肾损伤

那是一个普通的下午，阳光透过窗户洒在京东互联网医院的咨询室里，我坐在医生对面，心情如同窗外的天气，阴晴不定。

“医生，我家人有二型糖尿病，现在吃的普通降糖药效果不明显了，想换进口药，您看行不行？”我尽量让自己的声音听起来平静，但内心却像被翻江倒海般搅动。

医生微微点头，眼神里透露出一丝同情，“您要换的是达格列净，这是一种新型口服降糖药物，对减轻体重、降压、心血管保护都有好处。”

我听到“新型”两个字，心里稍微安定了一些，但紧接着医生提到的副作用让我又紧张起来，“不过，它也有可能引起糖尿病酮症酸中毒、急性肾损伤、泌尿道感染、低血糖等副作用。”

我紧张地问：“那怎么办？不能吃了吗？”医生耐心地解释：“副作用是一定存在的，但不是每个人都会出现。您可以尝试一下，如果不适，我们可以调整治疗方案。”

我犹豫了一下，最终还是决定试试。医生又推荐了一种叫西格列汀的药物，说它安全性好，不容易导致低血糖，而且不增加体重。

在医生的指导下，我开始尝试这两种药物。刚开始，我总是担心副作用，每次吃药前都会仔细阅读说明书，生怕出现什么问题。但渐渐地，我发现我的血糖控制得越来越好，身体也感觉轻松了许多。

在这个过程中，我也学会了如何控制饮食，医生告诉我，糖尿病患者的饮食要清淡，要控制主食的摄入量，多吃蔬菜和水果。我还记得医生说过，糖尿病患者的饮食要像“过筛子”，把对身体有害的食物都筛出去。

现在，我已经习惯了这种生活，虽然有时候还是会感到焦虑，但我知道，只要坚持治疗，坚持健康的生活习惯，我就能战胜病魔。

我想，这就是生活的真谛吧，无论遇到什么困难，只要我们勇敢面对，就一定能够找到解决问题的方法。

想问问大家，有没有和我一样的情况啊？有没有什么好的建议可以分享？

急性肾损伤通常早期无症状，发生至一定阶段出现少尿及全身不适等现象，如果不早期干预，病情会迅速恶化而难以逆转。所以，无论是专科大夫还是肾病患者，都应该掌握这方面的基本常识，在治疗过程中尽可能规避急性肾损伤的风险。

急性肾损害（acute kidney injury，AKI）指各种原因引起的短时间内（数小时至数天）肾功能快速减退而出现的临床综合征，表现为肾小球滤过率下降，代谢废物如肌酐、尿素氮体内潴留，水电解质和酸硷平衡紊乱。严重 AKI 还能引起多器官系统并发症。

既往将上述临床综合征称为急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）。

近年，充分认识到对急性肾衰竭的早期诊断对改善预后的重要性，趋向用 AKI 替代 ARF，强调早期诊断，期望尽量在病程早期实施干预，提高患者生存率。

AKI 的病因可分为肾前性、肾性和肾后性三大类：

肾前性的原因主要是由于腹泻、恶心、呕吐或者大出血、休克造成肾脏灌注不足，纠正了灌注不足，肾脏功可以恢复正常。

肾后性的原因主要是由于肾脏排泄、尿路阻碍使尿液排出不畅，形成积水而造成的肾脏肾小球滤过压降低或者丧失而出现的肾损失，积极的解除梗阻以后，急性肾损伤会完全好转。

肾性原因是急性肾损伤中最主要的原因，主要有肾小管的原因、肾小球的原因、肾血管的原因以及肾间质的原因。

急性肾衰竭是指由于各种不同病因引起肾脏滤过功能在短时间内急剧下降所致的临床综合征，血肌酐平均每日增幅≥44.2μmol，由此出现一系列的临床症状和体征。

根据不同病因，急性肾衰竭分为肾前性、肾实质性及肾后性三类。在肾实质性病变中，急性肾小管坏死占大多数，为狭义的急性肾衰竭。

（一）病因 由肾小管损伤引起的 ARF 称为急性肾小管坏死（ATN），两个主要病因是缺血和中毒。缺血导致肾脏低灌注原因包括血管内容量下降、血管阻力改变和心排出量减少。（1）外源性毒物比内源性毒物更常见(2 )内源性毒物包括含有血红蛋白的产物、尿酸和副蛋白

