宝宝一岁没有继续出牙，是正常的吗？

作为一名儿童口腔科医生，我在工作当中最经常被问到的一个问题就是——“孩子这么小能治疗牙齿吗？”

这个时候，我总会给他们一个肯定的答案——可以。您可以咨询当地医院能否治疗。

的确，面对又哭又闹的小婴儿，想要治疗绝非易事。但是，对于有经验的儿童口腔科医生，这是一种挑战，也是一种工作当中的日常。牙病不会因为婴儿不配合治疗就止步不前，儿童的牙齿问题是绝对不能忽视的。

我选择儿童口腔这个工作方向，很大程度是因为国内的儿童口腔医学起步晚、资源少，三十多年前我刚刚毕业的时候国内儿童口腔科的治疗开展相当不普及，远远落后于发达国家。（现在也有很多地区没有开展儿童口腔病治疗。）一方面能够进行儿童口腔问题治疗的医生凤毛麟角，另一方面很多家长也认为孩子乳牙蛀牙没关系，坏了不需要治疗（这是一个最常见的错误概念），无论是医疗条件还是家长的观念，都亟待改善。

在三十多年来的工作当中，我治疗了成千上万的小患者，也逐渐摸索出了一套适用于儿童的治疗方法。我学习儿童心理学，发表关于缓解儿童牙科畏惧症的 SCI 期刊论文，安抚小患者情绪；我不断磨练自己的技能，不断加快操作速度，有的孩子没有反应过来的时候就已经完成了治疗，让家长省下了全麻治疗高昂的花销；我积累每一次诊疗的经验，为哭闹坐不住的宝宝尽量减少不必要的检查……因为我想要争取让每一个哭闹的宝宝都能够在治疗结束时开心地离开诊室，笑着跟我说一句：“谢谢夏医生！”

从 16 个月到 14 个月，再到 9 个月，治疗过的小患者年龄“下限”不断刷新着记录。我记得给 9 个月的宝宝做根管治疗非常辛苦，但是想到能在未来的六七年内让这个可爱的小天使不至于成为豁牙宝宝，所有的汗水都值得付出。

我是口腔科夏医生，我愿为每张灿烂的笑脸保驾护航。

一、什么是双排牙

双排牙在6～12岁换牙期孩子的身上比较常见，它是指恒牙已经长出来了，而本应该被替换掉的乳牙却没有脱落，形成了前后两排牙的现象，医学上也叫“乳牙滞留”，比较常见的是下排门牙处长双排牙。孩子的恒牙都已经长出来了，乳牙为什么会迟迟不掉呢？在解释这个问题之前，咱们先来看看正常情况下，乳牙是怎么脱落的。

 

 

二、乳牙是怎么脱落的？

在每颗乳牙的下方，都藏着一个恒牙牙胚。随着颌骨发育、咀嚼刺激，它会慢慢往上前方移动，压迫并逐渐吸收掉乳牙牙根。没了牙根，乳牙就相当于失去了固定和支撑，开始松动脱落，恒牙就这样趁机探出了小脑袋。但如果说，孩子的恒牙牙胚不往上前方移动，那么乳牙的牙根就没那么容易被吸收了，本来应该下岗的乳牙，就会迟迟不脱落。
恒牙向上顶不出来，就只能从旁边挤出来，变成双排牙。

二、乳牙滞留的两种情况：

 

1、 继承恒牙已萌出，而乳牙未脱落，称早期滞留;

2、恒牙未萌出，但已超正常换牙年龄极限仍未脱落的乳牙，称晚期滞留;

 

三、乳牙滞留的原因

 

乳牙滞留的原因有很多，比较常见的原因是现在的小朋友营养过剩、饮食过于精细，牙弓长度发育不足，继承恒牙没地儿长造成萌出方向异常，乳牙牙根吸收不完全，所以不能自行脱落。

 

