应用姜黄素可避免药物的不稳定性和低生物利用度，为疾病的治疗提供临床效益。

3.3 没食子酸酯如上所述，没食子酸酯作为儿茶素类物质的一种，可作为一种抗炎/抗氧化剂来防止紫外线 B 诱发的皮肤癌变。它在小鼠模型中对 UVB 导致的非恶性角化瘤和 cSCC 均具有保护作用[59]。然而，目前未有评估没食子酸酯作为局部治疗皮肤癌效果的临床研究。

3.4 桦木酸桦木酸及其相关分子包括桦木素、齐墩果酸、黄豆醇和红血球醇，它们都是天然存在的五环三萜类化合物，存在于白桦树的树皮中。其中桦木酸已被发现在体外具有抗肿瘤特性。最近的一项研究[60]对 14 例 AK 患者进行局部应用以白桦素为基础成分的油凝胶治疗。3 个月后，64%的 AK 患者病灶清除。然而，在另一项随机试验[61]发现: 桦木酸配方制剂对 AK 清除率最低，且与治疗频率无关。因此，还需进一步的试验来了解局部应用桦木酸配方制剂在治疗 AK 方面是否有效。

3 AK/cSCC 新型局部药物

3.1 姜辣素 姜辣素是生姜中的一种主要成分。它最初在小鼠皮肤癌模型中显示出强大的抗肿瘤活性[53]。 虽然有学者[54]正在探讨口服姜辣素预防结直肠癌的效果，但目前尚无研究其作为局部治疗在预防 原位 AK/cSCC 中的作用。

3.2 姜黄素 姜黄素主要从姜黄根茎中分离提取，具有多种药理活性，如抗炎、抗氧化和抗肿瘤等，可在多种医学领域中发挥有益的作用[55]。在早期的临床试验中发现，局部应用姜黄素可改善皮肤癌的瘙痒症状，并可使 10%的患者的病变减少[56]。进一步的实验[57]表明:姜黄素在 cSCC 小鼠模型中也具有抗肿瘤作用。虽然姜黄素稳定性和药代动力学参数较差，但已有研究[58]发现姜黄素在含有人鳞

2.2 BIL-010t

BIL-010t 是一种以 nfP2X7 为靶点的多克隆抗体。nf P2X7 是 ATP 钙通道 P2X7 的一个变体，其表位可与隐藏于正常细胞中的癌细胞抗体结合。局部使用含有 10%山羊抗体 nfp2x7 乳膏，每天 2 次，持续 28 d，可使 65%表浅型 BCC 患者的病灶缩小[50]。目前，局部应用 BIL-010t 治疗局部进展性 BCC 已成为研究热点。

2.3 Patidegib

Patidegib 又称为 Saridegib 或 IPI-926，是天然生物碱环巴胺的半合成衍生物，Hedgehog 信号通路的一个组成部分。细胞中 Patched 受体蛋白 1 发生基 因突变，激活 Hedgehog 信号通路中 Smoothen 蛋白的表达是 BCC 的主要发病机制，而 Patidegib 可作为 Hedgehog 信号通路的拮抗剂，通过抑制 Smoothen 蛋白受体，避免肿瘤的发生[51]。Gorlin 综合征又称 痣样基底细胞癌综合征，是一种以 Patched 受体蛋白 1 突变为特征的遗传病。局部使用 Patidegib 凝胶 治疗后的 Gorlin 综合征患者出现新发病灶的概率比安慰剂对照组减少 3 倍[52]。

一项 III 期试验[42](547 例面部/头皮 AKs 和 458 例躯干/肢体 AKs )表明: IM 治疗导致病变部分清除 率为 49.1%~63.9%，完全清除率为 34.1%~42.2%， 明显高于安慰剂对照组(3.7%~4.7%)。因此，IM 可 能与 5-FU 和 IMQ 疗效相近。然而，最近的一项 IV 期研究发现 IM 治疗存在较高的复发率[43]。

这项大型随机对照试验(624 例 AKs )比较了 5% 5-FU，5% IMQ，MAL-PDT 和 0.015% IM 的治疗效果。尽管 使用 0.015% IM 治疗的依从性水平极高(98.7%)， 但 12 个月后复发率接近 72%，这与 5-FU(25.3%)、 IMQ(46.1%)和 MAL-PDT(62.3%)形成了鲜明的对 比。因此 IM 治疗或许应在其他治疗方式不可用或 患者难以坚持给药计划的情况下使用。