（二）临床表现

少尿型 ATN 分为少尿期、多尿期和恢复期，但不一定均出现。

（1）少尿期：多持续 7～4 天，有时可达 4～6 周。主要症状如下：①尿量减少至少尿甚至无尿。②系统症状：可有消化系统、心血管系统、呼吸系统、神经系统和血液系统表现。严重者表现为多脏器衰竭。③生化及电解质异常：除血肌酐、尿素氮上升，肾小球滤过率（可以肌酐清除率表示）下降外，酸中毒和高钾血症较为常见。

（2）多尿期：常持续 1～3 周，每日可达 3000～5000ml。尿比重偏低，可出现水和电解质紊乱。

（3）恢复期：肾功能基本恢复正常，但肌酐清除率仍可偏低。患者多存在营养不良，仍易发生感染。

（三）诊断与鉴别诊断 一旦发现病人尿量突然明显减少，肾功能急剧恶化（血肌酐每日升高≥44.21μmol/L）时，即应考虑急性肾衰的可能，特别是有心脏功能欠佳、明显体液平衡障碍、感染、休克或应用对肾脏有毒性药物等情况时，更应高度警惕。在确定为急性肾衰后，应鉴别其病因：肾前性、肾性、肾后性。

一旦发现患者尿量明显减少，肾功能急剧恶化（每日血肌酐上升≥44.2μmol／L ）时，应考虑到 ARF 的可能。然后按肾前性、肾实质性和肾后性进行鉴别。怀疑 ATN 者应追问病史，明确是否存在肾脏缺血和中毒。其他常用于诊断和鉴别诊断的检查如下：

• （1）尿沉渣检查。
• （2）尿液诊断指标检查包括尿比重、尿渗透压、尿钠、肾衰指数和钠排泄分数等对肾前性氮质血症和 ATN 的鉴别有意义。

（3）影像学检查包括 B 超、肾区腹平片、CT、尿路造影和放射性核素扫描等。

（4）肾活检用于肾实质性 ARF 不能明确者，属确诊方法。

（四）急性肾衰竭的治疗

1.少尿期治疗

• （1）预防及治疗：基本病因主要采取纠正全身循环血流动力学障碍，以及避免应用和处理各种外源或内源性肾毒药物或物质两大类措施。
• （2）营养疗法：口服补充营养成分是营养疗法最安全的途径。
• （3）控制水、钠摄入：应按照“量出为入”的原则补充入液量。
• （4）高钾血症的处理：高钾血症是急性肾功能衰竭少尿期的重要致死原因。需马上采取紧急措施。具体包括：①在心电图监护下，予 10％葡萄糖酸钙 10～20ml 静脉慢推注（>2 分钟），可对抗钾的心脏毒性，但持续时间较短；②5％NaHCO3100～200ml 静脉滴注，可在数分钟内起效，维持数小时，尤其适用于伴有酸中毒的患者，缺点是有水钠负荷增加的危险；③50％葡萄糖 50ml+正规胰岛素 10U，可使钾离子向细胞内转移，持续时间 4～6 小时；④11.2％乳酸钠 40～200ml 静脉注射，其作用机制和优缺点类似 NaHCO。⑤透析疗法是治疗高钾血症最有效的方法，适用于以上措施无效和伴有高分解代谢的急性肾衰患者，后者尤以血液透析治疗为宜。由于透析常引起血钾浓度大幅度变化，甚至引起低钾血症，适用洋地黄者须警惕中毒。

（6）代谢性酸中毒的处理：血浆 HCO-3 低于 15mmol/L，可根据情况选用碳酸氢钠、乳酸钠治疗。对于顽固性酸中毒患者，宜立即进行透析治疗。酸中毒纠正后，常有血中游离钙浓度降低，可致手足抽搐，可予 10％葡萄糖酸钙 10～20ml 静脉注射。

（7）低钙血症、高磷血症的处理：对于无症状性低钙血症，不需处理，因可导致病程后期危害性更大的高钙血症。如出现症状性低钙血症，可临时予静脉补钙。中重度高磷血症可给予氢氧化铝凝胶 30ml 每日 3 次口服。

（8）心力衰竭的治疗：心力衰竭是急性肾功能衰竭的主要死因之一。其最主要原因是水钠潴留，致心脏前负荷增加。在急性肾小管坏死时，肾脏对利尿剂的反应很差。又因为心脏泵功能损害不严重，故洋地黄制剂疗效常不佳，合并的电解质紊乱和肾脏排泄减少，则使洋地黄剂量调整困难，易于中毒，应用时应谨慎。内科保守治疗以扩血管为主，尤以扩张静脉、减轻前负荷的制剂为佳。透析疗法在短时间内可超滤清除大量体液，疗效确切肯定，有条件时，应尽早施行。（9）贫血和出血的处理。

