杜氏肌营养不良(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)和贝氏肌营养不良(Becker Muscular Dystrophy, BMD)是两种由X染色体上抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变导致的遗传性肌肉疾病,它们的主要区别在于症状的严重程度、发病年龄和疾病进展速度。以下是鉴别两者的一些关键点:
杜氏型肌营养不良 ( Duchenne muscular dystrophy,DMD ) 是一种 X 连锁隐性遗传疾病,发病率约 1/3000~5000 活产男婴[1]。在我国,每年大约 400~500 例 DMD 患儿出生,总计 DMD 患者高达 7~8 万人,是患病人数最高的国家之一。患者最初通常在 2~3 岁时出现临床症状,包括运动发育迟缓、步态异常、易跌倒等,肌肉组织的损伤导致患儿在 8~12 岁时丧失行走能力并伴有多器官系统的受累,同时可出现认知、消化功能障碍以及心肌病等,大约在 20 岁左右需要呼吸机辅助呼吸,20~30 岁时死于呼吸或循环衰竭[2]。
DMD 尚无有效治疗手段,经典的类固醇激素治疗结合多学科的综合评估和管理,可有效延长 DMD 患者独立行走时间,提高患者的生存质量;但类固醇激素治疗伴有肥胖、矮小、骨质疏松等副作用,且不能改变疾病的最终结局。肌肉生长和修复治疗,如干细胞和成肌细胞移植长期安全性和有效性仍不清楚。随着基因技术发展,基因替代、外显子跳跃、基因组编辑、终止密码子通读等基因治疗逐步成为研究热点。而两种基于基因治疗的方法 Ataluren 和 Eteplirsen 已经分别被欧洲药物管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)批准。但是,这些药物只适用于一小部分患者,其他一些潜在的治疗方法都处于临床试验的晚期。
1.基因代替治疗
基因替代治疗是在 DMD 患者的基因组中插入外源的功能性 DMD 基因,从而恢复 DMD 患者骨骼肌、心肌细胞表达有功能的抗肌萎缩蛋白。腺相关病毒(AAV)具有肌细胞取向性,可以作为 DMD 基因载体。有研究表明在金毛犬肌营养不良症 (golden retrievermuscular dystrophy,GRMD)的犬模型中也实现了肌肉功能改善[3]。目前,针对 AAV 介导的微型抗肌萎缩蛋白基因治疗正开展多项临床试验,也有研究通过双重腺相关病毒技术[4]和慢病毒载体[5]提高基因载体的容量,有望装载全长的 DMD 基因。基因替代治疗不适用于体内含有抗 AAV 抗体的患者,这类患者约占所有 DMD 的 50%[6],且按照治疗 DMD 所需的病毒载体量,AAV 制造耗时且成本昂贵。另外,转基因在体内究竟能表达多长时间仍不可知,故此法尚未得到人体临床验证。
2.外显子跳跃
外显子跳跃治疗是利用特异性反义寡核苷酸在 DMD 基因前信使 RNA 剪接过程中,排除特定外显子以重建阅读框,将突变类型纠正为整码突变,这样大多数 DMD 患者在理论上可以产生截短的、但功能正常的 Dys,是 DMD 治疗的又一策略[7]。约 80%的 DMD 突变可以通过跳跃 1 到 2 个特定的外显子纠正突变类型来恢复阅读框[8],其中,51 号外显子的跳跃可治疗约 13%的 DMD 患者[9]。Eteplirsen 是专门为 51 号外显子设计的一种反义寡核苷酸,2016 年 9 月美国 FDA 批准其用 DMD 治疗,这是首个通过 FDA 批准的 DMD 基因治疗药物。I、Ⅱ期临床试验已经证实了 Eteplirsen 的安全性和耐受性,并在开放性非盲实验中进行的Ⅲ期临床试验,多数患者步行能力明显改善,对其进行肌肉活检发现 Dys 和抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物的表达恢复[10]。经过 3 年的持续治疗和随访显示,患者行走功能持续稳定,没有明显治疗相关副作用[11],证实 Eteplirsen 可以改善患者运动,延缓呼吸功能的下降[12]。
