应用姜黄素可避免药物的不稳定性和低生物利用度，为疾病的治疗提供临床效益。

3.3 没食子酸酯如上所述，没食子酸酯作为儿茶素类物质的一种，可作为一种抗炎/抗氧化剂来防止紫外线 B 诱发的皮肤癌变。它在小鼠模型中对 UVB 导致的非恶性角化瘤和 cSCC 均具有保护作用[59]。然而，目前未有评估没食子酸酯作为局部治疗皮肤癌效果的临床研究。

3.4 桦木酸桦木酸及其相关分子包括桦木素、齐墩果酸、黄豆醇和红血球醇，它们都是天然存在的五环三萜类化合物，存在于白桦树的树皮中。其中桦木酸已被发现在体外具有抗肿瘤特性。最近的一项研究[60]对 14 例 AK 患者进行局部应用以白桦素为基础成分的油凝胶治疗。3 个月后，64%的 AK 患者病灶清除。然而，在另一项随机试验[61]发现: 桦木酸配方制剂对 AK 清除率最低，且与治疗频率无关。因此，还需进一步的试验来了解局部应用桦木酸配方制剂在治疗 AK 方面是否有效。

3 AK/cSCC 新型局部药物

3.1 姜辣素 姜辣素是生姜中的一种主要成分。它最初在小鼠皮肤癌模型中显示出强大的抗肿瘤活性[53]。 虽然有学者[54]正在探讨口服姜辣素预防结直肠癌的效果，但目前尚无研究其作为局部治疗在预防 原位 AK/cSCC 中的作用。

3.2 姜黄素 姜黄素主要从姜黄根茎中分离提取，具有多种药理活性，如抗炎、抗氧化和抗肿瘤等，可在多种医学领域中发挥有益的作用[55]。在早期的临床试验中发现，局部应用姜黄素可改善皮肤癌的瘙痒症状，并可使 10%的患者的病变减少[56]。进一步的实验[57]表明:姜黄素在 cSCC 小鼠模型中也具有抗肿瘤作用。虽然姜黄素稳定性和药代动力学参数较差，但已有研究[58]发现姜黄素在含有人鳞

2.2 BIL-010t

BIL-010t 是一种以 nfP2X7 为靶点的多克隆抗体。nf P2X7 是 ATP 钙通道 P2X7 的一个变体，其表位可与隐藏于正常细胞中的癌细胞抗体结合。局部使用含有 10%山羊抗体 nfp2x7 乳膏，每天 2 次，持续 28 d，可使 65%表浅型 BCC 患者的病灶缩小[50]。目前，局部应用 BIL-010t 治疗局部进展性 BCC 已成为研究热点。

2.3 Patidegib

Patidegib 又称为 Saridegib 或 IPI-926，是天然生物碱环巴胺的半合成衍生物，Hedgehog 信号通路的一个组成部分。细胞中 Patched 受体蛋白 1 发生基 因突变，激活 Hedgehog 信号通路中 Smoothen 蛋白的表达是 BCC 的主要发病机制，而 Patidegib 可作为 Hedgehog 信号通路的拮抗剂，通过抑制 Smoothen 蛋白受体，避免肿瘤的发生[51]。Gorlin 综合征又称 痣样基底细胞癌综合征，是一种以 Patched 受体蛋白 1 突变为特征的遗传病。局部使用 Patidegib 凝胶 治疗后的 Gorlin 综合征患者出现新发病灶的概率比安慰剂对照组减少 3 倍[52]。

一项 III 期试验[42](547 例面部/头皮 AKs 和 458 例躯干/肢体 AKs )表明: IM 治疗导致病变部分清除 率为 49.1%~63.9%，完全清除率为 34.1%~42.2%， 明显高于安慰剂对照组(3.7%~4.7%)。因此，IM 可 能与 5-FU 和 IMQ 疗效相近。然而，最近的一项 IV 期研究发现 IM 治疗存在较高的复发率[43]。

这项大型随机对照试验(624 例 AKs )比较了 5% 5-FU，5% IMQ，MAL-PDT 和 0.015% IM 的治疗效果。尽管 使用 0.015% IM 治疗的依从性水平极高(98.7%)， 但 12 个月后复发率接近 72%，这与 5-FU(25.3%)、 IMQ(46.1%)和 MAL-PDT(62.3%)形成了鲜明的对 比。因此 IM 治疗或许应在其他治疗方式不可用或 患者难以坚持给药计划的情况下使用。

