温州医科大学附属第二医院药物性肝损害推荐专家

1 、轻度药物性肝损伤；需要1~3个月，如果只是短暂的肝酶升高，一般在停药后1个月左右肝酶逐步降低并恢复正常。如果肝损伤伴有轻微的黄疸或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度升高，通常需要2~3个月的时间来恢复。

2、重度药物性肝损伤，如出现暴发性肝功能衰竭，恢复时间是6个月甚至更久，有些药物性肝损伤可能会发展为慢性肝炎或肝硬化，这种情况下，恢复时间可能会更长，可能需要终身治疗。

在疾病的治疗中也有重点、难点，事关治疗的成败和患者的生死，也可能使疾病从轻到重，一个小的变化而危及生命，在治疗中应抓主证。

患者许某，以行走不利一天入院，头颅核磁（如下）：额叶梗死

入院后给予常规治疗，抗血小板稳定粥样斑块儿，予氯比格雷、阿托伐他汀、丁苯酞等药物治疗。查血常规，生化血脂正常，肝肾功能正常，血尿酸680umoL／L（正常值200一410umoL／L），转天行走不利好转，但患者双肩关节疼痛，X线片儿正常，布洛芬口服无缓解，随即出现右足第一跖趾关节红肿热痛，予非布司他口服降尿酸，洛索洛芬口服对症治疗，目前考虑痛风发作，用药三天后，疼痛明显好转，但患者出现恶心，复查肝功能AlT 、AsT高于正常值十倍以上，TBiL高于正常值五倍以上。

患者目前肝功能异常，考虑为药物性肝损害，又到了临床大夫需要选择决断的时间，目前无法确定是何种药物造成的肝损害，如果停药可能会造成原发病加重，痛风或者脑梗死加重，如果不停药，肝损害可能进一步加重，出现急性肝坏死，则可能危及生命。这是疾病治疗中的又一个焦点选择。

通过分析判断停用患者口服、静脉药物，予谷胱甘肽多等药物静点，患者多饮水，隔三日后复查，肝功能逐渐好转，一周后恢复正常。痛风也逐渐缓解，脑梗死也未加重。

权衡停药和继续用药的利弊，进行两种风险的控制非常重要。实际上 药物性肝损害治疗原则中针对上述情况有一个重要点就是要权衡利弊。肝脏是人体的化工场，功能非常重要，上述病例选择保肝处理，结果还算理想。也可根据病情做另外选择。

药物性肝损伤，是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致肝损害发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。

视频简介

作者信息：重庆医科大学附属第一医院 感染内科 副主任医师 章述军

肝脏是药物转化、代谢的主要器官，当药物的用量过大或用药时间过长，会对肝脏造成伤害。

首先药物性肝损伤的治疗应尽快停用引起肝损伤的药物或可疑药物，一般而言，停服后，肝功能可逐步恢复，因此不需要特殊治疗。

其次有些药物可导致严重的肝损伤甚至肝衰竭，则需要找专科医生就诊，有些药物有特定的解毒剂使用，有时候可以借助血液净化治疗清除毒素。

最后生活调整也很重要，患者需要多休息，同时也可以做一些运动，饮食方面应该注意保肝，不要伤肝，不要吃辛辣的食物和加工食品，也不要吃过多的蛋白质。不要喝酒抽烟等，避免加重肝脏的负担，使患者尽快恢复。

药物性肝损伤（DILI）是指由化学药物、中草药、膳食添加剂及其代谢产物/辅料引起的肝损伤，已成为临床急性肝损伤的常见原因之一，是西方国家急性肝衰竭的主要原因之一。一些药物可诱导肝脏小叶间胆管上皮细胞的炎症反应、坏死，其持续损伤可导致胆管消失和胆汁性肝硬化，胆管消失＞50%即可诊断为药物相关胆管消失综合征（D-VBDS）。胆管消失综合征（VBDS）临床少见，仅占小胆管疾病的 0.5%，其中 D-VBDS 占所有 VBDS 的 7%。