Drisapersen 也是一种能够跳跃 5l 号外显子的反义寡核苷酸,在近 300 名 DMD 患者中进行的一项非盲试验和三项安慰剂对照试验[13,14],结果显示,Drisapersen 治疗 48 周后,治疗组中年龄为 6~8 岁患儿比安慰剂组 6 分钟步行距离(6MWT)有所延长[13];但是在全年龄段的所有 DMD 患儿中,治疗组和安慰剂组的 6MWT 无显著性差异[14]。另外,Drisapersen 治疗会有注射部位局部反应、一过性蛋白尿和发热等不良反应。最终 Drisapersen 未获得 FDA 和 EMA 的批准。
3.基因组编辑
CRISPR ( Clusteredregularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR )蛋白是一类利用 CRISPR 序列指导基因组剪切的酶。通过非同源末端连接去除 DNA 片段或通过同源定向修复添加/替换 DNA 片段。CRISPR 基因组编辑技术具有治疗 DMD 的潜在价值,小型/微型肌营养不良蛋白是 Dystrophin 蛋白的截短版本,通过 CRISPR 可将 DMD 变成轻度 BMD[15]。
2018 年,AmoasiiL 等[16]首次成功利用 CRISPR/Cas9 技术对 50 号外显子缺失的 DMD 犬模型完成外显子跳跃治疗。次年,Min YL 等[17]通过向 44 号外显子缺失的小鼠模型中注射重组 AAV 包装的 Cas9 核酸酶和单向导 RNA,可以恢复抗肌营养不良蛋白表达以及肌肉收缩能力的改善。这些研究表明,CRISPR-Cas 系统可以用于纠正导致 DMD 的多种遗传突变,并为永久纠正 DMD 提供了潜在的基因治疗前景。
然而,目前基因编辑治疗仍处于体外细胞和动物实验阶段,对于应用于人体的安全性和有效性还需进一步临床试验证实。
4.终止密码子通读治疗
无义突变是单碱基突变导致终止密码子提前出现,核糖体亚单位解离并终止蛋白质翻译,DMD 无义突变患者占总患者人群的 10% ~ 15%[18]。无义突变通读疗法是通过与核糖体结合,阻止原终止突变信号的识别,从而跳过这个错误的终止子,诱导这些提前出现的终止密码子通读,从而继续翻译出全长的抗肌萎缩蛋白。在 mdx 小鼠中,庆大霉素等抑制无义突变的药物可诱导肌膜中肌营养不良蛋白的高表达,增加抗收缩诱导的损伤能力[19]。但庆大霉素的耳毒性和肾毒性限制了在 DMD 治疗中的应用。高通量筛选已经确定了 Ataluren(PTC124,商品名 tranlsarna)为一种蛋白修复药物,能够降低核糖体对过早终止密码子的敏感性,具有潜在的终止密码子读取能力,造成所谓“终止密码子通读”[20],且具有
比庆大霉素更好的安全性。
一项治疗前后的比较研究发现,Ataluren 可使 Dys 表达增加 11%[21]。Bushby K 等 [22]进行了一项随机双盲多中心试验,174 例 5~20 岁的无义突变 DMD 的男性患儿,接受了为期 48 周的 Ataluren 治疗,治疗中无严重不良事件报道,Ataluren 具有良好的安全性与耐受性,40mg·(kg·d)-1 剂量治疗组比对照组 6MWT 增加了 31.3 m。2014 年 EMA 对年龄≥5 岁的无义突变患者予以有条件批准使用 Ataluren 治疗。Ataluren 的主要缺点是只适用于具有无义突变的个体(约 13%的 DMD 患者[23]),并且与其他治疗罕见疾病的药物一样,价格昂贵。由于代理商的市场和价格在每个国家都是单独协商的,因此 Ataluren 目前只在欧洲个别国家应用。
杜氏型肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy, DMD)是一种 X-连锁隐性遗传病,通常男性患病,主要表现为四肢近端和骨盆带、肩胛带肌肉无力和萎缩,下肢重于上肢,疾病晚期常出现下肢甚至四肢瘫痪。警察梦男孩邹骏億就是这种病。
我们在临床治疗中发现造成 DMD 瘫痪的主要原因有二,一是下肢力量下降,肌肉萎缩,不足以支持行走;二是严重的关节肌腱的挛缩变形,尤其是膝关节和踝关节的挛缩变形,影响了下肢的行走功能,甚至成为部分患者瘫痪的直接原因。所以,瘫痪 DMD 患者的治疗,主要关注两项内容,一是肢体肌肉力量的增加,二是关节功能的正常。