（10）感染的预防和治疗：常见感染部位为呼吸道、尿路、血液、胆道、皮肤等，须根据细菌培养和药物敏感试验合理选用对肾脏无毒性的抗菌药物治疗。

（11）透析疗法：凡保守疗法无效，出现下列情况者，应进行透析治疗：①急性肺水肿；②高钾血症，血钾在 6.5mmol/L 以上；③血尿素氮 21.4mmol/L 以上或血肌酐 442μmol/L 以上；④高分解代谢状态，血尿素氮每日上升 10.7mmol/L（30mg/dl）以上，血钾每日上升 1mmol/l 以上；⑤无明显高分解代谢，但无尿 2 天以上或少尿 4 天以上；⑥酸中毒，二氧化碳结合力低于 13mmol/L，pH6.0mmol/L，心电图有高钾改变。

2.多尿期的治疗 多尿期开始，威胁生命的并发症依然存在，治疗重点仍为维持水、电解质和酸碱平衡，控制氮质血症，治疗原发病和防治各种并发症。

3.恢复期的治疗。

急性肾损伤(AKI)是重症监护室(ICU)最常遇到的不良结局之一。自Homer W. Smith首次提出AKI的定义以来，已出现了30多种不同的定义，导致AKI的流行病学数据范围非常大，发病率从5%-25%不等。根据最新的改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)的定义 ，超过三分之一的ICU患者会发生AKI。针对该疾病的管理有三个关键阶段，即AKI前、AKI中、AKI后，下文针对不同阶段提出了针对性的预防和处理措施。

AKI前：预防AKI的发生

ICU患者预防AKI的基础是针对血液动力学的管理，包括合适的液体量、液体类型和血管活性药物的选择。不同ICU患者的AKI发病机制可能不同，但无论何种情况，优化血流动力学对于预防肾血流量(RBF)改变至关重要。

应尽早进行适当的液体补充，但也同时牢记液体过量与AKI患者预后不良有关。自从有文献公布人工胶体存在肾毒性，尽管其对病情较轻的患者可能危害较小，但 晶体液已成为ICU患者的首选液体类型。

观察性研究提示使用平衡溶液会有更好的肾脏结局。SMART试验显示，在ICU和非ICU患者中，使用平衡溶液显示出肾脏保护作用，ICU患者主要不良肾脏事件的风险绝对值减少1.1%，非ICU患者减少0.9%。虽然平衡晶体液对比生理盐水的试验还没有结束，但不断积累的证据强烈提示：(1)生理盐水并不优于平衡溶液；(2)在急性和危重患者中，平衡溶液可能优于生理盐水。

对于休克患者，比较明确的是，血压下降到肾脏自我调节能力的极限以下，会导致肾血流量直线下降。 去甲肾上腺素仍然是维持动脉灌注的首选升压药，但它对肾血流量的直接影响仍有争议。一些初步研究表明，血管加压素可改善肾脏的结果，然而，在预防ICU患者的AKI方面，血管加压素还没有被证明优于去甲肾上腺素。

AKI发生期间：促进早期恢复

肾替代治疗(RRT)的时机和患者选择很重要。RRT的方式和开始时机影响肾脏的结局。关于RRT方式，之前有研究者曾提出，连续性RRT(CRRT)与更好的血液动力学稳定性有关。CRRT的低血压事件更少，肾功能恢复情况更好。

一项研究纳入了在ICU接受RRT治疗且90天存活的患者，将2004名接受CRRT治疗的患者与2004名接受间歇性血液透析(IHD)治疗的患者进行了比较。结果显示，接受IHD治疗的患者在90天内发生终末期肾病(ESRD)的风险更高。然而，这一差异在之后的另一项研究中没有得到证实。一项针对电子病历的分析显示，在ICU患者中，使用IHD和CKD发生风险存在关联。KDIGO指南建议， 对血流动力学不稳定的患者使用CRRT，但证据等级为中等，因为现有的RCT没有主要针对肾脏结局。

虽然研究显示肾脏替代治疗的时机并不影响危重患者的生存率，但数据也表明，随意开始RRT对肾恢复可能影响。ELAIN研究和IDEAL-ICU试验显示，早期开始RRT和推迟RRT的90天肾脏恢复率没有差异。最近的STARRT-AKI研究显示，加速组患者相比标准组患者，在90天时有更高的RRT依赖性。关于长期结局，ELAIN研究延长1年的随访分析表明，无论是从死亡率还是从肾功能恢复来看， 早开始RRT的预后更好。

