐位休息后胸闷症状可逐渐缓解。
C:端坐呼吸:心衰严重到一定程度后,不能平卧,平卧时即出现明显胸闷,一般采取高枕卧位休息。
咳嗽、咳痰:多出现于夜间,坐位或立位时咳嗽可减轻,痰多为白色泡沫痰,严重时可出现粉红色泡沫痰。
水肿:长期心衰时因体循环淤血可出现身体低垂部位的水肿,一般以足部水肿起始,随心衰加重逐渐向上蔓延。如患者长期卧床,可出现臀部、背部水肿。
疲乏、心慌、头晕、腹胀、食欲下降、恶心、呕吐等
少尿:心衰时肾血流量下降,可以出现尿量减少,长期心衰也可出现尿素氮、肌酐的升高。
常规检查中心脏彩超可以发现大多数的心衰,并评估心脏功能情,也可为心衰原因提供一定依据。
抽血检验的项目中BNP、NT-proBNP是心衰的特征性检验项目,如指标正常基本上可以排除心衰的可能。
高血压心肌纤维化(MF )不但使心室硬度增加,破坏心脏复极化致心律失常,心功能减退,还可导致心肌缺血和心源性猝死。在原发性高血压中,RAAS 系统的激活以及容量和压力负荷的增加均可以诱导心肌细胞和心肌间质细胞凋亡,心肌纤维化与凋亡细胞显著增多密切相关。
在临床上,由于前胶原末端肽的释放与胶原纤维的生成是 1∶1 的关系,所以胶原合成增强的同时伴随着血清前胶原末端肽的生成和释放增加,故可通过测定血清前胶原末端肽的水平估测心肌纤维化的程度。心超、PET 及 CT 均能用以心肌纤维化检查,但是其心肌纤维化检测的精确度均不如对比增强核磁共振成像技术(MRI)。心内膜心肌活检是临床诊断最准确的方法,也是评价其他诊断技术的可靠标准,但其推广应用仍受到限制。
与疤痕组织是永久性的普遍看法相反,现有的证据表明脏器纤维化具有高度可塑性;它不是不可逆的“疤痕”,而是在某些情况下,可逆转的活跃地重建的组织成分。纤维化的发生是一个动态的涉及细胞外基质合成和沉积的过程,而纤维化的逆转则通过应激细胞的消退和基质合成与降解平衡的转变来完成。虽然尚不清楚哪些致病的或临床的因素促进可逆性,但是纤维化逆转已被证明可以导致临床愈后的改善。
中医药治疗优势
中医药可通过调控以下多种相关机制发挥多靶点拮抗 MF 发生发展,如:抑制 TGFβ水平,阻断相关因子生物学作用;调控 RAAS 激活;改善神经体液系统紊乱影响心血管活性;抑制或逆转心室重构;抑制炎症反应,调控免疫细胞因子水平抑制氧自由基生成,拮抗脂质过氧化反应抑制心肌细胞凋亡,缓解局部心肌组织损伤等。
目前证实的有抗纤维化的作用中药提取物有氧化苦参碱、白蒺藜、三七总皂甙、银杏叶提取物、葛根素,丹参酮等,中成药有芪参益气滴丸、麝香保心丸、通心络、丹参酮 IIA 磺酸钠等,复方有血府逐瘀汤、天麻钩藤饮、瓜蒌薤白半夏汤、温胆汤等。近年来中医学者从血瘀、痰浊等角度立论,以“化痰、祛瘀”为原则,治疗高血压心肌纤维化取得了很大成绩。
过去三十年,生育力保存成为癌症管理的重要问题。近年来,一些学会发布了相关指南,但在妇科恶性肿瘤生育力保存治疗的某些方面需要进一步扩展。欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)、欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)和欧洲妇科内镜学会(ESGE)合作制定了本指南,聚焦于宫颈癌、卵巢癌和卵巢交界性肿瘤患者生育力保存策略及随访的关键方面。
生育力保存手术定义及涵盖范围
指南中的生育力保存手术基于子宫和至少一侧卵巢的一部分的保留,以实现(自然)妊娠。不包括卵巢移位、促性腺激素释放激素激动剂等保护性腺和维持卵巢内分泌功能的程序,以及子宫移植和代孕。肿瘤组织学亚型和分期依据 WHO 肿瘤分类和国际妇产科联合会(FIGO)分期系统定义。
总体建议
在考虑生育力保存治疗和寻求妊娠之前,建议由对患者及配偶病史有深入了解的生殖专家进行咨询(证据水平 V,推荐等级 A)。生育力保存手术的目的是使患者能够利用自身子宫以及自己或捐赠的卵子进行自然受孕或辅助受孕(V,A)。生育力保存手术和治疗计划应由妇科肿瘤学家和生殖医学专家紧密合作的团队执行(V,A)。如果诊断和相关治疗可能影响生育力,建议对所有患者进行病理专家审查(V,A)。应提供初始手术的详细描述(如使用的器械、上腹部情况等;V,A)。