河北以岭医院肌萎缩专科在临床治疗过程中,从奇经论治本病,可较好改善患者肢体肌肉的力量,使患者行走平稳,速度加快。瘫痪的患者,同样也可以增加肌肉力量。但是,有些患者肌肉力量的增加却仍不能独立站立行走,原因是关节肌腱的挛缩变形,而此变化单纯药物治疗难以迅速纠正。所以,我们在治疗体系中引入系统规范的康复训练以辅助治疗,并收到了较好效果。通过康复训练,患者关节变形改善,肌腱挛缩减轻,关节功能得到恢复。
当然,瘫痪患者能再次站立起来,不是一件容易的事,但经过努力,应用中药改善四肢力量,经康复训练改善关节功能,使挛缩变形的肌肉肌腱得到恢复,并经过系统的站立、平衡、移步、行走训练,一部分患者确可以重新站立行走,也是难能可贵的,是我们中医药治疗的优势所在。
瘫痪了的警察梦男孩邹骏億就是经过这些治疗重新站立行走的,希望家长们不要因为孩子瘫痪了就放弃治疗,给孩子一个站起来的机会。
杜氏型肌营养不良是 X 连锁隐性遗传,男孩发病,女性正常或携带基因,所以,患病者家庭要注意优生优育。
首先,确定患者是否杜氏型肌营养不良,目前通过基因检测实现。但是,需要找专业医生咨询,选择合适方法及套餐,用最少的钱解决问题。并找医生咨询分析结论。
其次,结果分析时医生的专业水平很重要,不专业医生不能给出正确的判断及建议,将影响优生优育效果。
第三,确定患者是杜氏型肌营养不良,要做母亲的验证和患者姐妹的验证,如果验证结果没有基因携带,生育下一代相对安全(但也有 10%左右染色体嵌合特殊情况需要注意)。如果母亲或姐妹是基因携带者,则携带异常基因女性生育前需要行产前诊断,尽量避免生育患病男孩。
第四,产前诊断目前主要通过抽取羊水(或绒毛)进行胎儿基因分析,以确定胎儿是否患病男性、正常男性或女性基因携带、正常女性,给出生育及停止妊娠的建议。
第五,基因分析和产前诊断均为专业性极强领域,一定找专业医师咨询,听取建议,切记盲目检测,不仅浪费资金,还有可能影响结果分析和优生优育结果。
Becker 型肌营养不良症(BMD)在临床上十分少见,据统计男婴中BMD的发病率约为1.9万分之一。它与Duchenne型肌营养不良的共同点是均伴有肌无力、肌酶显著升高及腓肠肌假性肥大,不同之处在于前者症状轻、进展慢,且发病晚,通常16岁以后仍可行走,能保持至成年甚至老年,肌肉活检行dys抗体染色可见部分肌肉染色阳性;而后者发病早,常3-5岁起病,进展快,常12岁后便不能行走,20岁左右死于心肺衰竭,行dys抗体染色阴性 。 此外研究显示BMD患者心脏受累更多见,约60%-70%的轻症BMD患者存在心肌损害,考虑可能是与该类患者仍能进行剧烈活动从而增加心脏做工,加重对Dystrophin异常的心肌细胞 损 伤 。
Emery-Dreifuss 型肌营养不良:临床罕见,本病是一种 X-连锁遗传病,基因在 X 染色体短臂 2 区 8 带(Xq28),突变基因编码 Emerin 蛋白。但亦有呈常染色体显性和隐性遗传的患者。突变的基因编码核膜蛋白 LaminA 和 LaminC。
起病年龄 2-15 岁,临床特征是下肢肌肉无力,关节挛缩和心脏受累。肘、颈关节挛缩,数年后出现足尖走路和双下肢远端无力的特殊步态。由于脊柱出现强直,故弯腰低头,转身困难。上肢常累及肱二头肌,肱三头肌和腓骨肌群。但不伴有腓肠肌假性肥大,偶可见前臂肌的假性肥大。进行性肢体无力导致患儿在 30 岁以后丧失行走能力。腱反射消失,智力正常。本病可伴有心脏传导功能障碍,患儿常因心脏病致死,未及时诊治的 EDMD 患儿猝死率高达 40%,故早期诊断及时纠正心脏并发症非常重要。本病患儿激酶仅升高 2-10 倍,肌肉病理显示萎缩性肌肉病理变化,1 型纤维占优势,但这些均是非特异性改变,确诊还是依靠基因学的检查。
什么是癫痫?
癫痫俗称“羊癫疯”,是一种大脑的慢性疾病,表现形式是反复的痫性发作,即大脑中的神经细胞之间的平衡被打乱,神经元突然异常放电,当这种过度的同步化放电在大脑中传播时,癫痫发作就产生了。
疑似癫痫发作
•全身或两侧肌肉强烈持续收缩
•肌肉突发快速短暂的收缩
•愣神
非癫痫发作
•短暂性脑缺血发作
•晕厥
•偏头痛
•癔病
癫痫常见吗?
目前,全球的癫痫患者数量在5000万左右,我国患病率约4‰~7‰。发展中国家发病率高于发达国家,而且这个数据还在上升。
癫痫会传染?会遗传?