D-VBDS 被认为是早期阶段的急性胆管炎持续进展的后果，并常常伴随着迁延进展的病程。目前其发病机制尚不明确，大部分研究认为 D-VBDS 的可能发病机制为免疫紊乱或免疫失衡。药物或其代谢产物作为一种半抗原，与胆管上皮细胞表面的角蛋白结合，产生自身抗体损伤胆管上皮细胞，导致胆管消失。D-VBDS 儿童常见，但据目前报道显示，儿童及成人均可患病。D-VBDS 临床表现不一，可表现为乏力、瘙痒、黄疸、消化道症状、营养吸收障碍等；也可表现为药物不良反应症候群的组成部分，如 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。实验室检查包括 ALP 和 GGT 明显升高，可伴有 TBil 和 ALT 升高，同时可伴胆固醇和胆汁酸升高、脂溶性维生素缺乏等。胆管损伤持续进展直至胆管消失，黄疸持续存在超过 6 个月或者无黄疸而持续生化指标异常（ALP、GGT 异常）＞1 年，病变进入慢性期，形成慢性胆汁淤积。影像学检查无特异性表现，胆管损伤程度较高者内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、磁共振胆管成像（MRCP）可呈现肝内胆管弥漫性或局灶性消失。

 

精神时间  昨天

药物性肝损伤（Drug induced liver injury, DILI）是指由药物及其代谢产物所诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应之一。在精神分裂症的治疗过程中，很多抗精神病药物也会引起不同程度的肝损伤, 对精神分裂症的治疗造成了较大的影响，对于这个问题，应该如何应对呢？ 

 

 

抗精神病药物的药物性肝损伤，危害不容小觑

 

药物性肝损伤是引起急性肝衰竭常见的原因。研究表明，不同国家的药物性肝损伤年发病率从 2.7/100,000 到 19/100,000 不等[1]。9.1% 的药物性肝损伤与中枢神经系统药物有关[2]，其中也包括抗精神病药物。使用抗精神病药物的患者中，1/3 至少有一项肝功能异常，4% 至少有一项肝功能超过正常值上限的 3 倍[3]。因此，在精神分裂症的治疗过程中，药物性肝损伤已成为一个不容忽视的问题。 

 

现有研究表明，多种机制导致药物性肝损伤：

 

（1）药物代谢激活：药物经代谢激活形成反应性代谢物引起肝损伤，是药物性肝损的主要机制[4]。

 

（2）免疫损伤[4]：很多情况下药物通过免疫反应直接影响肝细胞的基因表达和细胞内环境稳态，免疫性事件是启动和维持药物性肝损伤的主要因素。

 

（3）遗传易感性、线粒体损伤、溶酶体损伤等[4]。

 

对于精神分裂症患者来说，当存在以下几种风险因素，即年龄较大、长期饮酒、或者服用药物剂量较大时，患者出现药物性肝损伤的风险也会增加。老年患者的风险较大，这可能和老年人的生理机能衰退相关。另外，有研究显示，较高的口服药物剂量与药物性肝损伤导致的肝衰竭和死亡密切相关[5]。

 

 

常用抗精神病药物代谢机制及应用建议

 

大部分抗精神病药，如：阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮等，都经过肝脏代谢。也有部分药物是通过肾脏排泄，如氨磺必利，在体内主要消除途径是肾脏，约 50～70% 的药物以原型从尿液中排出，10～15%在肝脏通过非细胞色素 P450 酶的作用形成代谢产物从尿中排泄，这提示氨磺必利对肝脏的影响较小[6]；帕利哌酮也主要以原型药物经肾排泄[3]。同时在精神分裂症的治疗过程中，因疗效欠佳或不能耐受需要换药时，二药重叠期间可能会增加药物相互作用及不良反应的风险。氨磺必利较少经过肝脏代谢，在换药期间出现药物相互作用的风险较低[6]。

 