1.4 甲基丁烯酸酯

甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate，IM)是利奥

制药公司开发的一种蛋白激酶C的强效激活剂， 商品名为Picato。IM于2012年经FDA注册用于局 部治疗AK[39]。在研发药物的初始阶段，研究者已 发现IM会通过激活蛋白激酶C，刺激炎症反应， 包括细胞因子/趋化因子介导的中性粒细胞募集 到肿瘤细胞，导致线粒体肿胀，造成原发性坏死 导致细胞死亡。最初认为其发病机制为通过活性 氧生成增强抗体依赖性细胞毒性使中性粒细胞内 流来预防肿瘤复发。然而，最近的数据表明，此 类抗癌反应是以白介素-1为基础的TOLL样受体 信号转导完成。同时，IM也被证明可以通过类 似的机制靶向破坏肿瘤血管系统。与5-FU、IMQ 和PDT相比，IM疗程较短，只需2~3 d，这使患 者更容易进行自我管理和坚持治疗。临床试验研 究[40-41]显示良好的耐受性，

在治疗 cSCC 方面，ALA/MAL- PDT(2 次，间隔 2 周)均有效，治疗 6 个月后 70%以上的患者病灶完全清除[35]。

然而另一项研究[36]表明:虽然经 MAL/PDT(1 次/周，共 3 个月)治疗的 89%的病灶在 3 个月后完全清除，但其中 53.8%在 43.5 个月后复发。因此，PDT 对 cSCC 的治疗效果不一，需要进一步的研究来解决在原位 SCC 中使用 PDT 的问题，以减少治疗后病变的复发。

由于 ALA 对皮肤的渗透率较低，因此 ALA-PDT 对黑色素瘤的治疗还有待证实。

ALA-PDT 治疗转基因小鼠黑色素瘤模型没有实际疗效，也未能阻止肿瘤转移[37]。然而，最近的一项研究[38]在自发转移的黑色素瘤异体移植模型中发现:包裹在透明质酸纳米颗粒中的 ALA 与 PDT 联合使用治疗有效率为 83%，并阻止了肿瘤转移。ALA 的另一种纳米制剂目前正用于 LM 试验中，但尚未公布结果。

PDT 也被用于治疗 AK、cSCC。20% ALA-蓝光 PDT 和 10% ALA-红光 PDT 已被批准用于多个地区的 AKs 治疗，16.8% MAL-红光 PDT 也在美国被批 准用于治疗 AKs 和鲍温病。虽然 ALA/MAL-PDT 具 有较好的耐受性，但可产生疼痛和红斑等不良反 应，这导致部分患者无法坚持完成整个疗程[32]。

更重要的是，复发率高也是该治疗方法的一个严 峻问题。一项 III 期研究(243 例)[33]发现:在接受 20%ALA-PDT 治疗(2 次，间隔 8 周)12 周后 89%的 AKs 患者病情明显好转，在随后的 IV 期试验(101 例)中，虽然在接受 ALA-PDT 治疗(1 次，60%患者 间隔 1 个月进行第二次治疗)4 个月后有 86%AKs 治 愈，但在长时间的随访中发现有 19%的患者出现 了复发的情况[34]。

1.3 PDT PDT 最近已被用于皮肤癌治疗。目前通常选择 5-氨酮戊酸散(5-aminolevulinic acid，ALA )或它的甲基衍生物作为光敏剂，在特定波长的光作用下被激活，产生并释放活性氧，破坏细胞膜，使其代谢功能障碍，最终导致细胞死亡[28]。

与其他 BCC 亚型相比，表浅型 BCC 似乎对 PDT 更加敏感。多项研究[29-30]表明其治愈率为 70%~100%。在复发率方面，196 例表浅型 BCCs 的随机试验中 MAL-PDT(2 次，间隔 1 周)和手术切除疗效的比较表明，12 个月后随访的复发率分别为 9%和 0%[31]。另一项 601 例表浅型 BCCs 的随机对照试验中各治疗组的 5 年随访显示: PDT(2 次，间隔 1 周)治疗后复发率远远低于 IMQ 和 5-FU(PDT 为 62.7%，IMQ 为 80.5%，5-FU 为 70.0%)[5]。除此之外，表浅型 BCC 较结节性 BCC 更易发生 PDT 反应[4]。