癫痫不是传染病,不会传染,但是部分癫痫是有遗传因素,可能会遗传,临床统计患癫痫的父母及兄弟姐妹患癫痫的风险比普通人要高,但比率很低。
癫痫是精神病吗?
癫痫不是精神病,即使出现精神症状,通常也与癫痫发作有关。非癫痫发作期出现的精神症状考虑共病的精神疾病。需要进一步查明原因。
癫痫的易患人群?
任何年龄段的人都可能患癫痫,成人在60岁以后,因患中风、脑肿瘤、老年痴呆等引起大脑结构性、代谢性变化,所以比普通人更容易得癫痫,成年人中最容易引起癫痫的一般是脑外伤。此外酗酒过度,熬夜过度可能诱发癫痫发作。
癫痫发病前会有预兆吗?
会有,通常癫痫发病前可能出现相应先兆症状。癫痫发作前的数秒钟内,患者可能会表现出错觉、幻觉、局部肌肉痉挛或其他特殊感觉等。
注意事项
*如果癫痫患者发病前数日或数小时内感觉到全身不适,容易发怒,心情不好,爱抱怨等情况,需及时告诉家属,稳定自己的情绪,避免一切诱发因素。
*如果家属发现患者有以上情况,需注意观察是否会有先兆症状出现,出现发作时不要惊慌,记录下相关的发作细节(或使用手机录制发作时的视频),就诊时提供给医生帮助诊断和后续治疗。
癫痫发作的常见症状?
僵硬与抽搐症状
•一侧嘴角、手指、足趾、眼睑或面部及肢体节律性抽动,可由手指至上肢扩展到对侧。
•抽搐前可出现身体僵硬现象,抽搐逐渐加重,可持续数十秒。
自动症
•口咽自动症:吸吮、伸舌、舔唇、咂嘴、咀嚼、吞咽、清喉、流涎等。
•言语自动症:简单言语的重复,自言自语等。
•手部自动症:机械地无意识地重复某种简单动作,如双手摸索、抚摸衣扣、掏摸口袋、撕纸、移动物品等。
感觉异常
•四肢和躯干会感觉到有麻木感、电击感、疼痛、运动或想要运动等感觉。
•腹部不适、头部疼痛、饥饿、油腻、压迫等感觉。
•眼前有斑点、暗点、闪光或闪烁等感觉。
意识障碍
•无任何症状的突然发生意识丧失,不能回答别人问话。
•抽搐后出现昏睡状态,不易唤醒。
癫痫有何危害?
影响身体健康
易导致咬伤窒息车祸等意外发生,危害身体健康,甚至威胁生命。
影响认知
导致患者记忆、智能低下,对事物的辨别能力差,出现多种认知功能障碍。
影响精神心理状态
癫痫发作的痛苦和社会的误解和歧视严重打击患者心理健康,容易产生自暴自弃,孤僻叛逆,抑郁焦虑等不良情绪。
对其他方面的影响
癫痫频繁发作,限制患者的日常生活和社交,给家人带来不小的麻烦,严重影响患者的学习、工作和生活质量。
如何正确面对癫痫发作?
正是癫痫疾病的存在,认识其危害性,但不要过分担忧,害怕以积极的心态面对癫痫。
癫痫发作频率越高、持续时间越长、病史越长、癫痫的危害就越严重,临床表现越复杂,危害越大。因此癫痫患者应积极治疗,尽早治疗,从而改善生活质量,避免并发症发生。
当癫痫突然发作时,家属可采取以下措施
移开患者身旁的硬物,协助患者侧卧,以利于口涎的流出,解开其上衣领扣,保持患者呼吸道通畅。
不要捆绑或压制患者抽搐部位,不要强行往患者嘴里塞东西。
发作后昏睡不醒时,尽可能减少搬动,让患者适当休息
密切观察患者的病情,详细记录患者病情发作时的情况(如手机录制发作视频)。
癫痫患者能治好吗?
癫痫需要治疗,哪怕只有一次发作,也需要就医。通过检查,查找原因并判断是否需要进行相应的治疗
癫痫只要早发现,早诊断,规范治疗,多数预后良好。
首次就医前需要准备什么?
第一次就诊很重要,患者或家属提供给医生越多越准确的相关信息,对下一步诊断和治疗帮助越大,患者受益也越。
首先,尽可能提供准确全面的癫痫发作信息,最好有发作时的视频在就医时提供给医生。如果患者本人无法回忆发作情况,发作的目击者应陪同就诊,或至少患者及家属在就医前应向目击者了解发作时的表现。
其次,患者或陪同就医者在就诊前应了解既往情况,包括:
以前有无脑外伤或脑炎史?