①营养过剩：营养供给好，牙胚发育提前，恒牙长出儿乳牙还没掉。②食物过于精细：使得乳牙牙根未得到充分的刺激和锻炼，和牙槽骨紧密相连，不易脱落。③恒牙胚发育错位：恒牙牙胚没有正对乳牙根尖部,而在乳牙根的内侧生长，新生恒牙在萌出时乳牙仍很牢固,根本没有要脱落的迹象,没有正常脱落的乳牙占据了恒牙的位置而形成双排牙。④乳牙病变：乳牙牙根吸收不完全，由于乳牙龋坏严重造成乳牙根吸收障碍等情况造成乳牙不能及时脱落。⑤恒牙的错位造成的错合畸形：由于位置不够、异位萌出或是咬唇、咬舌、吹口哨、咬铅笔等不良的习惯导致恒牙与恒牙之间的前后错位排列。

 

 

四、挡到萌出恒牙的乳牙要拔掉么？

 

对恒牙已萌出而乳牙仍未脱落的滞留牙，，家长应该尽快带孩子到牙科医院拔除滞留乳牙，为恒牙的发育腾出空间让出位置，以免影响恒牙在正常位置上萌出。但是超过换牙年龄而乳牙未脱落，恒牙又未萌出者，则不要轻易拔掉，若是恒牙先天性缺失，应尽量保持乳牙。

越来越多的家长发现，换牙期的孩子乳牙未掉,新的恒牙就已经长出来了,两排牙齿挤挤挨挨，像锯齿，看着怪吓人的。口腔专家分析,双排牙孩子增多，进食过于精细的食物，乳牙未得足够锻炼有关。乳牙滞留导致新生恒牙位置方向异常，甚至无法萌出，这对孩子颌骨发育、咀嚼效果、口腔卫生、面部美观都会造成影响。这不仅不利于牙齿清洁卫生,容易形成牙垢和牙结石而造成孩子的口臭，也可能诱发龋齿、牙髓炎、根尖周炎等口腔炎症性疾病。

 

 

一、双排牙的影响

 

1、容易导致蛀牙

两排牙齿之间的位置，容易留下食物残渣，而且很难彻底刷干净，可能会成为细菌的温床。

2、会影响颜值

牙齿歪歪斜斜地挤在一起，会导致排列不整齐，一张嘴就不好看了，孩子可能会因此变得不爱说话、不爱大笑。由于牙齿无法形成正常的咬合，就连孩子啃咬食物，也会受到影响。所以一旦孩子出现双排牙，一定要尽早去医院拔掉。拔牙后，恒牙一般会慢慢往空隙处移动，回到正常的位置。

 

二、如何预防双排牙？

很多牙科医生都说，这些年长双排牙的孩子越来越多了。根据国际儿童牙科协会的数据显示，30%的孩子都会长双排牙。那么我们应该如何预防宝宝长双排牙呢？我们可以从孩子吃辅食开始，按照从细到粗的原则，逐渐改变孩子的食物性状。根据《中国居民膳食指南》的建议：4～10个月，宝宝可能长出第一颗牙了，这时可以给他吃些使点劲才能捏烂的食物，比如香蕉块、煮熟的土豆块、冬瓜片、馒头条。1岁左右，宝宝开始尝试两侧咀嚼了，有的也已经长出磨牙了，可以给他吃较硬的块状食物，比如黄瓜条、苹果条。2～3岁时，宝宝的乳牙差不多长齐了，可以尝试让他啃较硬的整个食物，比如苹果、玉米。就这样慢慢锻炼孩子的咀嚼能力，等到换牙时，乳牙就比较容易脱落了。

 

 

孩子拥有一口健康的牙齿，不仅有利于生长发育，还有助于其自信。小孩子没有口腔健康的意识，所以需要我们父母多多注意。千万不要等到孩子牙齿出问题了才后悔没有好好呵护他的牙齿，提前做好该做的防护，相信孩子会有一口洁白的好牙。当然，发现孩子有双排牙的现象，一定要及时去医院检查，千万不要等到严重了，才追悔莫及。

 

温馨提示：喂养孩子不要过度精细化！该啃的苹果让他自己啃，门牙才有足够的受力机会，避免出现乳牙滞留，造成双排牙。另外父母一定要重视孩子的口腔健康，在平时多多留意孩子的牙齿发育，拔牙的滋味大家都知道，别让孩子因为我们的疏忽遭罪。

宝宝的乳牙一共20颗，出牙顺序和时间有一定规律。一般左右同名牙对称萌出，同一位置的下牙萌出会早于上牙。通常从6个月左右开始萌出第一颗乳牙，在两岁至两岁半长齐全部乳牙。出牙早的宝宝4～5个月时就长出第一颗乳牙，晚的则到9～10个月，一般1岁以内长出第一颗乳牙都算正常。