精神分裂症的治疗是一个长期的过程，如果患者因为服药而出现肝损伤，医生需要帮助患者调整治疗药物的种类或剂量，使患者在安全的前提下获得较好的治疗效果。下表列举了一些常用抗精神病药物在肝功能损害时的应用建议，供读者参考。

 

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表 1 抗精神病药物在肝功能损害时的应用建议[3]

 

 

九大用药原则，助你应对抗精神病药物的药物性肝损伤

 

《Maudsley 精神科处方指南》中提到了以下九种原则，可以帮助我们应对治疗过程中可能出现的药物性肝损伤[3]：

 

（1）尽可能少用药。

 

（2）使用较低的起始剂量，对于已知首过效应大的药物，需使用低剂量，如氟哌啶醇。

 

（3）延长增加剂量的间隔时间。肝功能损害时，大部分药物的半衰期会延长，因而达到稳态血药浓度的时间也会延长。

 

（4）避免使用半衰期长的药物或需要代谢才有活性的药物（前体药物）。

 

（5）始终密切监测不良反应，定期检测肝功能。

 

（6）对于已有肝功能异常的患者，避免使用能引起强镇静作用的药物或引起便秘的药物，因为可能会诱发肝性脑病。

 

（7）避免使用已知有肝毒性的药物（例如氯丙嗪）。

 

（8）慎用广泛经肝代谢的药物，可能需要使用低剂量。少部分或者完全不经肝脏代谢的药物除外（例如氨磺必利、舒必利）。

 

（9）选择低风险的药物，并且至少在最初用药时每周检测肝功能，如果加入新药物后肝功能恶化，考虑替换为其他药物。

 

 

总结

 

精神分裂症的治疗需要长期使用抗精神病药物，因此在治疗过程中，药物的药物性肝损伤是一个值得我们重视的问题。我们可以通过监测药物不良反应、根据患者具体情况降低药物剂量、选择主要经肾脏代谢的低风险药物等方法来应对这个问题。在用药可及性方面，在主要经肾脏代谢的几种药物中，氨磺必利已进入国家带量采购目录，是唯一*原研药物中选的抗精神病药物，惠及更多精分患者，减轻治疗负担。

在基于一般人群的研究报道中，药物性肝损伤（DILI）的年发病率从 2.7 人/10 万人到 19 人/10 万人不等。

很难预测个体患者的 DILI 发生风险，但某些药物存在年龄与性别相关风险。

药物性肝损伤的基础上若存在药物引起的黄疸，则患者的死亡风险为 10%-50%。

特质性肝毒性药物导致急性肝衰竭的患者预后通常较差，在不实施肝移植的情况下其生存率大约为 20%-50%。

药物性肝损伤（DILI）

由于肝脏在大多数药物的代谢中扮演着关键角色，药物性肝损伤（DILI）是许多药物的潜在副作用。

DILI 是一种常见的临床疾病，对于近期出现肝功能升高和肝胆影像正常的患者具有重要的鉴别诊断意义。在已知的肝脏疾病中，DILI 可能是最难诊断的，因为其缺乏诊断“金标准”。药物引起的黄疸是肝衰竭的主要危险因素之一，伴随着死亡风险和肝移植需求的增加。

近年来，一些新疗法，如治疗炎性疾病和恶性肿瘤的免疫调节疗法，已被证明与 DILI 相关。

分类

DILI 被分为可预测性和不可预测性（特质性）肝损伤两种类型，代表了两种不同结局：

• 可预测性肝毒性呈剂量依赖性，典型特点为持续用药数天内出现明显的临床症状，应用足够的剂量后基本上所有的患者都将发病，典型的可预测性肝毒性药物即对乙酰氨基酚。对于可预测性肝毒性药物，剂量与毒副作用密切相关，故低剂量使用可能是安全的。
• 特质性肝毒性药物无明确剂量依赖效应，常发生于用药后数周到数月。该药物即使大剂量应用，也仅有极少部分患者出现肝损伤（因患者的特异体质所致）。

