1什么是骨转移？
 
癌细胞脱离了初发肿瘤（原发肿瘤部位）通过血液循环到达骨骼，即发生骨转移。
 
一旦癌细胞适应了骨的环境，就会生长形成新的肿瘤。
 
扩散到骨的癌细胞从两方面破坏骨骼：
（1）产生小孔洞，使骨变得脆弱。
（2）引起骨异常生长，使骨不稳定，并变得脆弱。
 
骨转移可以累及任何骨。最常累及的部位:脊柱、肋骨、骨盆、上肢、下肢、颅骨。原发癌转移到骨与原发骨癌是不同的。 

2骨转移常见吗？
 
骨转移瘤是癌症的常见并发症。骨转移最常见的原发癌是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌和甲状腺癌，此外多发性骨髓瘤也可以累及骨。癌转移到骨，就用相应的身体部位来命名，例如，乳腺癌转移到骨，就称作乳腺癌骨转移。有时，骨转移在患者首次诊断为癌症的时候就已经发生或在找到原发肿瘤之前就已经被发现。
 
 

3骨转移的表现是什么？
 
通常，骨转移的症状有:
（1）疼痛；
（2）丧失正常的活动或生活方式的能力；
（3）骨折；
（4）血液中钙浓度升高。
 

4 什么情况下需要找骨科医生就诊？
（1）食欲下降；
（2）胃部不适；
（3）口渴；
（4）便秘；
（5）意识模糊；
（6）疲乏；
（7）肌肉无力；
（8）尿频；
（9）骨痛加剧。
 
当肿瘤患者出现以上高钙血症的表现时，很可能出现了骨转移侵蚀和破坏骨质导致钙释放入血。所以这也是早期骨转移的信号，这种情况下，应及时找骨科医生就诊详细检查。
 
 

​王先生是肺腺癌病人，确诊时因肺内多发转移灶无法行手术治疗，值得庆幸的是基因检测提示EGFR 19外显子突变，于是开始靶向治疗，埃克替尼口服一年半，肺部病灶控制稳定。然而王先生近两个月却出现了颈部酸痛的症状，我们第一想到的会不会是颈椎有转移了。颈椎磁共振检查结果出来提示颈椎椎间盘突出，硬膜囊受压，未见到转移病变，算是虚惊一场了。

恶性肿瘤容易发生骨转移，这是癌细胞特性决定的，癌细胞容易通过血液循环进入一些重要组织器官并安营扎寨，尤其是一些血供丰富的组织，比如骨组织。容易发生骨转移的恶性肿瘤包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等，占骨转移瘤的80％。肺癌的总体骨转移发生率超过40%。其他肿瘤比如胃癌、食管癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、黑色素瘤、神经源性肿瘤等等同样会出现骨转移瘤。甚至有10%～30%的骨转移癌找不到原发灶。转移瘤最常见发生的部位是脊柱、骨盆、肋骨、股骨、肱骨，但转移到膝、肘远段、指（趾）的部位并不常见。

什么样的疼痛应该警惕骨转移呢？

1.首先是有恶性肿瘤病史，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌等病史，即便是原发肿瘤控制良好，出现疼痛时也要首先排除是否存在骨转移。对于没有肿瘤病史的人群，出现某部位疼痛应首先想到良性病变，比如骨关节退行性变或者风湿免疫性疾病。

2.逐渐加重的持续性骨痛

如果没有过度劳累或外伤等诱因的情况下，某部位骨痛由隐痛、钝痛逐渐加重，发展到锐痛，甚至影响日常生活及睡眠，就要警惕是不是骨转移可能，尤其是胸腰椎、肋骨、骨盆、大腿骨等部位的疼痛。

3.出现病理性骨折

正常情况下骨头是非常坚硬的，没有足够的外力不可能出现骨折，但肿瘤发生骨转移后，会破坏骨组织，骨头会像虫噬过一样变得极其脆弱，轻微用力就有可能出现骨折，这种情况叫病理性骨折。病理性骨折好发部位是腰椎、股骨和肱骨。

骨转移如何诊断？

如果存在恶性肿瘤病史，诊断骨转移并不难，通过骨扫描就可以基本确定，有些不明显的骨转移灶，结合局部磁共振检查也能诊断出来。有些病人通过PET-CT检查也能确定是否存在骨转移。

发生骨转移性疼痛怎么办？

1.规范的使用镇痛药物，按照三阶梯镇痛原则和疼痛评分，选择合适的药物和剂量。

2.对于比较局限的骨转移灶，可以进行局部放疗，也可以考虑sr89等放射性核素内照射的方式止痛。

3.双磷酸盐通过作用于破骨细胞来抑制骨的吸收，减轻疼痛，比较常用的唑来膦酸、伊班膦酸。此外，还有近一两年比较好一点的骨治疗药物地诺单抗，地诺单抗通过与 RANK配体结合，抑制破骨细胞活化，从而减少骨吸收。

4.对于股骨、椎体等部位可能会出现病理性骨折时，需要介入科或骨科及早干预，局部加固。

 

癌症骨转移后很多患者急迫需要解决的临床问题主要是骨转移疼痛，疼痛是影响患者生活质量和生存的重要因素。如何有效的解决癌症骨转移患者疼痛问题是临床常见问题。癌症骨转移疼痛问题比较复杂，并非仅仅使用镇痛药物就可以解决一切患者的癌症骨转移的疼痛。

 

 

 

癌症骨转移疼痛的诱发因素不同，治疗选择的方法也是不同的，需要解决引发癌症骨转移疼痛的原因，才会起到治疗效果好且副作用小的疗效。癌症骨转移疼痛治疗中，必须合理科学的临床逻辑判断和流程，才可以最大限度的缓解和治疗癌症骨转移疼痛，并需要考虑到治疗的创伤最小化和并发症最少。

 

 

 