 

一、宝宝出牙要注意的几种情况

 

流口水 ：这个很常见，是因为牙齿在萌出的时候刺激了牙龈上的神经末梢，使唾液分泌增多，但由于宝宝口腔比较浅，就会出现流口水的现象，口水较多时，就会导致下颌皮肤粗糙，甚至长湿疹。这个时候，家长则需要及时用清洁的口水巾为宝宝擦拭。

 

啃咬 ：长牙的时候，牙龈发痒，宝宝会啃咬自己的小手、咬妈妈的乳头、咬奶嘴等来减轻牙床下长牙的压力。

 

 

发热 ：有些宝宝在长牙的时候会出现发热，一般不会超过38℃。如果宝宝的精神状态好，则无需担心，勤测体温即可；如果体温超过38.5℃，精神状态差，则需尽快带宝宝就医。

 

烦躁 ：出牙带来的不适会让宝宝烦躁、爱哭闹，而且食欲下降，尤其在牙齿长出的前一两天最为明显。

 

二、如何缓解宝宝出牙痛？

 

洗净双手，戴上指套轻轻按摩宝宝的牙龈。使用磨牙棒、咬胶等辅助工具，但一定要注意卫生。6个月以上或者已经添加辅食的宝宝可以用磨牙饼干或无糖面包干，吃半流食。加强营养，注意补充维生素D和钙等。

 

三、新生儿需要清洁口腔吗？

 

新生儿每日需要至少2~3次的常规口腔护理。新生儿的机体免疫功能较低，大多数宝宝经常有含奶的习惯，造成口腔内卫生条件欠佳，容易继发真菌感染，而出现鹅口疮。所以需要每日2~3次的常规口腔护理，口腔护理时可以应用清洁的湿润棉签儿擦拭口腔黏膜。如在应用抗生素同时则建议常规应用制霉菌素口腔护理，以预防鹅口疮的出现。

 

四、如何清洁宝宝的口腔？

 

 

在没有出牙前，家长可以用干净的纱布蘸温水清洁宝宝的口腔及牙龈。帮宝宝养成饭后“漱口”的习惯，如喝完奶后，在喝完奶水后尽量喝点温水，达到清洁口腔的作用，清洁口腔的次数也不需要太多。待宝宝第一颗乳牙萌出后，家长就可以为宝宝“刷牙”了，一开始可以继续使用纱布擦拭牙面。随着宝宝年龄的增长，尤其是口腔后部的乳磨牙长出后就可以使用小牙刷了。6岁以前，都需要由家长帮助或监督刷牙。

 

意见建议：清洁口腔是为了防止口腔产生细菌，引发拉肚子的现象。如果长大了长出牙齿后，要避免吃甜食，吃糖，睡前尽量不要喝奶，以免损坏牙齿。

作为一名家长，我们当然知道无论从外在美观还是对自己本身健康而言，牙齿健康都是非常重要的。我们要想拥有一口好的牙齿，一定要从小做起，因此家长一定要保护好孩子的牙齿。最重要的一点就是教会孩子如何正确刷牙，养成正确刷牙的好习惯。教会孩子刷牙分为三个阶段。

首先，当宝宝开始长第一颗牙的时候，就要给孩子“刷牙”了，当然并不是使用牙刷，而是家长把干净的纱布包裹住自己的食指，然后蘸净水帮宝宝清洗口腔，洗去牙齿及牙床上的附着物，这种方法一般要持续到孩子口腔中的乳牙全部萌出；

其次，从孩子两岁半开始，家长应替孩子选择适合此年龄段所使用的牙刷，坚持每日早晚各刷一次。家长站立于孩子的身后，手把手地教孩子如何正确地刷牙。因为这个时期的孩子已经有了一定的理解和表达能力，只要家长循循善诱，耐心指导，孩子一定可以掌握正确的刷牙方法；

最后，从三岁起，孩子已经经过了半年的训练，可以独立地完成刷牙了，但此时的孩子会比较淘气，缺乏主动性和自觉性，所以家长应该起到监督指导作用，使孩子养成良好的刷牙习惯，坚持早晚刷牙，这样才能使孩子拥有一副健康美丽的牙齿。

 

听老人们讲新生儿的卤门是不可以随便来摸的，对于新生儿的卤门要细心的护理，在帮小宝宝洗澡时，头部卤门位置也应轻轻的充洗就可以，千万不可用指甲去抓。

 

而且我们会发现宝宝通常在过了满月之后，能就看到宝宝的卤门一跳一跳的。通常幼儿的卤门在2岁左右才会闭合。那么，新生儿卤门不跳有什么后果呢?