首次报道IMQ用于LM治疗是在2000年，1名患有LM的88岁男性使用IMQ每天1次，每周3次， 治疗7个月后，病灶完全清除，9个月的随访中也没有发现复发的迹象^[21]。随后的研究报告IMQ的长期疗效。有3项研究报道了IMQ每日治疗LM或原位黑色素瘤的有效率为93%~100%，且复发率极低^[22-24]。但IMQ治疗LM的剂量、疗程尚未达成 共识。研究中的大多数受试者每天使用IMQ至少12周，少数受试者药物应用期较短(6周)，但均可达到70%以上的完全清除率，34个月的随访中也未见复发^[25]。此外，部分患者由于IMQ引起的炎症反应而未坚持每日用药，如1例下眼睑LM患者每3天给予IMQ治疗，6周后病灶完全清除，6个月随访也未见复发^[26]。类似的是，1名患者在94d的疗程中有22d未进行IMQ治疗，治疗后4年仍无复发^[27]。因此，是否遵循每日用药有待考究。

李婆婆是位在广州生活的清洁工阿姨，过着忙碌但充实的生活。既往她身体一直都很不错，但是最近开始莫名其妙地感到疲劳，体重也开始下降。经过多次检查，她被诊断出患有慢性淋巴细胞白血病。这个消息如同晴天霹雳，彻底改变了她的生活轨迹。

慢性淋巴细胞白血病，简称CLL，是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征^[1]。

“医生，我还有救吗？”

看着网上推荐的各种治疗选择，李婆婆和她的家人感到非常焦虑和困惑，不知道该如何选择最合适的治疗方案。

一、慢性淋巴细胞白血病的治疗指征

在科普具体治疗方法之前，首先我们要清楚，在临床上并不是所有确诊的淋巴瘤患者都需要立即治疗。只有出现以下至少1项治疗指征^[1]才需要开始治疗：

1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2．巨脾（如左肋缘下>6 cm）或有症状的脾肿大。

3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或有症状的淋巴结肿大。

4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。如初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5．慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。

6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇反应不佳。

7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。②严重疲乏（如ECOG体能状态评分≥2分；不能进行常规活动）。③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周。④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

符合上述任何 1 项即可开始治疗。不符合治疗指征的患者，每 2～6 个月随访，随访内容包括血常规、临床症状和肝、脾、淋巴结肿大等。

所以，不是得了慢性淋巴细胞白血病就都要立马上治疗！

二、慢性淋巴细胞白血病的常用治疗方法

对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，如果满足治疗指征，治疗的选择主要依赖于患者的基因特征（如是否存在del(17p)或TP53突变），以及患者身体状况是否良好。这两点是医生选择治疗药物的关键。在此，根据最新2024中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南，我们简单列举一些常见的CLL治疗推荐，但具体治疗方案需要医生根据患者的状况个性化决定。

CLL 初治患者治疗指南

分层1	分层2	分层3	I级推荐	II级推荐	III级推荐
无治疗指征			观察等待，每2～6个月随访1次
有治疗指征	无del(17p)/TP53基因突变	≥65岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分或CrCl<70ml/min）的<65岁患者	泽布替尼（1类）	伊布替尼（1类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（1类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（1类） 伊布替尼±奥妥珠单抗（2B类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类） 仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 1）苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 2）苯达莫司汀（70mg/m2起始，若能耐受，下一周期增加至90mg/m2）+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类，不用于衰弱患者） 3）甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2B类）
有治疗指征		<65岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）	氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（仅推荐应用于IGHV突变阳性且TP53未突变的患者）（1类） 泽布替尼（1类）	伊布替尼（1类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（1类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（1类） 伊布替尼±奥妥珠单抗（2B类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类） 仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 苯达莫司汀+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类）	甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗（3类）
有治疗指征	有del(17p)/TP53基因突变		泽布替尼（2A类）	伊布替尼（2A类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（2A类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（2A类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类）	仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 奥妥珠单抗（2A类）