在治疗 cSCC 方面，ALA/MAL- PDT(2 次，间隔 2 周)均有效，治疗 6 个月后 70%以上的患者病灶完全清除[35]。

然而另一项研究[36]表明:虽然经 MAL/PDT(1 次/周，共 3 个月)治疗的 89%的病灶在 3 个月后完全清除，但其中 53.8%在 43.5 个月后复发。因此，PDT 对 cSCC 的治疗效果不一，需要进一步的研究来解决在原位 SCC 中使用 PDT 的问题，以减少治疗后病变的复发。

由于 ALA 对皮肤的渗透率较低，因此 ALA-PDT 对黑色素瘤的治疗还有待证实。

ALA-PDT 治疗转基因小鼠黑色素瘤模型没有实际疗效，也未能阻止肿瘤转移[37]。然而，最近的一项研究[38]在自发转移的黑色素瘤异体移植模型中发现:包裹在透明质酸纳米颗粒中的 ALA 与 PDT 联合使用治疗有效率为 83%，并阻止了肿瘤转移。ALA 的另一种纳米制剂目前正用于 LM 试验中，但尚未公布结果。

PDT 也被用于治疗 AK、cSCC。20% ALA-蓝光 PDT 和 10% ALA-红光 PDT 已被批准用于多个地区的 AKs 治疗，16.8% MAL-红光 PDT 也在美国被批 准用于治疗 AKs 和鲍温病。虽然 ALA/MAL-PDT 具 有较好的耐受性，但可产生疼痛和红斑等不良反 应，这导致部分患者无法坚持完成整个疗程[32]。

更重要的是，复发率高也是该治疗方法的一个严 峻问题。一项 III 期研究(243 例)[33]发现:在接受 20%ALA-PDT 治疗(2 次，间隔 8 周)12 周后 89%的 AKs 患者病情明显好转，在随后的 IV 期试验(101 例)中，虽然在接受 ALA-PDT 治疗(1 次，60%患者 间隔 1 个月进行第二次治疗)4 个月后有 86%AKs 治 愈，但在长时间的随访中发现有 19%的患者出现 了复发的情况[34]。

1.3 PDT PDT 最近已被用于皮肤癌治疗。目前通常选择 5-氨酮戊酸散(5-aminolevulinic acid，ALA )或它的甲基衍生物作为光敏剂，在特定波长的光作用下被激活，产生并释放活性氧，破坏细胞膜，使其代谢功能障碍，最终导致细胞死亡[28]。

与其他 BCC 亚型相比，表浅型 BCC 似乎对 PDT 更加敏感。多项研究[29-30]表明其治愈率为 70%~100%。在复发率方面，196 例表浅型 BCCs 的随机试验中 MAL-PDT(2 次，间隔 1 周)和手术切除疗效的比较表明，12 个月后随访的复发率分别为 9%和 0%[31]。另一项 601 例表浅型 BCCs 的随机对照试验中各治疗组的 5 年随访显示: PDT(2 次，间隔 1 周)治疗后复发率远远低于 IMQ 和 5-FU(PDT 为 62.7%，IMQ 为 80.5%，5-FU 为 70.0%)[5]。除此之外，表浅型 BCC 较结节性 BCC 更易发生 PDT 反应[4]。

首次报道IMQ用于LM治疗是在2000年，1名患有LM的88岁男性使用IMQ每天1次，每周3次， 治疗7个月后，病灶完全清除，9个月的随访中也没有发现复发的迹象^[21]。随后的研究报告IMQ的长期疗效。有3项研究报道了IMQ每日治疗LM或原位黑色素瘤的有效率为93%~100%，且复发率极低^[22-24]。但IMQ治疗LM的剂量、疗程尚未达成 共识。研究中的大多数受试者每天使用IMQ至少12周，少数受试者药物应用期较短(6周)，但均可达到70%以上的完全清除率，34个月的随访中也未见复发^[25]。此外，部分患者由于IMQ引起的炎症反应而未坚持每日用药，如1例下眼睑LM患者每3天给予IMQ治疗，6周后病灶完全清除，6个月随访也未见复发^[26]。类似的是，1名患者在94d的疗程中有22d未进行IMQ治疗，治疗后4年仍无复发^[27]。因此，是否遵循每日用药有待考究。

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