动物模型可筛选出可预测性肝毒性药物，但对特质性肝毒性药物的筛选作用不大。如果药物的肝毒性发生率低于千分之一，则难以在批准上市前的临床试验中被发现了，只有证实上市后得到广泛应用后才能被证实。特质性肝毒性是近年来多种药物撤出市场或标注"黑框"标志的主要原因，也是导致药物开发后期失败的重要原因之一。

治疗

一旦怀疑 DILI 存在于新发肝病患者中，立即停药通常是治疗 DILI 的第一步。显然，评估肝损伤的严重程度至关重要，伴有黄疸和/或脑病和/或凝血障碍的患者应住院。其中一些患者需要进行肝移植。

药物性肝病的常见症状包括：

• 乏力
• 黄疸：皮肤和眼睛看起来发黄
• 皮肤发痒
• 尿色深
• 粪色淡或陶土色
• 恶心呕吐
• 食欲不振
• 发烧
• 关节痛、肌肉痛

常见并发症包括：

• 淤胆型肝炎患者可出现发热、畏寒、乏力、恶心、腹胀，随后出现黄疸及瘙痒。
• 病情较重时，会出现腹水、凝血障碍和出血、肝硬化、肝性脑病。

药物性肝损伤，是指由各类处方或非处方的化学药物，生物制剂，传统中药，天然药，保健品，膳食补充剂及其代谢产物等所诱发的肝损伤。肝损伤的发生与药物本身的因素有关外，还与用药病人的身体状况有很大的关系。

药物性肝损伤的临床表现类型有：

• 肝细胞损伤型，主要表现为急性肝炎的表现，化验肝功能转氨酶明显的升高
• 有胆汁淤积型，主要表现为黄疸，化验肝功能胆红素明显的升高
• 混合型，化验肝功能转氨酶升高，胆红素明显的升高
• 肝血管损伤性，肝血管损伤型在药物性肝损害的类型中相对少见，它的发病机制不是很清楚，主要引起肝内小血管和微血管的影响，主要引起特发性的门脉高压

药源性肝损伤

 

肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，尤其是口服药物由胃肠吸收后即进入肝脏，在肝内的浓度较血液及其他器官中高。由于药物及代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害。

 

药物所致的肝损害原因不一，有的药物对肝细胞具有直接毒性，无选择性地损害肝细胞的所有结构；有的药物间接地促使肝细胞脂肪变或坏死；也有的药物性肝损害只发生在某些个体，属于机体的一种变态反应(免疫反应)，通过抗原(药物多为半抗原)抗体结合，干扰肝细胞的结构和功能。

 

什么药物最伤肝？举些例子给大家：

 

西药：如抗结核药、降血脂药、治疗甲亢的药等，有不同程度的肝毒性，或出现肝功能异常。西药的肝毒性，通常是比较明确的。今天小编重点说一说中药肝损伤的问题：

 

中药：受中药非处方用药使用较多等因素影响，中药肝损伤发病率难估计。但临床回顾性研究表明，中药引起的肝损伤在所有药物性肝损伤中占比近1/4。而且都是在肝区严重不适或出现其他症状才发现是肝损伤，所以中药肝损伤才是最应该关注的。

 

 

中药引起的肝损伤，主要有三个方面：

 

1、中药或其代谢产物本身有肝毒性

 

这种属于固有型肝损伤，呈现较明显的剂量及时间依赖性，就是说吃的越多，用的时间越长，毒性越大。比如雷公藤、川楝子、黄药子、野百合碱等，像雷公藤中的雷公藤甲素等二萜类成分、菊三七（土三七）中的野百合碱等生物碱均是由明显肝毒性的。还有像含有香豆素类、皂苷类、毒蛋白类、鞣质类物质的，也有肝毒性。

 

2、患者自身原因

 

这种属于特异质型肝损伤，与机体遗传、代谢、免疫等因素密切相关。对于这一类的中药肝损伤的关注和研究较少，顺式二苯乙烯苷类成分是何首乌特异质肝损伤的重要风险物质。

 