 

下面一起来了解一下有关新生儿卤门的七种异常情况吧。

对于新手爸妈来说，要注意宝宝的囟门闭合情况，如果宝宝的囟门出现以下7种情况，一定要及时带着宝宝去医院检查。

一.婴儿卤门鼓起

宝宝的前囟门正常是平的，如果突然间鼓起来，尤其是在宝宝哭闹时，用手摸上去，囟门还有紧绷绷的感觉，同时宝宝还伴有发烧、呕吐，甚至抽搐的情况，表明宝宝的颅内压力增高了。

 

颅内压力增高不能等闲视之，可能是由于颅内感染所引起的，也可能是由于各种脑膜炎、脑炎等疾病引起的症状，您就需要尽快去就医，争取早期诊断、早期治疗。

 

二.婴儿卤门饱满

1.如果发现宝宝的前囟门逐渐变得饱满，就要警惕有可能是颅内长了肿瘤，或是硬膜下有积液、积脓、积血等，一定要到权威医院去确诊，及时治疗，控制病情的发展。

2.如果宝宝长时间服用大剂量的鱼肝油、维生素A或四环素等药物，也可以使宝宝的前囟门饱满。但是在停用维生素A及四环素后，前囟门会逐渐变得平坦。您一定要细心观察，才能做出正确的判断。否则就应当在医生的指导下，进行观察。

3.如果给宝宝使用肾上腺素，在突然停用后，也可以使宝宝的前囟门出现饱满。但这种情况一定要在医生的判断下，指导观察。

三.婴儿卤门凹陷

1.如果宝宝的囟门在短时间内凹陷下去，最常见的原因是宝宝的身体内缺水，如腹泻后没有及时补充水分，前囟门由此凹陷下去。出现这种情况，需要尽快请儿科专业医生为宝宝补充液体，以防脱水。

2.如果是医疗行为，为了给宝宝降低颅内压，使用了大剂量的脱水剂，从而使前囟门因脱水而凹陷，应该在专业医师的指导下，及时给宝宝的身体补充水分，以防脱水过度造成体内代谢紊乱。

3.由于喂养不当或疾病的影响导致宝宝营养不良、消瘦，宝宝的的前囟门也经常会表现出凹陷的现象。在医生的指导下，合理膳食，及时治疗疾病，宝宝的营养跟上了，此现象就会消失。

四.婴儿卤门早闭

1.如果宝宝出现囟门早闭时，必须注意测量宝宝的头围大小。如果头围大小低于正常值，可能会有脑部的发育不良，遇到此类情况不要有侥幸心理，这时一定要到正规医院尽快诊断清楚，以利宝宝的生长发育。

2.有些身体正常的宝宝，在5～6个月时，前囟门也仅剩下指尖大小，似乎有要关闭的可能，其实并未骨化，一定要请专科医生进行鉴别、指导。

五.婴儿卤门迟闭

1.宝宝的囟门迟闭，主要是指宝宝已经过了18个月，但前囟门还未关闭，临床上多见于佝偻病、呆小病的患者。一定要及时进行治疗，让宝宝尽快接近正常水平，以利健康成长。

2.有的婴儿卤门迟闭，有可能是脑积水或其他原因所致的颅内压增高引起的表现，一定要到权威医院做进一步检查、治疗。

六.婴儿卤门过大

1.宝宝的囟门过大，一般是指出生后不久，有的宝宝前囟门可以达到4～5厘米大小，可以在医生的指导下观察，一般不需特别治疗。

2.宝宝的囟门过大，超过了宝宝月龄的标准，很有可能是宝宝存在着先天性脑积水，也可能患有先天性佝偻病，要及时到权威的医院确诊，治疗。

3.患有先天性脑积水的宝宝在出生时，由于经过产道时头颅受到挤压，所以在刚出生时囟门并不大，但在出生后的几天内，前囟门就会逐渐大了起来，这时要到专科医院确诊，尽早治疗。