宫颈癌生育力保存相关建议
肿瘤学选择标准
评估肿瘤学标准的强制性影像学检查是盆腔 MRI(首选,由专业妇科放射科医生评估)或专家超声检查。还可能需要 CT 或 PET - CT 检查排除远处转移疾病。宫颈锥切是早期宫颈癌分期的首选方法,可结合淋巴结分期。
对于不同分期和病理特征的宫颈癌,有相应的生育力保存治疗推荐或不推荐的情况,如对于符合特定条件的 IB1 期疾病不推荐根治性宫颈切除术,而对于 IB2 期疾病推荐使用腹部途径进行根治性宫颈切除术等。同时,对手术标本的病理要求有明确规定,如切缘阴性等。
生育力保存手术及治疗:对于适合生育力保存治疗的宫颈癌患者,可考虑卵巢刺激及取卵,但需根据患者是否接受放疗、有无卵巢受累等情况具体讨论,同时要注意避免在某些情况下(如阴道上部疾病广泛时)经阴道取卵可能导致的医源性癌症扩散风险。
随访:生育力保存管理后的随访频率与一般宫颈癌患者相同,但在保守手术后 HPV 检测阴性的情况下可适当降低频率。随访检查包括体格检查、细胞学和 HPV 检测、阴道镜检查、MRI 等,同时鼓励 HPV 疫苗接种。孕期需进行特殊监测,如对进行过大宫颈切除手术的患者建议行永久性宫颈环扎,补充孕激素预防早产等。产后若无疾病证据不推荐进行子宫切除等完成手术,除非随访不可行或存在持续高危的 HPV 阳性结果等情况。
卵巢癌生育力保存相关建议
肿瘤学选择标准
对于卵巢保存,不同组织类型和分期的肿瘤有不同的有利、不利和部分情况下可接受的肿瘤学选择标准。如卵巢交界性肿瘤所有分期、生殖细胞肿瘤所有分期等属于有利标准;而侵袭性上皮性卵巢肿瘤某些分期等属于不利标准。
生育力保存手术及治疗
若需双侧卵巢切除,在子宫内膜和浆膜评估正常的情况下可考虑保留子宫的手术。对于有卵巢癌高风险遗传倾向的患者,生育力保存咨询应包括遗传信息传递给后代的相关内容,卵巢刺激后卵子或胚胎冷冻保存是首选治疗方法,完成生育计划或在推荐时间进行盆腔预防性手术后应进行输卵管卵巢切除术。
对于卵巢肿瘤患者,根据肿瘤的组织学诊断、激素敏感性、癌症分期和肿瘤学预后等因素决定是否可进行卵巢刺激及取卵等生育力保存方法,同时介绍了不同类型卵巢肿瘤在不同治疗阶段(如初治、复发等)的生育力保存策略。
随访
生育力保存管理后的随访推荐每 3 - 4 个月一次,持续 2 年,之后每 6 个月一次,持续 3 - 5 年,然后每年一次,至少持续 10 年。随访包括体格检查、超声检查,特定时间进行盆腔和腹部 CT 或 MRI 检查,根据肿瘤组织类型决定是否测量肿瘤标志物。
孕期需进行超声检查,不推荐监测肿瘤标志物。产后对于卵巢交界性肿瘤患者不推荐常规完成手术,对于有上皮性卵巢肿瘤家族史的患者推荐常规完成手术,对于其他不同类型肿瘤根据具体情况考虑是否进行完成手术,并根据组织学亚型考虑是否给予激素替代疗法。
参考来源:Fertility-sparing treatment and follow-up in patients with cervical cancer, ovarian cancer, and borderline ovarian tumours: guidelines from ESGO, ESHRE, and ESGE.Morice, Philippe et al.The Lancet Oncology, Volume 0, Issue 0
177Lu - PSMA - 617 是一种用于治疗前列腺癌的放射性药物,可延长先前接受过雄激素受体通路抑制剂(ARPI)和紫杉烷治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的影像学无进展生存期和总生存期。
本研究旨在评估 177Lu - PSMA - 617 在未接受过紫杉烷治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效。
结果
总体而言,在筛选的 585 例患者中,468 例符合所有入选标准,并于 2021 年 6 月 15 日至 2022 年 10 月 7 日期间被随机分配接受 177Lu - PSMA - 617(234 例 [50%] 患者)或 ARPI(234 例 [50%])。