3、临床使用不当

 

药不对证（症）是中药不合理用药的重要表现形式。说白了就是乱用药，乱用成分不明确的草药、偏方、药酒、保健品等。最危险的是长期作为保健用，很容易引起肝损害。

 

 

药物以外的因素

 

还应注意饮食、酗酒、染发剂、装修污染、重金属和有害元素、农药残留、黄曲霉毒素、二氧化硫残留、化学添加物等外源性物质也可能是造成肝损伤的重要风险因素。

 

【不药博士】简介：博士，副主任药师，高级营养师，拥有10年的用药指导、营养咨询和健康管理经验。不药不药，倡导健康生活，不生病，不吃药！

中年男子急性肝损伤，病情持续加重

 

广东刘先生今年35岁，劳累后全身无力，皮肤变黄，小便颜色深，皮肤瘙痒，而且症状逐渐加重！

 

在当地县医院就诊，检查发现肝功能损伤，各项指标严重超出正常范围：谷丙转氨酶1713U/L，谷丙转氨酶573U/L，总胆红素166.4umol/L。立即护肝治疗，然而刘先生症状还是没有好转，皮肤还是发黄，只好转诊到上级大医院继续治疗。

 

 

在上级医院主任医生查房，仔细问刘先生病史，既往没有乙肝，入院后检查乙肝阴性，主任看到刘先生头发稀疏，头发数量少，问他有无吃什么生发药物。

 

刘先生这才想起来，上月家中亲戚推荐一中医，开过几贴方剂。主任拿方剂配方一看，含有何首乌藤！主任指出：刘先生这是服用生发中药何首乌藤导致的混合型药物性肝损伤！

 

常规腺苷蛋氨酸、异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽、前列地尔等降酶护肝退黄治疗后，转氨酶逐渐下降，但胆红素仍维持在较高水平（350umol/L左右）。

  
病情危重，人工肝治疗6次转危为安

 

主任决定启用人工肝治疗。人工肝是一种血浆置换技术，它可以将人体含有大量“毒素”的血浆置换为干净的血浆，起到暂时替代肝脏功能的作用，使肝细胞有了休息的时间，从而可以恢复再生。

 

 

6次人工肝治疗后，患者总胆红素大幅下降，刘先生终于可以康复出院了。

  
医生提醒：要警惕何首乌的肝毒性！

 

主任查房告诫患者，医院近几年不断收到因为急性肝功能损害而住院的患者,往往并没有肝炎，但有用过何首乌染发剂、吃过脱发的中成药（含何首乌）、喝过含何首乌降脂茶的等等，均是在用药 2 周左右就出现乏力、恶心、食欲不振或伴有尿黄、眼睛巩膜黄染，到医院一查，转氨酶急剧增加，升高到 1000U/L。

 

急性药物性肝损伤后果严重，如果不及时治疗，肝损伤会进展至肝衰竭，这时就有生命危险，因此严重的急性药物肝损伤需要人工肝或肝移植治疗！

 

最值得注意的是，含有何首乌的药品多为非处方药，无需处方即可购买，很多保健食品以及洗发产品都添加了何首乌。但保健品和洗发品商家对肝毒性闭口不谈，而广大群众大多数人对产品的副作用毫不知情，或者没有意识到有这么严重，导致肝损伤甚至中毒的人时而发生！

  
医生再次强调：要警惕天然药物滥用！

 

药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、、天然药、保健品（HP）、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

 

已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，许多人对药物理解不深，导致药物滥用、乱用现象严重。

 

民众往往认为中药、天然药物、保健品可随意使用，不会对身体产生危害，殊不知这类药品作为药物性肝损伤的重要诱因，其实这也是全球共同存在问题，国外因膳食补充剂导致的药物性肝损伤占16-20%，而国内报道较多的药物性肝损伤的天然产品类药物包括何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方中草药制剂等。