首先，医生需要明癌症骨转移引发确疼痛原因。一般而言，癌症骨转移后疼痛可能原因如下：（1）癌症引发局部炎症疼痛；（2）病理骨折危险前或微骨折皮质破坏诱发疼痛；（3）癌症压迫神经根引发的疼痛；（4）用药诱发关节滑膜炎疼痛。其次，医生需要明确疼痛位置及其骨转移破坏力学稳定性，因为不同位置癌症骨转移疼痛对生活影响和原因不同，治疗也会不同。

 

 

 

癌症骨转移疼痛可首先使用消炎镇痛药物，非甾体消炎镇痛药物不仅会镇痛，还可以抑制炎症反应过程，此外对肿瘤细胞有一定的潜在抑制作用。如果非甾体消炎镇痛药物效果欠佳，则可以加用采用弱阿片类镇痛药物。如果疼痛依旧无法控制，则需要采用强阿片类药物镇痛治疗。在药物治疗中，迪诺单抗、唑来磷酸、降钙素等治疗具有一定程度的止痛效果，这些药物使用，在癌症骨转移中一般也属于常规治疗策略之一。但一般迪诺单抗和唑来磷酸不采取叠加同时使用，而选择采用其中一种，这是因为两种药物的本质作用机制都是抑制破骨细胞。降钙素本身具有强烈镇痛效果，可以联合使用。但在使用这二个药物（迪诺单抗和唑来磷酸）时候注意低钙血症、下颚骨坏死（0.1-0.3%概率），注意是否有牙龈感染（建议不使用迪诺单抗或唑来磷酸）。如果疼痛实在是非常严重，则建议采用芬太尼贴剂，如果可以治疗后去除诱发剧烈癌症骨转移的疼痛的原因，则可以再逐步停用芬太尼贴剂镇痛。

 

 

 

有些癌症骨转移疼痛是无法采用药物镇痛解决问题的，比如（1）胸椎腰椎出现病理骨折；（2）癌症对肋间神经刺激；（3）骨盆肿瘤非常大压迫或刺激神经；（4）癌症骨转移四肢的病理骨折；（5）癌症持续性压迫腰椎神经根；（6）巨大癌症骨转移病灶组织压力大等。这些情况下，一般药物镇痛治疗可能会无效或持续有效时间很短，则需要考虑局部的操作性治疗，这些治疗的手段包括：放疗、介入消融治疗、骨水泥治疗、病灶刮除固定治疗、肿瘤切除手术治疗、神经阻滞治疗、截肢术等。这些治疗手段有时候需要联合配合使用，这是需要根据患者具体的情况决定的。

 

 

 

对于夜间疼痛的骨盆、腰椎、胸椎、胸骨、肩关节等部位，如果CT或MRI没有提示癌症骨转移病理骨折风险或者没有皮质骨破坏的描述，则一般可以采取放疗（当然需要放疗较为敏感的癌症）。对于癌症骨转移夜间疼痛，疼痛性质无患者活动无关疼痛，以胀痛和隐痛为主，明确肿瘤骨转移病灶的较大的，则放疗是一个很不错的方法，有效且危害不大。

 

 

 

但是在几个解剖位置建议放疗需要慎重，这些部位是负重部位和放疗后容易产生病理骨折，这些谨慎放疗的位置包括（1）股骨近端粗隆、股骨颈部位，这个部位由于力学剪切力原因很容易产生病理骨折，所以放疗后不注意是很容易病理骨折的，对于放疗医生和患者都是较高风险的。（2）髋臼部位骨转移灶破坏非常靠近关节面的位置，或者已经部分关节面破坏的，建议放疗科医生慎重，因为这类患者即使放疗后缓解部分疼痛，也很难下地走路，因为关节面破坏诱发的疼痛是放疗无法解决问题的。（3）腰椎、腰椎和胸椎结合部分的病理骨折或者椎体和附件都破坏的情况，患者出现在起床动作时候很痛，休息状态不痛的情况下，注意这是一种脊柱力学不稳定引发的疼痛，放疗会加重这种脊柱的不稳定性，放疗风险大且患者获益性不确定，这种情况要么全身综合治疗结合局部手术固定，如果患者无法耐受手术可能也是很难耐受放疗的后期副作用危害的，建议慎重放疗处理。（4）对于下肢股骨中段或远端的皮质存在部分破坏的癌症骨转移，由于股骨存在一个弧度，负重时候皮质破坏的患者很容易发生病理骨折，这类患者也不建议局部微创消融或放疗，建议采取简单的手术固定结合骨水泥或假体置换等治疗。这些不建议放疗的解剖位置，不少是需要手术治疗的。

 

总之，癌症骨转移后疼痛治疗，需要首先明确原因、部位、治疗方法的选择，采取综合思考的方式去解决病因，从而提高患者的生活质量，此外，记住微创理念，减少对患者的医源性损害。

 

（一）   癌症骨转移最大的误区

 

 

 

 很多年来，很多患者或医生都认为癌症骨转移是晚期没救了，所以就放弃治疗了。癌症骨转移患者是具有救治可能性，不少患者经过治疗后可以延长生命和治疗后提高生活质量，某些患者甚至生存超过10以上的。当然有些癌症骨转移患者确实治疗困难且预后很差。需要区分不同癌症，病情不同阶段，不同治疗手段，科学评估分析可以确定是否还有救，所以不要轻易放弃治疗。

 

 

 

（二）癌症骨转移最常见误区

 

 

 

很多癌症患者骨扫描阳性，或者发现骨头上MRI异常信号，就认为诊断一定是骨转移。但事实上，骨扫描在诊断癌症骨转移中是一种筛选性检查，假阳性率高达30-40%，就是可能30-40%的骨扫描阳性结果可能不是癌症骨转移。所以骨扫描后需要进一步的MRI或CT检查确认是否可以诊断癌症骨转移。MRI也存在假阳性较高的现象，信号异常并不代表一定就是癌症骨转移。所以医生诊断癌症骨转移要慎重。

 

 

 

（三）癌症骨转移最令人困惑的误区

 

 

 