家族中有无癫痫或其他疾病患者?
有过服药史,服毒史吗?
有无药物过敏史吗?
注意:为了避免遗忘,可以将这方面的信息在就诊前记录下来,这些信息对于癫痫分型,下一步选择合适治疗方式有重要价值。
医院就医流程
出现发作症状——仔细观察发作形势,尽可能收集发作时的影像资料——神经科或者癫痫专科就诊——主要症状及相关发病时情况的详细描述——进一步相关的影像学及脑电图检查,必要时的实验室化验——确诊癫痫后的治疗——定期随诊,观察用药反应,癫痫发作控制情况,药物调整。
癫痫治疗方法
一、药物治疗
抗癫痫药物治疗是癫痫治疗的首选疗法,但很多患者对癫痫的药物治疗认识存在误区,总是担心药物有毒副作用,损伤肝肾,经常发作时才吃药,不发作时就擅自停药。
事实上,如果不按照医嘱服用抗癫痫药,最终只能是病情加重。
二、外科治疗
癫痫外科治疗是一种有创性治疗手段,必须经过严格的评估,一般用于药物难以控制的癫痫。
三、神经功能调控
目前有一些神经功能调控的方式用于控制癫痫发作,比如DBS、迷走神经刺激术等。
四、生酮饮食
生酮饮食是一种高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食,一般用于药物难以控制的癫痫。
癫痫是否需要长期治疗?
癫痫需要长期、规律、足疗程治疗。
同其他慢性疾病一样,癫痫需要长期治疗。
如未按医嘱足疗程治疗,尤其是突然停药,容易导致癫痫复发。
服用抗癫痫药物治疗患者必须长期、不间断定、时定、量服用。
按医嘱治疗的患者可以很好的控制癫痫,发作日常生活与普通人相似。
平时生活中注意事项有哪些?
积极配合治疗,定时定量服药。
忌烟、酒、辛辣食物,禁止喝兴奋性饮料,如咖啡,茶可乐等,养成良好的饮食习惯,不能暴饮暴食。
不要过于疲劳,睡眠要充足,预防感冒,避免情绪波动。
适当体力和脑力活动对健康有利,不能从事带有危险性的工作和活动。
保持乐观情绪,树立战胜疾病的信心。
女性患者注意以下问题
一般癫痫不影响生育,建议进行遗传基因检查。
建议癫痫发作控制后再怀孕,怀孕期间按医嘱继续服用抗癫痫药,补充足够的维生素,微量元素和叶酸,尽量避免服用其他药物。
未服用抗癫痫药物的患者可以哺乳,服用抗癫痫药物的患者建议咨询医生,也尽量母乳喂养婴儿。
记录每日服药情况与癫痫发作情况
规律、持续稳定的服药对患者的病情管理非常重要。
建议加速每日记录患者服用的药物情况,如是否服药,服药的时间以及癫痫发作时,患者的一些表现。建议按如下表格记录信息,方便门诊提供医生,评估病情与药物疗效。
希望癫痫患者及家属充分了解癫痫信息,尽早就诊,及时治疗,早日康复。
“阳痿、早泄”一定要补肾吗?
肾精不足,教你一招恢复。
以下是一些可能影响男生备孕的药物:
一、激素类药物
1. 雄激素:如丙酸睾酮等,长期或大量使用可能抑制下丘脑-垂体-睾丸轴,影响精子生成。
2. 糖皮质激素:如泼尼松、地塞米松等,可能影响精子质量和数量,还可能导致性功能障碍。
二、抗肿瘤药物
1. 烷化剂:如环磷酰胺等,可直接损害生精细胞,导致少精、无精甚至睾丸萎缩。
2. 抗代谢药:如甲氨蝶呤等,对生殖细胞有一定毒性,影响精子生成。
三、抗生素类药物
1. 四环素类:如四环素、多西环素等,长期使用可能导致精子活力下降。
2. 呋喃妥因:可能引起精子畸形。
四、精神类药物
1. 抗抑郁药:如丙咪嗪、舍曲林等,可能影响性功能和精子质量。
2. 镇静催眠药:如地西泮、氯硝西泮等,可能抑制性欲和性功能。
五、其他药物
1. 降压药:如利血平、胍乙啶等,可能导致性功能障碍和精子质量下降。
2. 抗癫痫药:如苯妥英钠、卡马西平等,可能影响性激素水平和精子生成。
在备孕期间,男性应尽量避免使用这些可能影响生育的药物。如果因疾病需要使用药物,应在医生的指导下选择对生育影响较小的药物,并在停药一段时间后再考虑备孕。
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