胃食管腺癌（GEA）是全球癌症死亡的第三大病因，食管癌是全球癌症死亡的第六大病因。2018年，胃癌和食管癌共造成超过120万人死亡。一线铂类双重化疗是GEA和食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗方法，HER2阳性GEA患者添加曲妥珠单抗。

 

对于GEA患者来说，如果是HER2阳性， 一线使用曲妥珠单抗，二线使用雷莫芦单抗，三线使用纳武单抗和曲氟尿苷替匹嘧啶，都能延长总生存期（OS）。然而，许多转移性疾病患者只能再多接受一线治疗，这意味着他们没有机会从这些新型疗法中获益。对于晚期ESCC，没有靶向药物被获批，直到最近纳武单抗才被批准作为二线疗法，因此，一线治疗之后的治疗选择很有限。

 

与安慰剂相比，PD-1抗体纳武单抗在化疗难治性GEA患者中显示可改善OS，但此后在二线、一线和维持治疗的研究中都没有显示出阳性结果。在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）主席研讨会上，公布了四项随机试验的结果，可能会改变GEA和ESCC患者的治疗现状。下文重点了讨论了其中两项试验（Checkmate 649和ATTRACTION-4）的结果。

 

化疗+纳武单抗能成为GEA一线治疗新标准吗？

第一项试验Checkmate 649，这是一项全球的III期随机化研究，评估了 奥沙利铂为基础的化疗方案基础上加用纳武单抗在晚期GEA一线治疗中的效果。研究纳入的是既往未经治疗的、不可切除的、晚期或转移性胃癌、胃食管连接处癌（GEJ）或食管腺癌患者，HER2阴性或HER2状态未知，纳入患者时不考虑PD-L1状态。按照1 : 1 : 1的比例，患者被随机分配接受纳武单抗+伊匹单抗，纳武单抗+卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）或FOLFOX，或研究者选择的CAPOX或FOLFOX方案单独治疗。在ESMO 2020会议上，公布了化疗+纳武单抗（n=789）与单独化疗（n= 792）的比较结果。

 

CheckMate 649试验中，根据肿瘤PD-L1表达（≥1%或<1%）、地理区域（亚洲vs. 其他地区）、ECOG PS评分和化疗方案进行分层。主要终点是PD-L1综合阳性评分（CPS）>5分的患者的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点包括PD-L1 CPS ≥1的患者的OS，然后是所有患者的OS。不过，CheckMate 649的主要终点在试验过程中发生了变化，可能是为了和其他研究的新数据进行比较。

 

在CPS≥ 5患者中，纳武单抗治疗的患者放射学缓解率更高（45% vs 60%），最终带来了 1.7个月的PFS增加和3.3个月的OS增加， 即使用联合治疗导致死亡风险降低29%。这种有临床意义的OS改善将会改变CPS≥5患者的临床实践。一些研究显示，人群中CPS ≥5的占比<40%，如何将这些结果推广到临床是一个值得探索的问题。

 

在次要终点中， CPS ≥1的患者以及所有患者中，纳武单抗组的OS也具有统计学意义的改善，但获益的程度在下降。在CPS≥5患者占比较低的现状下，了解CPS 1-4和CPS< 1患者的获益情况将具有意义。这些肿瘤患者是否能从纳武单抗治疗中获益，这个问题还有待研究。

 

第二个将化疗+免疫疗法用于未经治疗GEA患者的研究是ATTRACTION-4试验。ATTRACTION-4试验是一项随机、多中心、亚洲的II/III期研究，纳入HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌患者进行化疗±纳武单抗的初始治疗。发表的II期研究结果显示，纳武单抗联合SOX （S-1+奥沙利铂）或CAPOX，耐受性良好，并且疗效良好。ATTRACTION-4试验将724名亚洲患者随机分配到纳武单抗+化疗（奥沙利铂+S-1或卡培他滨）。ATTRACTION-4的主要终点是PFS和OS；任何一个结果出现阳性就意味着该研究达到了目标。

 

在ATTRACTION-4试验中，大多数患者为男性（70%-75%），胃部肿瘤居多（约90%），这也是亚洲试验能预测到的。 纳武单抗联合化疗时，放射学缓解率得到改善（48% vs 58%），PFS也得到改善（化疗组的中位PFS为8.3个月，纳武单抗+化疗组为10.5个月）。因此，该研究达到了主要终点，被认为是成功的。

 