AKI后：防止长期不良结局的发生

AKI的可疑肾脏病变是急性肾小管坏死(ATN)。现在已经确定，ATN后的肾修复是不完全的，可能有纤维化，即使形态和肾功能看起来已恢复正常。越来越多的证据也表明，在肾脏移植中，缺血性发作与移植物纤维化有关。

血管紧张素II(AngII)已被证明可以诱导肾小管细胞分泌细胞因子，并促进炎症细胞在肾小管和肾小球内的聚集。有动物模型显示， 拮抗AngII可提供肾脏保护。此外，强有力的数据表明，AngII通过组织炎症和基质蛋白沉积，是导致肾脏纤维化和慢性肾脏疾病发生的关键因素。AngII在长期治疗患者中的作用，尤其是对CKD发生的影响，还没有得到评估。

一些观察性数据表明，阻断肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)对AKI患者的康复有好处。一项由611名ICU期间发生AKI且存活的患者组成的队列中，分析显示， 出ICU时服用RAAS抑制剂与死亡率降低有关。另一个大型加拿大队列研究中也观察到类似的结果，该研究包括了46253名在住院期间发生AKI的患者，阻断RAAS与更好的2年结局有关。不过，上述结果在AKIKI试验中没有观察到，该研究未能发现RAAS阻断剂对幸存者的2年结局有益，但这项研究可能统计效能不足。开始使用RAAS阻断剂后，没有观察到AKI复发住院的风险增加，表明在AKI后开始或重新使用这些药物是安全的。

随访

KDIGO指南强烈建议，在AKI发生3个月后对患者进行重新评估，但一些研究指出，只有一小部分患者能从这种重新评估中获益。现有数据显示，在住院期间发生AKI的患者中， 只有不到30%的患者在出院后第一年内重新进行了评估，包括CKD患者或糖尿病患者。

随访时可以通过优化治疗方案、发现和预防心血管疾病以及预防AKI来影响患者结局。在一项队列研究中，对3877名经历过肾脏替代治疗的AKI患者进行了评估，结果显示，出院后90天内到肾脏科就诊的患者，2年死亡率下降24%。

鉴于AKI幸存者的不良预后，需要进行更多RCT和前瞻性观察研究，以确定哪些亚组患者会从随访干预措施中获益最大。

总结来讲，ICU患者的AKI发生率很高，且与短期和长期不良结局有关。一些治疗策略可以预防或减轻AKI，未来的研究应该确定不同亚型的AKI对哪种治疗策略反应更好，并探索可早期识别肾脏损伤和肾功能受损的工具，以及更新的治疗策略，以改善这些患者的结局。

参考文献：

Ann Intensive Care. 2021 Apr 15;11(1):60.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

急性肾损伤是以肾小球滤过率快速严重的下降，血清肌酐和尿素氮升高为特点的临床综合征，经常伴随尿量减少症状，体内钠水潴留细胞外液量增多，可以出现全身各部位的水肿，血压增高、血尿、蛋白尿、心功能不全甚至发生急性肺水肿等严重症状，体内电解质和酸碱可发生失衡导致高钾血症、代谢性酸中毒等。

其发生的病因包括有大量失血、失液，充血性心力衰竭，对于肾脏有毒性的药物毒物作用导致的肾毒性损害，严重的肾血管疾病引起肾脏缺血，肾小球肾炎、间质性肾炎，特别是药物所致的过敏性间质性肾炎。膀胱结石、前列腺肥大等引起的尿路梗阻导致的急性肾损伤也是常见病因。

治疗需针对导致肾脏损伤的原因给予及时纠正，尽可能让损伤的肾脏尽快得以缓解，恢复其正常功能。肾前性和肾后性肾脏损伤通常潜在可逆性因素。

同型半胱氨酸是蛋氨酸循环的中间产物，中国人群的同型半胱氨酸血症发生率非常高，显著高于欧美国家。

流行病研究发现，一方面 CKD 患者普遍存在同型半胱氨酸血症，循环中的同型半胱氨酸水平与 eGFR 呈负相关；另一方面，同型半胱氨酸血症人群的 CKD 发病率较高。有研究表明，同型半胱氨酸时 CKD 的独立危险因素，时非糖尿病人发生蛋白尿的危险因素。