 

CLL复发/难治患者治疗指南

分层	I级推荐	II级推荐	III级推荐
无del(17p)/TP53基因突变	泽布替尼（1类） 阿克替尼（1类） 维奈克拉+利妥昔单抗（1类）	伊布替尼（1类） 维奈克拉（2A类） 奥布替尼（2B类） 伊布替尼+维奈克拉（2B类） 一线治疗获得一定的疗效持续时间时，可考虑再次使用： 维奈克拉+奥妥珠单抗（2A类）	以下用于BTK抑制剂和维奈克拉治后复发/难治的患者： 度维利塞（2A类） 来那度胺±利妥昔单抗（2A类） 苯达莫司汀＋利妥昔单抗（2B类，用于≥65岁患者或<65岁但有合并症的患者，不用于衰弱的患者） 氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗（2A类）（推荐用于<65岁无合并症者） 奥妥珠单抗（2A类） 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2B类）
伴del(17p)/TP53基因突变	泽布替尼（1类） 阿克替尼（1类） 维奈克拉+利妥昔单抗（1类） 维奈克拉（2A类）	伊布替尼（1类） 伊布替尼+维奈克拉（2B类） 奥布替尼（2B类） 一线治疗获得一定的疗效持续时间时，可考虑再次使用： 维奈克拉+奥妥珠单抗（2A类）	以下用于BTK抑制剂和维奈克拉治后复发/难治的患者： 度维利塞（2A类） 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 来那度胺±利妥昔单抗（2A类）

 

CLL不同治疗方案的优缺点

事实上，每种治疗方案都有着各自的优劣势，我们不能简单理解治疗方案是好还是坏，适不适合患者才更重要。我们例举了5种CLL常见治疗方案的治疗特点，帮助您理解每种治疗的适应证和可能的副作用^[2,3]：

治疗方案	治疗特点	需关注的问题
BTK抑制剂（如泽布替尼、伊布替尼）	- 高效阻断B细胞信号通路，适用于多种患者群体，包括复发、难治性患者。 - 口服给药，方便患者使用。 - 较长的无进展生存期。	- 可能导致心血管副作用，如心房颤动和高血压。 - 需长期使用，一旦停止，疾病可能复发。 - 可能出现脱靶效应，导致其他器官的不良反应。
氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）	- 经典的化疗方案，对无高危因素、体能状态良好的年轻患者有效。 - 在一部分患者中可以实现长期缓解。	- 强烈的免疫抑制作用，增加感染风险。 - 对老年患者耐受性差，可能导致严重的骨髓抑制。 - 有高危突变患者（如del(17p)/TP53）效果较差。
苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）	- 较好的疗效和耐受性，适合无高危因素的老年患者。	-可能导致血液学毒性，如白细胞减少。
造血干细胞移植	-对难治性CLL和Richter转化患者有效。	- 高度侵袭性，副作用严重，包括移植物抗宿主病（GVHD）。 - 仅适用于少数患者，尤其是年轻且体能良好的患者。 - 需要严格筛选供体，可能导致移植相关的死亡率。

 

CLL治疗方案之BTK抑制剂

实际上，CLL治疗的一线推荐，在近几年发生了翻天覆地的变化。

在2016年，FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）和BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗），即化疗药物和免疫疗法的结合，通常是CLL治疗的第一选择。

2016年，伊布替尼被FDA批准用于未接受过治疗（初治）的CLL患者，标志着BTK抑制剂开始正式进入一线治疗领域。2020年后，随着新一代BTK抑制剂的推出，BTK抑制剂逐渐成为多种CLL患者的一线推荐治疗方案^[4]。