癌症骨转移中不同癌症以预后不同，比如乳腺癌，前列腺癌，预后就很好。肺癌，肝癌的骨转移大多数预后不好。不过肺癌中靶向药物治疗有效患者骨转移预后也很好。肾癌骨转移预后也不错。相同癌症中骨转移预后也不同，比如乳腺癌中三阴性的乳腺癌骨转移相对预后差，而ER和PR阳性的乳腺癌骨转移预后相对好。比如同样肝癌，有些肝癌的骨转移患者仅仅骨转移而无肺部或脑部等转移而预后好，而有些肝癌骨转移就全身转移预后差。

 

 

 

（四）癌症骨转移找医生看病的误区

 

 

 

癌症骨转移是一个多学科诊断和治疗的疾病，不能由找单一医生就诊，一般需要同时找肿瘤医生、骨肿瘤医生、放疗医生、核素医生、外科医生、放射科医生等。癌症骨转移就诊必须结合不同专业医多学科诊断的模式，才有助于癌症骨转移诊断和治疗更好更科学。

 

 

 

（五）癌症骨转移治疗过程中的误区

 

 

 

可能人们会认为同一种癌症骨转移治疗是一样的，或者同一个部位的癌症骨转移治疗师一样的。而实际上癌症骨转移的每个患者都可能是存在不同的。癌症骨转移不同解剖位置的治疗策略选择不同，不同临床问题处理的轻重缓急不同。癌症骨转移治疗策略之中，治疗顺序顺序的选择极度重要，因为临床上主要矛盾或面临主要问题的时机是不同的，所以这个需要评估重点临床矛盾问题。 癌症骨转移治疗的原则，是首先全身治疗，然后局部。首先无创，然后微创，之后才是手术有创治疗。不过有时候，不能这样选，因为主要矛盾可能需要直接手术治疗，所以对医生的专业和实践要求很高。

 

 

癌症骨转移容易出现在哪些部位？

 

 

 

癌症容易骨转移，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、骨髓瘤等很容易发生骨转移。 不同的癌症骨转移的位置存在一些区别，比如乳腺癌最容易出现骨转移位置是胸骨、肋骨、胸椎、腰椎，骨盆，四肢则相对这些位置较少。肺癌最容以出现骨转移的位置主要在胸椎、腰椎或四肢，颈椎次之。肾癌或宫颈癌容易出现在腰椎或骨盆位置。前列腺癌容易发生全脊柱和骨盆骨转移，四肢也会广泛转移。骨髓瘤最容易出现骨转移位置是胸椎腰椎和颈椎，四肢则略少见。甲状腺癌骨转移位置脊柱和四肢差不多概率。

 

 

 

                                                                                             为何不同癌症骨转移部位不同？

 

 

 

癌症骨转移位置和癌症本身的部位有关，乳腺癌发生在胸前，转移以淋巴转移为主，血运转移为辅，所以乳腺癌骨转移最常见于胸骨和肋骨骨转移，之后才是胸椎和腰椎。肺癌骨转移血运转移为主，脊柱和四肢都是高发的位置。肾癌和宫颈癌转移也是局部转移的模式兼顾血运转移，最靠近肾脏和宫颈腰椎和骨盆转移多见。骨髓瘤和前列腺癌转移主要是血运转移，所以基本都是全脊柱和四肢都会存在的模式。

 

癌症骨转移位于松质骨，很少直接在皮质上骨转移的，皮质骨转移一般是由骨转移病灶发展中逐步破坏皮质，这在临床现象中比较多见。这是由于松质骨中存在较多的微小血管，癌细胞容易筑巢生长，然后再逐步破坏骨组织的各部分。

 

 

 

癌症骨转移有哪些表现？

 

 

 

癌症骨转移一般有两种表现，一种是癌症在骨头成骨表现，一种是骨头破骨表现，也有两种表现同时出现的表现。 癌症骨转移成骨表现就是在癌症转移到骨组织后，造成骨组织成骨更多，在CT上就是高信号（白色表现），密度更高，一般而言成骨表现比破骨表现对骨组织的力学结构影响小，所以成骨癌症骨转移很少造成局部病理骨折。此外，成骨表现也是一些癌症骨转移后治疗有效的表现之一，特别是原来是破骨为主，治疗后出现较多成骨表现，一般预示着癌症骨转移病灶得到控制。

 

癌症骨转移破骨表现，在CT上就是密度下降（黑色表现），就是在CT中骨头白色的部分中出现黑色的破坏部分。一般肺癌、肾癌等多见于破骨性骨转移病灶。乳腺癌破骨和成骨都会出现，较多是混合性的骨转移病灶。破骨的病灶就容易产生病理骨折危险，所以这类癌症骨转移后出现病理骨折危险前后就需要手术固定治疗。破骨骨转移病灶会释放更多的破骨相关的细胞因子、炎症因子等，这些因子会进一步促进骨破坏和全身癌症的扩散和发展增殖表现等。所以癌症骨转移破骨表现中需要使用二磷酸盐（如唑来磷酸钠）治疗，或蒂诺单抗等治疗抑制破骨。同时大量破骨会造成骨头里的钙释放到血液中造成高钙血症，高钙血症是要命的事情，相对而言低钙倒不会危及生命。所以这种情况中，盲目口服钙或增加钙吸收的药物是致命的，所以癌症骨转移需要注意这一点。

 

 

 

癌症骨转移哪些情况下手术需要暂缓 ？

 

 

 

癌症骨转移大多数是不需要手术的，但有些患者癌症骨转移后可能造成病理骨折危险风险或者瘫痪风险或进展中或很疼痛无法药物控制，则可能是需要手术解决问题的。癌症患者一般全身状态比较差，有些情况可能意味着医生会考虑风险而暂缓手术。有哪些临床情况患者可能无法耐受手术。

 

（1）患者白细胞或血小板很低，估计术后感染风险或术中出血风险大，则不建议马上手术，需要调整后再评估后决定是否手术。

 

（2）患者肺功能不好或伴有胸水，属于相对手术禁忌症。

 

（3）患者电解质指标差，营养状态极差，白蛋白严重低下，患者可能无法耐受手术治疗。

 