 

再次提醒，在大部分国人的印象中，中药 = 无副作用，因而广告和宣传中经常可以听到「纯中药制剂、无任何副作用」这样的口号，其实这是太大的误会，记住：所有药物都有毒副作用，包括中草药、天然药物、保健品！

 

同时，也提醒广大医生朋友，我们处方开具的很多中成药里，比如天麻首乌片、心通口服液、血脂灵片、产复康颗粒、安神补脑液、安神胶囊等等，都含有何首乌成分。给患者使用此类药物也需提醒，不要过量服用药物！

我们都知道喝酒伤肝、生气伤肝、熬夜伤肝，但朋友们别忘了，吃药其实最伤肝，尤其是中药。近几年，因为吃药吃出肝损伤的患者越来越多，药肝成为仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝炎的第三大肝病。

 

而且，绝大多数的药肝患者，都是自己听信偏方，乱吃中药、保健品，乱喝药酒，一口口吃出来的。甚至还有很多人，认为中药一点副作用都没有，每天吃一点，还能补身体。今天，魏医生就跟大家讲讲最容易损伤肝脏的4种中药，不要自己乱用。

 

这4种中药最常见，但肝毒性也最重

1、何首乌

何首乌入肝、肾经，能补肝肾、益精血、润肠通便，常用于眩晕失眠、头发早白、腰膝酸软的治疗。但能当作药材使用的一定得是经过炮制的制何首乌，生何首乌是有毒的。

所以大家在服用何首乌前一定要咨询医生，在挑选何首乌时，一定要选择质地坚硬、手感重、粉性足、尝起来有点苦涩的。市面上售卖的所谓“人形何首乌”，要谨慎对待。

 

2、白果

秋天到了，银杏树上结出了很多的银杏果，也就是白果。我经常会看到很多人拿着长长的竹竿，把白果打下来，准备拿回去泡水喝。但白果里含有一种叫氰化物的有毒物质，该物质有细胞毒性，一旦食用过量，会出现急性中毒症状，包括恶心呕吐、头晕眼花、心搏徐缓、抽搐等。不过白果里所含的有毒物质能溶于水，加热后，毒性会减轻，所以食用前先用清水浸泡1小时以上，再加热煮熟，可降低中毒的风险，一旦出现中毒的迹象，抓紧就医。

 

 

3、番泻叶

番泻叶味甘性寒，能泻下导滞，常用于热结便秘、习惯性便秘和老年便秘的治疗。但很多人却把番泻叶当减肥药用，长时间服用，可能体重会有所减轻，但身体承受了不小的伤害，比如恶心呕吐、情绪躁动、血压升高、消化道异常、盆腔出血、月经过多等。
 

4、土三七

其实，土三七并不是某一种植物，而是很多不同植物的统称，包括菊三七、藤三七、景天三七等。因为一字之差，很多人会把土三七当成三七吃。殊不知，土三七里含有一种叫吡咯里西啶的生物碱，该物质在肝脏代谢后，会引起肝内小静脉的内皮损伤、内皮增厚，最终因为肝脏小静脉闭塞而出现转氨酶升高、胆红素升高、肝肿大、肝腹水等症状。

 

生活中，除了上述4种药物会伤害肝脏外，我们随便吃的保健品、药品、不干净的食品，都要经过肝脏的代谢，或多或少地对我们的肝脏造成伤害。

 

肝脏出问题，身体会出现哪些报警信号？

1、眼睛干涩、发痒、发红、视力下降；

2、头发油腻、掉发、不到50岁就两鬓斑白；

3、嘴巴干、嘴巴苦、口臭严重；

4、食欲下降，厌油腻；

5、肚子胀、容易放屁；

6、小便赤黄、大便干结；

7、指甲凹凸不平，有竖条纹，月牙慢慢消失；

8、入睡困难，凌晨1~3点容易醒；

9、情绪差，要么暴躁易怒，要么阴郁忧愁。

 

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