两组之间的基线特征大多相似;177Lu - PSMA - 617 的中位周期数为 6.0(IQR 4.0 - 6.0)。在分配到ARPI 组的患者中,134 例(57%)交叉接受 177Lu - PSMA - 617。在主要分析中(从随机分组到首次数据截止的中位时间为 7.26 个月 [IQR 3.38 - 10.55]),177Lu - PSMA - 617 组的中位影像学无进展生存期为 9.30 个月(95% CI 6.77 - 不可估计),而更换 ARPI 组为 5.55 个月(4.04 - 5.95)(风险比 [HR] 0.41 [95% CI 0.29 - 0.56];p < 0.0001)。
在第三次数据截止时的更新分析中(从随机分组到第三次数据截止的中位时间为 24.11 个月 [IQR 20.24 - 27.40]),177Lu - PSMA - 617 组的中位影像学无进展生存期为 11.60 个月(95% CI 9.30 - 14.19),而更换 ARPI 组为 5.59 个月(4.21 - 5.95)(HR 0.49 [95% CI 0.39 - 0.61])。
177Lu - PSMA - 617 组 3 - 5 级不良事件的发生率(227 例患者中 81 例 [36%] 至少发生一次事件;4 例 [2%] 为 5 级 [无治疗相关])低于更换 ARPI 组(232 例患者中 112 例 [48%];5 例 [2%] 为 5 级 [1 例治疗相关])。
方法
在这项于欧洲和北美 74 个地点进行的 3 期随机对照试验中,对先前接受过一种 ARPI 治疗后进展的前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性、未接受过紫杉烷治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者,按 1:1 的比例随机分配到以下两组:开放标签的静脉注射 177Lu - PSMA - 617 组,剂量为 7.4 GBq(200 mCi)±10%,每 6 周一次,共 6 个周期;或更换 ARPI(改为阿比特龙或恩杂鲁胺,按照产品标签持续口服给药)。
在中心确认影像学进展后,允许从更换 ARPI 组交叉到 177Lu - PSMA - 617 组。主要终点是影像学无进展生存期,定义为从随机分组到影像学进展或死亡的时间,在意向性治疗人群中进行评估。安全性是次要终点。在本研究的首次报告中,主要展示了影像学无进展生存期的主要(首次数据截止)和更新(第三次数据截止)分析;所有其他数据基于第三次数据截止。
结论
与更换 ARPI 相比,177Lu - PSMA - 617 延长了影像学无进展生存期,且具有良好的安全性。对于先前接受过一种 ARPI 治疗后进展且正在考虑更换 ARPI 的 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者,177Lu - PSMA - 617 可能是一种有效的治疗选择。
参考来源:Morris MJ, Castellano D, Herrmann K, de Bono JS, Shore ND, Chi KN, Crosby M, Piulats JM, Fléchon A, Wei XX, Mahammedi H, Roubaud G, Študentová H, Nagarajah J, Mellado B, Montesa-Pino Á, Kpamegan E, Ghebremariam S, Kreisl TN, Wilke C, Lehnhoff K, Sartor O, Fizazi K; PSMAfore Investigators.177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2024 Sep 28;404(10459):1227-1239. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01653-2. Epub 2024 Sep 15. PMID: 39293462.