基础研究表明，同型半胱氨酸可诱导和加重急性肾损伤。具体来说，其可诱导肾脏系膜细胞凋亡、引起足细胞损伤。进一步机理研究发现，同型半胱氨酸引起足细胞损伤可能与上调足细胞 NOD2 及 TRPC6 的表达有关。在开展的动物模型研究发现，同型半胱氨酸可加重缺血再灌注及顺铂导致的急性肾损伤。进一步研究显示，同型半胱氨酸加重顺铂诱导的急性肾损伤可能与其加重顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡有关。但是，需要强调的是，与心血管疾病模型不同，在缺血再灌注及顺铂诱导的急性肾损伤模型中，同型半胱氨酸并不影响急性肾损伤时肾脏的局部炎症。

同型半胱氨酸血症还可促进慢性肾损伤纤维化的进展。具体来说，同型半胱氨酸可上调肾脏、心脏、肺及肝脏四大组织中最重要的促肾脏纤维化 TGF—β的表达；体内外研究均证实，同型半胱氨酸还可浓度依赖性及时间依赖性地上调 1 型胶原的表达，从而促进纤维化。进一步机理研究提示，同型半胱氨酸可抑制与 1 型胶原启动子区域相结合的 G9a 表达，并抑制 H3K9me2 与 1 型胶原的表达。

大型非心脏手术后发生并发症，尤其是急性肾损伤（AKI），与患者长期高发病率和死亡率相关。 术后急性肾损伤（PO-AKI）是大手术的常见并发症，与手术短期和长期不良后果密切相关，包括增加慢性肾脏疾病、心血管事件和死亡的风险。PO-AKI的危险因素包括年龄大、有合并症，例如慢性肾脏疾病和糖尿病。

关于PO-AKI的定义，常用的是肾脏疾病改善全球结局（KDIGO）的定义，即进行手术干预后7天内发生的AKI。预防PO-AKI的主要策略是确定基线高风险患者，监测和减少肾毒性损伤；治疗则需要采取一系列干预措施，以避免继发性肾脏损伤并减轻AKI的严重性。

2021年5月，急性疾病质量倡议协会(ADQI)联合围手术期质量倡议协会(POQI)共同发布了成人非心脏手术后急性肾损伤管理共识，为成人非心脏手术后AKI的管理提供了指导建议。

PO-AKI的风险因素

术前风险因素包括：先前存在的肾功能不全；糖尿病；心功能障碍；年龄>50岁；脓毒症；容量不足；心衰；挤压性损伤；接触肾毒素。

术中风险因素包括：低血容量，由出血和无意识体液流失引起；肾脏缺血；炎症；腹内压增加；麻醉引起的心输出量减少；麻醉引起的血管扩张；接触肾毒素；栓塞。

术后风险因素包括：低血容量，由出血和无意识体液流失引起；肾脏缺血；炎症；腹内压增加；麻醉引起的心输出量减少；麻醉引起的血管扩张；尿路梗阻；急性肺损伤；机械通气。

PO-AKI的定义

1. PO-AKI的定义建议使用肾脏疾病改善全球结局（KDIGO）的定义，即进行手术干预后7天内发生的AKI。

2. 建议在术前和术后进行基于风险的肾脏健康评估（KHA），具体评估的方法和频率由临床医生根据患者特定风险和特定操作风险因素以及可用资源进行评估。

3. 在术后7天后出现符合KDIGO标准的AKI，可使用术语“术后急性肾病（PO-AKD）”。

PO-AKI的预防

术前预防措施

1. 当考虑使用可导致急性肾损伤风险增加的药物或干预措施时，应该权衡该药物/干预措施的相对获益、必要性与PO-AKI的发生风险。此建议适用于门诊用药、新型药物和造影剂使用。

2. 建议在术前至少24小时停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB），具体时间取决于具体用药，以最大程度地降低围手术期低血压或PO-AKI的风险。

3. 建议评估个体患者使用NSAID（非甾体类抗炎药，包括COX 2抑制剂）的相对风险和益处。一般而言，在PO-AKI高风险患者中，与NSAID相关的AKI风险可能用药益处，而在低风险患者中，NSAID的益处可能超过风险。AKI中风险患者的风险-收益状况尚不确定。