（4）患者全身多处癌症骨转移，如癌症转移到肺部、大脑、肝脏且控制不好，癌症血液指标增加严重且药物控制不佳，不建议手术。

 

（5）患者肾功能或肝脏功能差，凝血指标凝血延长时间，注意手术风险，一般不建议考虑手术。

 

（6）患者刚刚骨转移病灶处做过放疗，或者放疗后皮肤愈合不好的，是相对手术禁忌。

 

（7）患者严重发热，暂时需处理原因等待发热好转后才会考虑手术的。

 

（8）由于化疗会造成可能的各种副作用或并发症，比如骨髓抑制（如白细胞下降容易造成严重感染致命，血小板下降容易出现颅内出血造成危机生命等）、严重恶心呕吐电解质紊乱、全身免疫力下降等，此时叠加手术会造成损害较大，一般不建议手术，一般需要化疗恢复3周以上才可以手术。化疗过程中发现骨转移，除非是紧急瘫痪等表现，一般也不做手术。

癌症骨转移以往都认为是癌症晚期，目前随着肿瘤临床研究治疗进展，有些癌症骨转移可能并不是晚期，部分患者是可能生存时间很长的。这个现象在乳腺癌，前列腺癌，甲状腺癌等肿瘤中特别多见。在其他一些癌症骨转移之中，有些病人生存时间也很长。但医生是如何知道哪些患者活得会更长久，哪些可能预后不好呢? 关键密码在于临床评估指标之中。

 

 

 

(1)    主要癌症指标是否不断提高？比如癌症指标CA199，CA125，CEA，PSA，CSS，AFP等。这些指标在不同癌症中不同。但是如果原来不高，突然增高很快，这代表癌症骨转移患者预后不好。这些指标往往表示癌症细胞在扩增。

 

(2)    癌症骨转移全身状态如何? 比如患者是否可以出去活动，是否吃饭睡觉好，是否免疫系统好。总体健康和患者感受非常重要。如果活动差、吃饭睡觉不好，往往提示可能预后比较差，反之则可能表示预后较好。

 

(3)    癌症骨转移是否存在骨质破坏？如果是成骨为主的癌症骨转移，则预后相对会好。如果破骨为主，则预后就会差。此外骨转移病灶是否很多，如果很多往往预示着肿瘤负荷大，预后差。这个预后因素主要和肿瘤的总体积有关。

 

(4)    癌症骨转移病灶是否出现体积很快的增大或疼痛越来越重？如果是，则预后可能不是最好。是否出现新的病灶或原来病灶突然增大很快？出现新病灶这往往代表肿瘤正在失控的表现。

 

(5)     癌症骨转移患者的肺部，肝脏，大脑是否有转移？如果没有则预后好，如果有这些重要脏器转移病灶，往往预示着可能预后不好。

 

(6)    同样大小的癌症骨转移，是否前面已经用过几乎所有治疗手段，还是没有用过治疗手段？一般如果各种治疗手段都用过了，而且癌症还在发作增长，则预后较差。如果几乎没有用过治疗，则潜在的预后可能是有希望的。

 

(7)    癌症在诊断时候就发现骨转移，往往预示着预后差。如果癌症治疗后很多年后再发生骨转移，则预后比较好。

 

(8)    癌症骨转移患者是否伴有其他慢性疾病，比如糖尿病、高血压、心脏病，肺气肿等，这些可能是预后不良的因素之一。

 

 

转移性骨病最常见于以下癌症患者：乳腺癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，以及多发性骨髓瘤。骨转移最常发生在中轴骨骼，常引起骨骼并发症，即所谓的骨骼相关事件（SREs）：病理性骨折、骨放疗（RT）、骨手术、脊髓压迫（SCC）和高钙血症，最后一种可能在无骨转移的时候也会出现。骨放疗和骨折是最常见的SREs，反映了转移性侵犯引起的骨痛和结构损伤的负担。通常，SRE与行动不便、社交功能丧失、生活质量（QoL）下降、医疗费用支出增加和生存状况恶化都有关。

 

在所有肿瘤类型中，乳腺癌患者SREs的发病率最高。前列腺癌患者中SREs也很常见，前列腺癌的组织形态计量学研究表明，受影响骨的骨溶解增加，骨吸收生物标志物也通常会增加。骨痛（最常发生在背部，由于脊椎骨折所致）是多发性骨髓瘤患者的常见特征。广泛溶解性病变也很常见，即使成功进行了抗肿瘤治疗，该病变通常也无法完全治愈。弥漫性骨质疏松也可能是多发性骨髓瘤的一种临床表现。

 

近日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）针对癌症患者的骨骼健康制定了临床指南，给出了治疗和预防骨转移的具体指导，该指南刊登在学会官方期刊《Annals of Oncology》上。

图源：《Annals of Oncology》官网

 

指南关键要点

许多有骨转移的晚期癌症患者的临床诊疗，可以通过最佳的多学科管理来实现。

骨靶向药物（BTA）可显著降低不同类型肿瘤的骨转移患者的骨病发生率，应该成为标准治疗的一部分。

治疗引起的骨丢失增加了骨折的风险，可能需要在改变生活方式的同时使用骨靶向制剂。

在绝经后早期乳腺癌的标准辅助治疗中加入双膦酸盐可以减少骨病发生率并提高生存率。

 

诊断和监测

实体肿瘤骨转移的诊断策略如下图所示。

患者所有的影像学检查和临床信息，如果可以做组织活检，这些信息应由多学科小组进行评估。

CT和MRI是骨转移和多发性骨髓瘤骨病变的常规评估治疗反应的首选方法。

对于治疗反应的早期评估，FDG-PET/CT成像在大多数疾病中是有价值的。

骨生物标志物可以提供预后信息，但不推荐用于常规患者随访中。 

图. 实体肿瘤的骨转移诊断策略

图源：Ann Oncol. 2020; 31(12):1650-1663.