在晚期黑色素瘤患者中,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药治疗的总生存期比伊匹木单抗单药治疗更长。鉴于晚期黑色素瘤患者的生存期已超过 7.5 年,需要更长期的数据来解决新的临床相关问题。
结果
在至少 10 年的随访中,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位总生存期为 71.9 个月,纳武利尤单抗组为 36.9 个月,伊匹木单抗组为 19.9 个月。与伊匹木单抗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的死亡风险比为 0.53(95% 置信区间 [CI],0.44 - 0.65),纳武利尤单抗与伊匹木单抗相比为 0.63(95% CI,0.52 - 0.76)。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的中位黑色素瘤特异性生存期超过 120 个月(未达到,试验结束时有 37% 的患者存活),纳武利尤单抗组为 49.4 个月,伊匹木单抗组为 21.9 个月。在 3 年时存活且无进展的患者中,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的 10 年黑色素瘤特异性生存率为 96%,纳武利尤单抗组为 97%,伊匹木单抗组为 88%。
方法
我们将先前未经治疗的晚期黑色素瘤患者按 1:1:1 的比例随机分配到以下方案之一:纳武利尤单抗(每千克体重 1 毫克)联合伊匹木单抗(每千克 3 毫克),每 3 周一次,共 4 剂,随后纳武利尤单抗(每千克 3 毫克)每 2 周一次;纳武利尤单抗(每千克 3 毫克)每 2 周一次加安慰剂;或伊匹木单抗(每千克 3 毫克)每 3 周一次,共 4 剂加安慰剂。治疗持续到疾病进展、出现不可接受的毒性作用或患者撤回同意。随机分组根据 BRAF 突变状态、转移分期和程序性死亡配体 1 的表达进行分层。在此,我们报告该试验的 10 年最终结果,包括总生存期和黑色素瘤特异性生存期以及缓解的持久性。
结论
该试验的最终结果显示,在晚期黑色素瘤患者中,与伊匹木单抗单药治疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及纳武利尤单抗单药治疗具有持续的生存获益。
参考文献:Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Queirolo P, Dummer R, Butler MO, Hill AG, Postow MA, Gaudy-Marqueste C, Medina T, Lao CD, Walker J, Márquez-Rodas I, Haanen JBAG, Guidoboni M, Maio M, Schöffski P, Carlino MS, Sandhu S, Lebbé C, Ascierto PA, Long GV, Ritchings C, Nassar A, Askelson M, Benito MP, Wang W, Hodi FS, Larkin J; CheckMate 067 Investigators. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2024 Sep 15. doi: 10.1056/NEJMoa2407417. Epub ahead of print. PMID: 39282897.
2024年9月27日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准塞普替尼扩大适应证[1],用于 2 岁及以上患有RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌 (MTC) 的成人和儿童患者。
甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见的神经内分泌肿瘤,1959年被命名,MTC占甲状腺癌的5%-10%,是仅次于状癌和滤泡癌的第三大最常见的甲状腺癌。占所有甲状腺结节的0.4%-1.4%[2]。虽然这个肿瘤发生部位位于甲状腺,但不是来源于甲状腺细胞,来源于分泌降钙素 (CT) 的 C 细胞或滤泡旁细胞。MTC常见的临床表现是甲状腺结节,无其他特异性症状。但在疾病晚期/转移其,可能会出现持续性腹泻、皮肤潮红、声音嘶哑等表现。
塞普替尼这个药并非首次获批,既往适应证还包括RET融合阳性非小细胞肺癌、RET融合阳性甲状腺癌、其他RET融合阳性实体瘤[3],其实2020年这个药已被批准用于甲状腺髓样癌,但当时对人群限定,仅能用于12岁以上患者,本次扩大适应证扩大为2岁以上,但需要根据体表面积给药。
本次获批是基于LIBRETTO-531试验,这是一项多中心随机Ⅲ期试验,研究目的评估该药物的有效性和安全性,对照组标准治疗,入组患者为RET突变的甲状腺髓样癌,且患者无法通过手术切除或已扩散到身体其他部位[4]。
患者被随机分配(2:1)接受塞普替尼(160mg 每日两次)或 对照组,对照组所用药物为cabozantinib (140mg 每日一次)或vandetanib (300mg 每日一次)。
主要疗效结局指标是无进展生存期 (PFS),PFS 越长,表示疾病得到控制的时间越长,患者的病情进展越慢,治疗效果越好。
根据FDA公布的数据来看,塞普替尼组患者其中位 PFS 还没确定,而对照组中位PFS仅16.8 个月。从风险比和 p 值来看,塞普替尼的效果明显更好。安全性数据表明,塞普替尼组患者受到严重不良反应的时间比对照组患者要少,故塞普替尼在用药安全性方面也更有优势[1]。
最常见的不良反应 (≥25%) 是高血压、水肿、口干、疲劳和腹泻。最常见的3级或4级实验室异常 (≥5%) 是淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶 (ALP) 升高、血肌酐升高、钙降低和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高。
参考文献:
1.FDA approves selpercatinib for RET fusion-positive medullary thyroid cancer
2.Pelizzo MR, Mazza EI, Mian C, Merante Boschin I. Medullary thyroid carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2023 Jul-Dec;23(9):943-957. doi: 10.1080/14737140.2023.2247566. Epub 2023 Aug 30. PMID: 37646181.
3.Product information:RETEVMO- selpercatinib capsule,RETEVMO- selpercatinib tablet, coated.
4.A Study of Selpercatinib (LY3527723) in Participants With RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-531)
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