BTK抑制剂属于靶向治疗中的一种，相比于传统治疗，BTK抑制剂的优势包括^[5]：

1. 高效性：BTK抑制剂针对性强，能够有效阻断B细胞受体信号通路，对CLL患者的治疗效果尤为显著。 在一项随机Ⅲ期研究中^[6]，269例初治65岁及以上且无del(17p)的CLL患者被随机分为伊布替尼组和苯丁酸氮芥组，中位随访60个月时，伊布替尼组的PFS和ORR分别为70％和83％。另一项多中心单臂1/2期试验中^[7]，99例初治CLL患者口服阿卡替尼治疗直至现进展或不可接受的毒性，中位随访53个月时85例仍在治疗，ORR为97％。在SEQUOIA研究中，352例初治CLL患者被纳入研究，所有患者均为65岁及以上且不携带del(17p)突变。研究将患者分为接受泽布替尼治疗的实验组和接受标准治疗（包括苯丁酸氮芥或伊布替尼）的对照组。中位随访时间为26.5个月，结果显示泽布替尼组的无进展生存期（PFS）达到88%，客观缓解率（ORR）为92%^[8]。这些研究证明了BTK抑制剂在治疗初治患者中的高效性。

2.副作用较少：与传统治疗相比，BTK抑制剂的副作用相对较少。常见副作用包括轻度恶心、疲劳和皮疹，不良反应程度低于传统免疫化疗和放疗，并且相对较少产生3-4级不良事件^[9]。患者生活质量因此得以提高。

3.服用便捷性：BTK抑制剂（如泽布替尼、伊布替尼）为口服药物，无需频繁就医，治疗过程更加方便。患者只需按医生建议定期服药，极大地减少了治疗对日常生活的干扰。

4.起效快速：BTK抑制剂能够迅速起效，缓解症状速度快。。不同BTK抑制剂的临床研究数据显示BTK抑制剂不仅可以快速改善症状，还能在短时间内帮助患者感受到病情的好转。

如何选择最佳治疗方案？

在面对多种治疗选择时，患者首先要做的是与医生充分沟通，了解每种治疗方案的治疗特点，并结合自己的健康状况和生活方式和医生一起做出最佳决策。以下是一些给患者的建议：

1.全面了解治疗方案：根据自身情况，知晓每种治疗方法的效果和副作用，了解治疗方案可能会有什么受益和风险。同时相信医生最后给出的推荐，遵医嘱按时服药。

2.不要一成不变，也不要完全参考别人：每个患者的病情和身体状况不同，也许同样的治疗方案别的患者效果很好，但是放到自己身上可能就没有效果，如果初始治疗方案效果不佳或者副作用明显，要及时找医生探讨。

3.注重生活质量：治疗的目的不仅仅要考虑延长生命，更要注重生活质量，尽可能选择令自己满意、副作用较少、对生活影响较小的治疗方法。

4.调节心情，树立治疗信心：无论何种治疗方案，癌症的治疗都是令人害怕的，心理建设十分关键。及时与家人、朋友沟通，获得情感支持，树立信心，坚持用药。

总结

李婆婆在医院就诊后，医生经过详细的询问和检查发现，李婆婆的体重下降幅度轻微，没有盗汗和发热，也没有明显的淋巴结肿大，且仍能维持正常的日常生活活动。综合评估后，医生认为李婆婆目前没有明显的治疗指征，因此建议她不需额外的药物治疗。医生建议李婆婆保持良好的生活习惯，例如均衡饮食和适量运动，同时保持积极的心理状态。为了及时监测病情的变化，医生建议她每3个月来医院进行随访，以评估病情进展和调整治疗方案。

“哪怕之后需要药物治疗，也不用担心，在医学的不断进步下，慢性淋巴细胞白血病的治疗也将越来越个体化，正在让更多患者重获希望。”

参考文献：

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3. 陈丹, 王美懿,田晨.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤靶向治疗的最新研究进展[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):643-646.   
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5. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(9) : 513-526.
6. Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020 Mar;34(3):787-798. doi: 10.1038/s41375-019-0602-x. Epub 2019 Oct 18. PMID: 31628428; PMCID: PMC7214263.
7.  Byrd JC, Woyach JA, Furman RR, et al. Acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2021 Jun 17;137(24):3327-3338. doi: 10.1182/blood.2020009617. PMID: 33786588; PMCID: PMC8670015.
8. Liu, Y., Wang, M., & et al. (2021). SEQUOIA: Results of a Phase 3 Randomized Study of Zanubrutinib in Patients with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 138(Supplement 1), 396. https://doi.org/10.1182/blood-2021-150093.
9. Niemann CU. BTK inhibitors: safety + efficacy = outcome. Blood. 2023 Aug 24;142(8):679-680. doi: 10.1182/blood.2023020974. PMID: 37616021.