 

治疗策略

骨转移/骨病变患者的调查和管理应在一个多学科团队中进行讨论，基于此制定所有相关的治疗策略。

外放射治疗（EBRT）仍然是骨转移所致严重骨痛的局部治疗选择。

对于单纯骨转移疼痛，建议使用单次8 Gy放射治疗。

建议使用预防性止吐药和地塞米松来减少恶心/呕吐和疼痛加剧。

对于转移性去势抵抗性前列腺癌和以症状性多骨转移为主要发病部位的患者，223Ra是一种有价值的治疗选择。

骨科医生应评估长骨结构上的重大损伤，以提供手术建议。

对于接近骨折的患者来说，预防性手术通常比骨折后固定更可取。

建议有骨转移的所有乳腺癌患者，无论是否有症状，均开始使用唑来膦酸或地诺单抗治疗。

骨靶向药物（BTA）应在诊断骨转移时就开始使用，并在整个疾病过程中都予以考虑使用。

发生骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者，无论有无症状，均推荐使用唑来膦酸或地诺单抗。

激素敏感性前列腺癌患者，除了预防或治疗癌症引起的骨丢失（CTIBL）或之前就有的骨质疏松症外，不推荐常规使用骨治疗。

推荐唑来膦酸或地诺单抗用于晚期肺癌、肾癌和其他预期寿命≥3个月且有明显骨转移的实体瘤患者。

诊断多发性骨髓瘤后，就应开始使用唑来膦酸，帕米膦酸或地诺单抗。

肾功能不全（肌酐清除率<60 ml/min）的多发性骨髓瘤患者，地诺单抗是首选药物。

患者病情缓解2年后可中断双膦酸盐治疗。

选择唑来膦酸治疗的多数患者，可以每12周安全地减少一次药物用量，最好在治疗3-6个月后再开始。

地诺单抗应每4周给药一次，目前不建议改变此时间间隔。

在开始BTA治疗之前，患者应进行牙科评估，并在可行的情况下进行完整的侵入性牙科治疗。

推荐治疗维生素D缺乏症，并在整个治疗过程中补充维生素D和足够的钙，以维持正常的血清钙水平。            如果地诺单抗中断治疗超过了6个月，建议使用双膦酸盐治疗（如唑来膦酸）来抑制反弹性骨溶解的发生。

 

预防骨转移

对于使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗的绝经前早期乳腺癌患者，或者绝经后早期乳腺癌患者，建议辅助使用双膦酸盐（i.v.唑来膦酸或每日口服氯膦酸盐或伊班膦酸），因为这类患者复发风险较高。

骨转移治疗应与（新）辅助化疗同时开始，并持续2-5年。

对于绝经前的早期乳腺癌女性（没有使用GnRH类似物），或患有其他实体肿瘤的男性或女性患者，均不建议使用双膦酸盐类药物作为疾病调节药物。

不建议使用地诺单抗用于预防骨转移。

 

癌症治疗引起的骨丢失

对于高危患者，建议通过双X射线吸收光度法评估临床危险因素并测量BMD（骨密度）。

鼓励进行锻炼、戒烟、限酒和补充维生素和钙。

接受芳香化酶抑制剂或卵巢功能抑制治疗的女性患者，接受雄激素剥夺治疗（ADT）的男性患者，持续时间超过6个月，BMD T得分<-2或有≥2个骨折风险因素，推荐进行抗吸收治疗。

接受ADT治疗的男性和复发风险低的绝经后早期乳腺癌女性患者预防骨折，可选择每6个月一次的60 mg地诺单抗治疗。

 

其他临床考虑

脊柱结构上显著的病变应由骨科/脊柱外科医生评估，以提供手术建议。

椎体成形术和锥体后凸成形术是微创治疗选择，应在多学科小组讨论。

老年癌症患者骨折的风险增加，更需要药物治疗来预防CTIBL（癌症治疗所致骨丢失）。

应加强监测老年人合并症对治疗安全性的影响。

 

参考文献：

Ann Oncol. 2020; 31(12):1650-1663.

京东互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

1．“骨转移癌就是骨癌吗”

回答：骨癌医学术语应该为“骨恶性肿瘤”，而骨恶性肿瘤按照原发部位分为原发性骨恶性肿瘤和转移性骨恶性肿瘤，通俗的来说，原发性骨肿瘤为“内贼造反”--骨组织中原有成分突变形成癌细胞；而转移性骨肿瘤为“敌军入侵”--别处的癌细胞转移而来。骨原发恶性肿瘤发生率仅为转移性的 1/30。而病理是诊断肿瘤的“金标准”，不经过病理就无法确诊“骨癌”和“骨转移癌”。

2．“什么人容易会得骨转移癌？骨转移癌容易在哪些骨头发生？”

回答：恶性肿瘤患者最终约 32.5%发生肿瘤骨转移，因此患有恶性肿瘤的患者应该定期检查骨骼系统以筛查骨转移癌的发生。而患有乳腺癌、肺癌、前列腺癌的患者发生骨转移癌的风险相对最高。骨转移癌好发于脊柱、骨盆和股骨。

3．“骨转移癌有哪些临床表现？”

回答：骨转移癌和大部分恶性肿瘤一样，早期可能并没有特异的临床表现，因此“百度就医”生搬硬套来确诊骨转移癌万万不可取。要想早期诊断一定要经过正规的医疗机构。而大部分患者随着疾病进展会出现骨转移癌临床表现：疼痛、肿块、病理性骨折、高钙血症、神经压迫甚至截瘫等，其中疼痛为最常见的症状。

4.“骨转移癌有哪些治疗方法？”

回答：转移性骨肿瘤在诊断明确之后，应及时采用综合治疗。原发性肿瘤病变的治疗是整个治疗中的主要环节，而其他治疗方法包括：镇痛治疗、双磷酸盐护骨治疗、放射治疗和手术治疗。值得注意的是，药物治疗方面，化学药物治疗要根据原发病病理和免疫组化进行治疗方案制定。此外双磷酸盐是临床上常用的治疗骨转移肿瘤的常用药物之一，其主要具有抗骨吸收和抗骨肿瘤进展的双重作用。