4.如果宝宝在出生后，不但前囟门大，而且后囟门也大，正中的一条骨缝也较宽，可能将前后两个囟门连通时，您就要警惕宝宝是否有先天性佝偻病，要尽早确诊及时治疗，让宝宝健康成长。

 

七.婴儿卤门过小

1.如果发现囟门过小，主要是指囟门仅有手指尖大，这样的宝宝很可能存在着头小畸形，在治疗上有一定的难度。

2.如果宝宝的囟门过小，可能是颅骨早闭造成的，特别是矢状缝早闭，会使宝宝的头颅变长、变窄，形成被称为舟状畸形的头颅，即枕部突出、前额宽，前囟小或摸不到。要进一步确诊，以求能有治疗的可能。

一般来说，判断宝宝先长上牙是不是正常，需要根据具体的情况来综合性的判断，不能单纯的根据长牙的部位来判断是否正常。

 

1首先是宝宝先长上牙属于正常的情况

 

因为绝大多数孩子在牙齿萌出的时候，首先长的牙齿是下切牙，这个时候孩子的年龄往往介于4~6个月左右。但是每个孩子的长牙顺序是不完全一样的，有少数的孩子在牙齿萌出的时候，首先是以上切牙的用处位于第一现象。在这种情况下，孩子仅仅是线长上牙，精神状态比较好，也没有发育迟缓以及头部出汗比较多等缺钙的一系列症状。这种情况就要考虑孩子属于正常的生理性现象，因为每个孩子的牙齿萌出都有个体特征的，嗯，不能一概而论。有的孩子牙齿不仅先长上牙，并且首先长出的是尖牙或者其他的牙，而不是通常所谓的切牙。

 

2其次是宝宝先长上牙属于异常的现象

 

虽然有一些孩子先长上牙是属于正常的现象，但是也有一部分孩子属于异常的病理性现象造成的牙齿顺序的萌出障碍。此时孩子往往是由于缺钙或者其他的微量元素缺乏引起的后果。孩子在这种情况下，不仅有牙齿萌出顺序的异常，往往还同时伴有一些并发的症状。例如有小孩子，如果是由于缺钙造成的牙齿萌出顺序，同时还会伴有头部出汗比较多，睡眠不踏实，枕头及胸X型腿，O型腿等一系列的症状，在给孩子化验血液中的维生素D以及钙水平的情况下，孩子体内维生素D和钙的水平往往是明显偏低于正常值范围的低限。

       上中切牙（俗称门牙，本文中指恒牙）的异常萌出在儿童中较为常见，主要表现为门牙迟萌、阻生、位置方向异常萌出。如能及时发现及早治疗，许多门牙的萌出异常是可以避免或者减轻的。

我们先来认识一下门牙正常萌出的一些规律。

时间规律：六岁左右萌出，女孩偏早，男孩偏晚，存在个体差异，上门牙比下门牙萌出晚

位置规律：在上颌乳中切牙根方萌出（下颌中切牙在乳牙舌侧萌出）

对称规律：左右门牙一般同时萌出

顺序规律：门牙先于邻牙萌出

熟悉以上规律，家长们不难发现门牙萌出异常的蛛丝马迹。防患于未然。现支招如下：

1.养成定期给孩子进行口腔检查的习惯

2.乳前牙受过外伤尤其要定期复查

3.乳前牙根尖周炎反复发作要拍片检查

4.超过6岁乳前牙不掉，或没有松动迹象

5.一个门牙萌出，另一个超过3个月仍未  萌出

6.侧切牙（二门牙）萌出而门牙还没萌出

7.下门牙萌出半年上门牙还没萌出

8.＂门牙＂虽已萌出，但形态怪异，呈锥形或结节状，往往是多生牙，常被家长误认为是门牙

9.乳前牙未脱落，根尖部位有异常隆起

请家长们参看以上九条，检查您的孩子门牙是否需要医生进一步检查！

近期，武打演员徐少强因食管癌离世，享年73岁。他的离去让影迷们感到惋惜，很多人都看过他的电影......