然而，在27个月的中位随访期中，两组的OS无差异，分别为17.2和17.5个月。这项试验因对照组的生存率良好而引起了关注，但这一存活率与近期其他亚洲一线研究的结果没有显著差异。ATTRACTION-4试验的PFS和OS结果之间存在差异，可能是由于总体人群和对照组人群中进行二线治疗的比例较高（分别为66%和27%），或者与CheckMate 649相比缺乏生物标志物的选择。

 

ATTRACTION-4试验的结果是否可用于确定亚洲患者的一线治疗方案尚不清楚，但CHECKMATE-649试验的结果可以用于推荐CPS≥5的亚洲患者进行免疫治疗，因为该试验纳入了足够多的亚洲患者。

 

化疗+免疫疗法对GEA和食管癌患者的安全性

关于免疫检查点抑制剂联合标准一线化疗方案的安全性，CheckMate 649和ATTACTION-4试验均显示， 化疗+免疫治疗组的毒性有所增加，包括3-4级毒性。

 

在CheckMate 649中，化疗+纳武单抗治疗的患者比单纯化疗组出现了更多的3-4级不良事件（59% vs 44%），由于毒性更易出现一次或多次停药（36% vs 24%），但因毒性而中断治疗的情况较少（5% vs 8%）。在两个试验组中，治疗相关死亡都很罕见（化疗和化疗+免疫治疗组分别为1%和2%）。大多数免疫学不良事件是低等级的，接受联合治疗的患者中<5%为3-4级免疫学毒性。

 

同样，在KEYNOTE-590试验中，接受派姆单抗+化疗的患者中，≥3级毒性增加了4%，治疗相关死亡率增加了约1%。这些结果还比较乐观，在未来，研究如何区分化疗相关毒性和重叠的免疫相关毒性（如腹泻），将是胃食管癌管理的一个重要目标。

 

总结

抗PD-1治疗将成为GEA和食管鳞癌的标准治疗方法，不过还有一些关键问题仍有待探索，包括化疗+免疫疗法在免疫原性低或中等的肿瘤患者中的益处，还需要交叉验证和标准化PD-L1水平检测。随着联合治疗用于疾病早期阶段的试验在继续招募患者，希望这种方法可带来GEA患者生存率的提高。

 

参考文献：
Ann Oncol. 2021;32(5):590-599.

京东健康互联网医院医学中心

作者：刘山水，医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病，已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。

胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是一个胃癌中少见的类型，具有特殊的临床病理特征。临床上以老年男性病人多见，血清 AFP 可不同程度升高，肝和淋巴结转移率高，预后比普通胃癌要差。

 

胃肝样腺癌同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特征的原发性胃癌，是原发于胃黏膜腺体的肿瘤，但其肿瘤细胞中在形态学上具有腺样分化和肝细胞样分化。在肿瘤组织中可以检测到甲胎蛋白(AFP )，α抗胰蛋白酶(α-AAT )和α抗糜蛋白酶(α-ACT )阳性。研究报道大约 70%~80%的胃肝样腺癌患者会出现血清 AFP 升高。

 

胃肝样腺癌的症状无特异性，可以出现上腹部痛、腹胀或黑便等症状，就诊时往往绝大多数患者已属中晚期。胃肝样腺癌的治疗与普通的胃癌一样，原则是以胃癌根治术为主的综合治疗，但其预后比普通胃癌要差。

胃腺鳞癌是一种特殊类型的胃恶性肿瘤。临床上十分少见，至今国内外文献仅报道百余例。有文献报道，占全部胃部肿瘤患者的比例在 0.2%—0.7% 之间。多为男性发病，男女发病比率约为 3:1 。胃癌中绝大多数病理类型是腺癌，腺鳞癌中鳞癌成分的来源尚存在争议。主要有以下几种可能： 1 ）发生于异位的鳞状上皮； 2 ）起源于鳞状上皮化生； 3 ）起源于多能干细胞直接向鳞癌成分分化； 4 ）在原发性胃腺癌的基础上过度的鳞状上皮化生或鳞状成分异常性增生。胃腺鳞癌的临床表现和胃腺癌无明显差异，根据肿瘤的位置、大小一般表现为上腹部不适、疼痛、呕吐、发酸、进食困难等。治疗仍以手术切除为主。与胃腺癌的手术治疗相似，主要依据病变部位、大小、切除难易程度及周围器官侵犯情况决定手术方式。辅助化疗目前尚无标准的一线方案或指南推荐。化疗方案多以铂类联合氟尿嘧啶类药物为主，与多西他赛、伊立替康等药物的联合应用均有报道，在提高术后生存方面有一定作用，但总治疗效果仍不太理想。胃腺鳞癌的预后较差，应提倡早期筛查，尽量做到早发现、早诊断、早治疗。

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