5．“哪些骨转移癌患者需要手术治疗”

回答：手术是治疗骨转移癌的主要方法之一，目的主要是维持或恢复骨骼的完整性，从而缓解患者的症状，提高生存质量。目前在手术方式的选择上以微创为主，尽量减少对患者造成的创伤，这样有利于患者术后快速恢复，减少对后续治疗的干扰。但是需要指出，并不是所有的骨转移癌都需要手术治疗，由于不同部位骨转移癌处理原则不尽相同，在发现骨转移后，患者应及时到骨肿瘤专科就诊，寻求专家的建议以及注意事项。

骨骼是癌症患者远处转移最常见的部位之一，关键在于早期发现、早期干预，现代医学发展使得医生能够运用多种治疗方法使骨转移癌能够得到很好的治疗效果。

骨转移瘤是临床最常见的转移性肿瘤之一，骨骼是仅次于肺、肝之后的排在第三位的常见转移部位。

骨转移瘤最常见的 上皮组织来源的原发肿瘤包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肝癌，及一些原发灶不明癌等。

骨转移瘤常见的 间叶组织来源的原发肿瘤包括尤文肉瘤，未分化肉瘤，滑膜肉瘤，普通骨肉瘤，间叶性软骨肉瘤等。但总体上来讲，上皮组织来源的恶性肿瘤发生骨转移的概率要高于间叶组织来源的恶性肿瘤。

骨转移瘤发生的部位：主要发生于中轴骨及富有红骨髓的部位，最常累及脊柱，骨盆，肋骨，肩胛骨，胸骨，股骨，肱骨和颅骨。

骨转移病灶的骨质破坏形式包括：溶骨性，成骨性或混合性。

① 骨转移瘤的常用实验室检查指标：

1.血清碱性磷酸酶（ALP）：骨转移时常升高。

2.血清钙离子（Ca²⁺）：骨转移可以合并Ca²⁺升高，甚至一些病人合并顽固的高钙血症。

3.血清溶骨代谢标志物：I型胶原羧基末端肽（ICTP），I型胶原N末端肽（NTX），I型胶原α1羧基末端肽（CTX），骨唾液蛋白（BSP）。

4.血清成骨代谢标志物：I型溶胶原N末端肽（PINP），骨特异性碱性磷酸酶（BALP）。

5. 尿液I型胶原N末端肽（nNTX）。

文献报道 ：NTX，BALP及nNTX与骨转移癌的预后有关，一般数值越高，预后越差。

② 骨转移瘤的常用影像学检查

1. X 线：主要用于评估四肢长骨病灶，尤其时观察骨皮质的连续性，但灵敏度较低，难以发现早期转移病灶。

2. CT：较X线灵敏度高，对全身骨病灶都有较好的评估价值，对骨皮质和骨松质都可以有很好的评价，但对骨髓和软组织病灶显示不佳。

3. MR （磁共振）：具有较高的灵敏度和特异性，弥补了CT的缺陷对于骨髓病灶及软组织病灶的评估更有优势，还可以显示ECT无法显示的早期病灶，对锥体病灶的评估有其优越性，可以清楚地显示病灶是否突入椎管，压迫硬膜囊及神经根。

4. ECT （骨扫描）：目前临床推荐的骨转移 首选的筛查手段，尤其对成骨性转移具有独特优势。

5. PET-CT ：也是骨转移筛查手段之一，其特异性和灵敏性比ECT更高，但价格也更贵。

所有的影像学检查各有优缺点，临床上需要相互结合使用，从而弥补各自缺点达到全面评估病情的目的。

③ 骨转移瘤的诊断金标准：穿刺活检-病理学检查

现阶段的肿瘤治疗 强调精准治疗，所以很多骨转移灶穿刺标本也需要做 基因检测，尤其是肺癌，乳腺癌骨转移标本，但是骨活检标本需要选择合理的脱钙方法才能减少对组织的损害，保持抗原的完整性。介绍4种比较好的脱钙法：（1）EDTA螯合脱钙法：使用螯合剂类脱钙剂EDTA与羟基磷灰石结晶的外层钙结合，形成可溶性的非离子化合物，同时又促进晶体内层的结合钙向外转移，借助这种连续性的作用使羟基磷灰石晶体逐渐溶解。（2） Rapidcal.Immuno脱钙法 ：主要成分为矿物酸及缓冲液。具有螯合剂及强酸脱钙剂的优势，脱钙迅速有效，骨髓穿刺标本1-2h即可达到良好脱钙效果。突出特点是这种脱钙剂中的矿物酸与缓冲液的配合，最大限度的保留了细胞的免疫原性，并保留大部分抗原表位。 （3）离子电解脱钙法：将物理化学原理和离子交换技术相结合，脱钙过程中，把骨组织中的钙离子从阳极转移至阴极，从而达到脱钙软化目的。优点是脱钙快速，对骨组织损伤极微，可使骨病患者减少等待时间。（4）低温—微波脱钙法：低温一微波脱钙技术处理过的组织，不仅能够切出高质量的HE切片，而且对组织抗原损害较小，可用于免疫组化检测，有研究结果表明，该方法还可以用于电镜技术和原位杂交技术。

本中心骨转移病灶穿刺活检病例分享：

本中心依托上海市第六人民医院骨科（国家临床重点专科）和介入影像科（国家临床重点专科）两大平台， 开展各类复杂和疑难骨病灶的精准穿刺活检，骨活检病例数在上海市常年位居前三。

1）肝癌胸骨转移灶的穿刺活检检：

2）乳腺癌颈椎转移灶的穿刺活检：

3）肺癌肋骨转移灶的穿刺活检:

 

4 ）肺癌腰椎转移灶的穿刺活检：

5）肺癌髋臼转移灶的穿刺活检：

6）肺癌骶骨转移灶的穿刺活检：

参考文献

1.2016日本骨转移癌的诊断和治疗指南

2.2014版乳腺癌骨转移和骨相关疾病诊疗专家共识

3.2019版肺癌骨转移诊疗专家共识

4.范军振，吕亚莉，宋欣等，骨组织脱钙技术应用进展 诊断病理学杂志 2017,5:24(5)