食管癌是一种常见的恶性肿瘤， 也是国内第7大癌种 ^[1]。面对食管癌，我们如何能更早地筛查，才能早期地预防它？我们一起来了解。

高发地区人群需要注意筛查食管癌

值得让大家注意的是，食管癌的发病有明显的地域差异，哪些地区食管癌高发?

高发区主要集中在太行山脉附近区域（河南、河北、山西、山东泰安、山东济宁、山东菏泽），以及安徽、江苏苏北、四川南充、四川盐亭、广东汕头、福建闽南等地区 ^[2]。注意这里的高发也是统计学数据，相对其他地区而言，并非一定会发，可以引起注意做好筛查。

另外食管癌似乎更容易找上男性，我国食管癌流行学典型特征为男性发病率高于女性，农村人口发病率高于城市人口。

年龄≥40岁，吸烟喝酒等别忘了筛查

对于没有明显症状的健康人群，如何做好食管癌筛查？哪些人群推荐做？根据CSCO指南，可以将需要做筛查的人群分为两类，一类是一般人群，另外一类是高危人群。

• 对于一般人群而言，如果年龄≥40岁，而且有吸烟、饮酒、进食过快、喜食高温食物、饮浓茶等不良生活习惯，需要行内镜下食管黏膜碘染色（Ⅲ级推荐）。

以下是对3类高危人群的建议 ^[3]：

推荐等级	高危人群	筛查建议
I 级推荐	年龄≥40 岁，来自食管肿瘤高发地区，或有食管肿瘤家族史，或具有食管癌高危因素（吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌、喜食高温及腌制食物、口腔卫生状况不良等）为高危人群	内镜下食管黏膜碘染色； 对于具有巴雷特食管（Barrett esophagus，BE）高危因素患者或内镜下新发现为BE患者，内镜下每隔2cm四点位活检（至少8块活检组织）
II 级推荐	年龄≥40 岁，具有食管癌高危因素（失弛缓症和腐蚀性狭窄、胼胝症、肥胖）为高危人群	每 1 - 3 年进行一次内镜下食管黏膜碘染色
Ⅲ级推荐	对于筛查患者病理为重度异型增生，拒绝行内镜下治疗者	每年行内镜下食管黏膜碘染色随访
	年龄≥40 岁，具有食管癌高危因素（人乳头瘤病毒感染、既往胃切除术、萎缩性胃炎、口服双膦酸盐）为高危人群	每1 - 3年进行一次内镜下食管黏膜碘染色

 

对于巴雷特食管部分，国家卫健委发布的22版食管癌指南还做了详细的补充 ^[2]：

若存在洛杉矶分级诊断为 B、C、D 级别的食管炎，需先规律服用质子泵抑制剂，治疗 8~12 周后再行内镜下诊断；若没有巴雷特食管，则可以终止内镜筛查；若病理诊断为巴雷特食管不伴有异型增生，每隔 3~5 年再次行内镜检查及病理活检；若病理诊断为巴雷特食管伴低级别上皮内瘤变/异型增生，则需行食管内镜下治疗或每年行内镜检查并每隔 1cm 行 4 点位活检；若病理诊断为巴雷特食管合并高级别上皮内瘤变，则需行食管内镜下治疗或外科手术治疗。

7条预防食管癌小建议

最后附上癌症预防的7条建议：

1.不要吸烟。

2.不喝酒，如果饮酒的话要适度饮用。

3.增加水果和蔬菜的摄入量；可以让胃肠道健康提供维生素、微量元素营养物质和纤维。

4.避免食用腌制蔬菜以及加工肉类。

5.不要暴饮暴食，以防止食管反流和肥胖。

6.定期锻炼以保持健康的体重并有助于胃肠功能。

7.治疗任何幽门螺杆菌感染，特别是在胃癌高发地区。

参考文献

1.Bingfeng Han, Rongshou Zheng, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He,Cancer incidence and mortality in China, 2022,Journal of the National Cancer Center,Volume 4, Issue 1,2024.

2.食管癌诊疗指南（2022年版）

3.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2024

4.Yang CS, Chen X, Tu S. Etiology and Prevention of Esophageal Cancer. Gastrointest Tumors. 2016 Sep;3(1):3-16. doi: 10.1159/000443155. Epub 2016 Feb 3. PMID: 27722152; PMCID: PMC5040887.