 

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世上行路本艰难，人生漫长孰能无病，但有家人，朋友和医护的共同陪伴， 请坚信我们一定能够乘长风破万里浪，高挂云帆在沧海中勇往前行， 请为你爱的人和爱你的人加油！！！

 

 

 

 

李婆婆是位在广州生活的清洁工阿姨，过着忙碌但充实的生活。既往她身体一直都很不错，但是最近开始莫名其妙地感到疲劳，体重也开始下降。经过多次检查，她被诊断出患有慢性淋巴细胞白血病。这个消息如同晴天霹雳，彻底改变了她的生活轨迹。

慢性淋巴细胞白血病，简称CLL，是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征^[1]。

“医生，我还有救吗？”

看着网上推荐的各种治疗选择，李婆婆和她的家人感到非常焦虑和困惑，不知道该如何选择最合适的治疗方案。

一、慢性淋巴细胞白血病的治疗指征

在科普具体治疗方法之前，首先我们要清楚，在临床上并不是所有确诊的淋巴瘤患者都需要立即治疗。只有出现以下至少1项治疗指征^[1]才需要开始治疗：

1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2．巨脾（如左肋缘下>6 cm）或有症状的脾肿大。

3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或有症状的淋巴结肿大。

4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。如初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5．慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。

6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇反应不佳。

7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。②严重疲乏（如ECOG体能状态评分≥2分；不能进行常规活动）。③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周。④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

符合上述任何 1 项即可开始治疗。不符合治疗指征的患者，每 2～6 个月随访，随访内容包括血常规、临床症状和肝、脾、淋巴结肿大等。

所以，不是得了慢性淋巴细胞白血病就都要立马上治疗！

二、慢性淋巴细胞白血病的常用治疗方法

对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，如果满足治疗指征，治疗的选择主要依赖于患者的基因特征（如是否存在del(17p)或TP53突变），以及患者身体状况是否良好。这两点是医生选择治疗药物的关键。在此，根据最新2024中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南，我们简单列举一些常见的CLL治疗推荐，但具体治疗方案需要医生根据患者的状况个性化决定。

CLL 初治患者治疗指南

分层1	分层2	分层3	I级推荐	II级推荐	III级推荐
无治疗指征			观察等待，每2～6个月随访1次
有治疗指征	无del(17p)/TP53基因突变	≥65岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分或CrCl<70ml/min）的<65岁患者	泽布替尼（1类）	伊布替尼（1类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（1类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（1类） 伊布替尼±奥妥珠单抗（2B类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类） 仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 1）苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 2）苯达莫司汀（70mg/m2起始，若能耐受，下一周期增加至90mg/m2）+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类，不用于衰弱患者） 3）甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2B类）
有治疗指征		<65岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）	氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（仅推荐应用于IGHV突变阳性且TP53未突变的患者）（1类） 泽布替尼（1类）	伊布替尼（1类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（1类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（1类） 伊布替尼±奥妥珠单抗（2B类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类） 仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 苯达莫司汀+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类）	甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗（3类）
有治疗指征	有del(17p)/TP53基因突变		泽布替尼（2A类）	伊布替尼（2A类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（2A类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（2A类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类）	仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 奥妥珠单抗（2A类）

 

CLL复发/难治患者治疗指南

分层	I级推荐	II级推荐	III级推荐
无del(17p)/TP53基因突变	泽布替尼（1类） 阿克替尼（1类） 维奈克拉+利妥昔单抗（1类）	伊布替尼（1类） 维奈克拉（2A类） 奥布替尼（2B类） 伊布替尼+维奈克拉（2B类） 一线治疗获得一定的疗效持续时间时，可考虑再次使用： 维奈克拉+奥妥珠单抗（2A类）	以下用于BTK抑制剂和维奈克拉治后复发/难治的患者： 度维利塞（2A类） 来那度胺±利妥昔单抗（2A类） 苯达莫司汀＋利妥昔单抗（2B类，用于≥65岁患者或<65岁但有合并症的患者，不用于衰弱的患者） 氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗（2A类）（推荐用于<65岁无合并症者） 奥妥珠单抗（2A类） 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2B类）
伴del(17p)/TP53基因突变	泽布替尼（1类） 阿克替尼（1类） 维奈克拉+利妥昔单抗（1类） 维奈克拉（2A类）	伊布替尼（1类） 伊布替尼+维奈克拉（2B类） 奥布替尼（2B类） 一线治疗获得一定的疗效持续时间时，可考虑再次使用： 维奈克拉+奥妥珠单抗（2A类）	以下用于BTK抑制剂和维奈克拉治后复发/难治的患者： 度维利塞（2A类） 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 来那度胺±利妥昔单抗（2A类）

 

CLL不同治疗方案的优缺点

事实上，每种治疗方案都有着各自的优劣势，我们不能简单理解治疗方案是好还是坏，适不适合患者才更重要。我们例举了5种CLL常见治疗方案的治疗特点，帮助您理解每种治疗的适应证和可能的副作用^[2,3]：

治疗方案	治疗特点	需关注的问题
BTK抑制剂（如泽布替尼、伊布替尼）	- 高效阻断B细胞信号通路，适用于多种患者群体，包括复发、难治性患者。 - 口服给药，方便患者使用。 - 较长的无进展生存期。	- 可能导致心血管副作用，如心房颤动和高血压。 - 需长期使用，一旦停止，疾病可能复发。 - 可能出现脱靶效应，导致其他器官的不良反应。
氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）	- 经典的化疗方案，对无高危因素、体能状态良好的年轻患者有效。 - 在一部分患者中可以实现长期缓解。	- 强烈的免疫抑制作用，增加感染风险。 - 对老年患者耐受性差，可能导致严重的骨髓抑制。 - 有高危突变患者（如del(17p)/TP53）效果较差。
苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）	- 较好的疗效和耐受性，适合无高危因素的老年患者。	-可能导致血液学毒性，如白细胞减少。
造血干细胞移植	-对难治性CLL和Richter转化患者有效。	- 高度侵袭性，副作用严重，包括移植物抗宿主病（GVHD）。 - 仅适用于少数患者，尤其是年轻且体能良好的患者。 - 需要严格筛选供体，可能导致移植相关的死亡率。

 

CLL治疗方案之BTK抑制剂

实际上，CLL治疗的一线推荐，在近几年发生了翻天覆地的变化。

在2016年，FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）和BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗），即化疗药物和免疫疗法的结合，通常是CLL治疗的第一选择。

2016年，伊布替尼被FDA批准用于未接受过治疗（初治）的CLL患者，标志着BTK抑制剂开始正式进入一线治疗领域。2020年后，随着新一代BTK抑制剂的推出，BTK抑制剂逐渐成为多种CLL患者的一线推荐治疗方案^[4]。

BTK抑制剂属于靶向治疗中的一种，相比于传统治疗，BTK抑制剂的优势包括^[5]：

1. 高效性：BTK抑制剂针对性强，能够有效阻断B细胞受体信号通路，对CLL患者的治疗效果尤为显著。 在一项随机Ⅲ期研究中^[6]，269例初治65岁及以上且无del(17p)的CLL患者被随机分为伊布替尼组和苯丁酸氮芥组，中位随访60个月时，伊布替尼组的PFS和ORR分别为70％和83％。另一项多中心单臂1/2期试验中^[7]，99例初治CLL患者口服阿卡替尼治疗直至现进展或不可接受的毒性，中位随访53个月时85例仍在治疗，ORR为97％。在SEQUOIA研究中，352例初治CLL患者被纳入研究，所有患者均为65岁及以上且不携带del(17p)突变。研究将患者分为接受泽布替尼治疗的实验组和接受标准治疗（包括苯丁酸氮芥或伊布替尼）的对照组。中位随访时间为26.5个月，结果显示泽布替尼组的无进展生存期（PFS）达到88%，客观缓解率（ORR）为92%^[8]。这些研究证明了BTK抑制剂在治疗初治患者中的高效性。

2.副作用较少：与传统治疗相比，BTK抑制剂的副作用相对较少。常见副作用包括轻度恶心、疲劳和皮疹，不良反应程度低于传统免疫化疗和放疗，并且相对较少产生3-4级不良事件^[9]。患者生活质量因此得以提高。

3.服用便捷性：BTK抑制剂（如泽布替尼、伊布替尼）为口服药物，无需频繁就医，治疗过程更加方便。患者只需按医生建议定期服药，极大地减少了治疗对日常生活的干扰。

4.起效快速：BTK抑制剂能够迅速起效，缓解症状速度快。。不同BTK抑制剂的临床研究数据显示BTK抑制剂不仅可以快速改善症状，还能在短时间内帮助患者感受到病情的好转。

如何选择最佳治疗方案？

在面对多种治疗选择时，患者首先要做的是与医生充分沟通，了解每种治疗方案的治疗特点，并结合自己的健康状况和生活方式和医生一起做出最佳决策。以下是一些给患者的建议：

1.全面了解治疗方案：根据自身情况，知晓每种治疗方法的效果和副作用，了解治疗方案可能会有什么受益和风险。同时相信医生最后给出的推荐，遵医嘱按时服药。

2.不要一成不变，也不要完全参考别人：每个患者的病情和身体状况不同，也许同样的治疗方案别的患者效果很好，但是放到自己身上可能就没有效果，如果初始治疗方案效果不佳或者副作用明显，要及时找医生探讨。

3.注重生活质量：治疗的目的不仅仅要考虑延长生命，更要注重生活质量，尽可能选择令自己满意、副作用较少、对生活影响较小的治疗方法。

4.调节心情，树立治疗信心：无论何种治疗方案，癌症的治疗都是令人害怕的，心理建设十分关键。及时与家人、朋友沟通，获得情感支持，树立信心，坚持用药。

总结

李婆婆在医院就诊后，医生经过详细的询问和检查发现，李婆婆的体重下降幅度轻微，没有盗汗和发热，也没有明显的淋巴结肿大，且仍能维持正常的日常生活活动。综合评估后，医生认为李婆婆目前没有明显的治疗指征，因此建议她不需额外的药物治疗。医生建议李婆婆保持良好的生活习惯，例如均衡饮食和适量运动，同时保持积极的心理状态。为了及时监测病情的变化，医生建议她每3个月来医院进行随访，以评估病情进展和调整治疗方案。

“哪怕之后需要药物治疗，也不用担心，在医学的不断进步下，慢性淋巴细胞白血病的治疗也将越来越个体化，正在让更多患者重获希望。”

参考文献：

1.  中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(5) : 353-358. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.001.
2. 谭巧云,文秋月,张利玲.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的治疗进展[J].中国肿瘤临床与康复,2023,30(04):230-237. 
3. 陈丹, 王美懿,田晨.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤靶向治疗的最新研究进展[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):643-646.   
4. 唐潇,邹文蓉,彭鹏,白洋禄.Zanubrutinib在B细胞淋巴瘤中的临床应用[J].中国实验血液学杂志,2022,30(03):965-969.   
5. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(9) : 513-526.
6. Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020 Mar;34(3):787-798. doi: 10.1038/s41375-019-0602-x. Epub 2019 Oct 18. PMID: 31628428; PMCID: PMC7214263.
7.  Byrd JC, Woyach JA, Furman RR, et al. Acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2021 Jun 17;137(24):3327-3338. doi: 10.1182/blood.2020009617. PMID: 33786588; PMCID: PMC8670015.
8. Liu, Y., Wang, M., & et al. (2021). SEQUOIA: Results of a Phase 3 Randomized Study of Zanubrutinib in Patients with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 138(Supplement 1), 396. https://doi.org/10.1182/blood-2021-150093.
9. Niemann CU. BTK inhibitors: safety + efficacy = outcome. Blood. 2023 Aug 24;142(8):679-680. doi: 10.1182/blood.2023020974. PMID: 37616021.