术中预防措施

1. 建议在大型择期手术中不要使用限制性或零平衡围手术期液体疗法，除非有特殊情况，因为这种方案与PO-AKI风险增加有关。

2. 建议在高危患者中使用目标指导的血流动力学疗法，以优化容量状况、血压和心输出量，并降低PO-AKI风险。

3. 建议 维持术中平均动脉血压（MAP）> 65mmHg，以降低PO-AKI风险。对于某些患者，包括已有高血压的患者，应考虑维持更高的MAP目标。

4. 建议围手术期使用晶体溶液而不是0.9％盐水，以降低PO-AKI风险。

5. 在ICU以外进行择期手术的情况下，没有足够的证据支持建议选择晶体溶液还是胶体液进行扩容，以改变PO-AKI风险。

术后预防措施

1. 建议在术后早期维持充分的器官灌注，包括注意血容量和治疗低血压，以降低PO-AKI风险。

2. 建议对术后高血糖进行治疗（目标血糖水平<180 mg/dl [<10 mmol/l]），以降低PO-AKI风险。

3. 对于血流动力学稳定且无PO-AKI证据的患者，建议 在术后头48小时内考虑重新开始ACEI或ARB治疗，具体治疗决策应因人而异、因地制宜。

4. 建议根据PO-AKI的基线风险，个体化考虑外科手术后加速康复策略（ERAS），例如，使用NSAID并避免明显的正体液平衡。由于同时存在潜在的益处和有害作用，因此尚不清楚ERAS对PO-AKI发生率的影响。

PO-AKI的治疗

作为一般治疗原则，应尽早开始AKI的治疗，包括怀疑AKI或AKI风险明显增加的患者。PO-AKI的管理中，既包含特异性原则，例如避免肾毒素，也包含所有术后并发症通用的一般管理原则，如优化血液动力学。 治疗目标包括减少肾脏损伤和与肾功能下降有关的并发症。

应当进行完整的肾脏健康评估，包括药物史， 应将重点放在潜在的肾毒素上，包括抗生素和造影剂药物。除常规评估技术外，许多细胞损伤和功能改变的生物标志物可用于AKI的早期诊断、风险评估和预后。监测的频率和持续时间应根据患者的风险、暴露和临床过程而个体化制定。

1. 建议应确定PO-AKI的潜在原因，并在可能的情况下进行治疗。

2. 对于PO-AKI患者，实施肾脏替代疗法（KRT）的标准，应基于预期到或观察到的危及生命的AKI相关并发症。

3. 在决定实施哪种治疗方法时，应考虑到AKI表型。

4. 不应使用利尿剂治疗AKI，除非存在容量超负荷的情况。

5. 不应使用小剂量多巴胺非诺多泮、心房钠尿肽或重组人IGF1来治疗AKI。

6. 不应在PO-AKI患者中使用肾毒性药物，除非没有合适的肾毒性较低的替代药物可用，或者该药物的收益大于风险。

总结

PO-AKI和PO-AKD会增加肾脏和非肾脏不良事件的发生率。特别是出现手术相关AKI或AKD的患者，新发或恶化的慢性肾脏病的风险会增加，也与长期死亡风险增加有关。发生PO-AKI和PO-AKD后， 预防慢性肾病发生或恶化是重点，建议一旦AKI或AKD的急性期得到解决，所有患者都应至少进行一次肾脏健康评估。

参考文献：

Nat Rev Nephrol. 2021 May 11. doi: 10.1038/s41581-021-00418-2.

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

急性肾损伤(AKI)是指发生在数小时或数天内的肾功能突然下降。它是住院患者的常见并发症，与死亡率增加、住院时间延长和其他不良后果有关。目前已经成为一个全球性的公共卫生问题，成人发病率约为11.6%-18.3%，儿童发病率为19.6%-26.9%。接触具有肾毒性的药物是医源性AKI的常见原因，占儿童AKI总发病率的很大一部分。避免不当使用有肾毒性的药物是预防儿童医源性AKI的重要方式。

今天要说的布洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAID)，是环氧合酶的非选择性阻滞剂。它经常用于儿童疾病，包括发热、术后疼痛、肿瘤和炎症性疾病，如儿童特发性关节炎和川崎病。作为环氧合酶活性的阻滞剂，布洛芬抑制前列腺素的合成，导致血管收缩，肾小球前阻力增加，肾脏减少。14作为环氧合酶活性的阻滞剂，布洛芬抑制前列腺素的合成，导致血管收缩，肾小球前阻力增加，肾灌注减少，肾前AKI风险增加。之前的一项研究显示，使用非甾体抗炎药与中国儿童发生AKI的风险增加63%相关，占医源性AKI总风险的11%。

虽然布洛芬是世界上最常用的非甾体抗炎药，但很少有大型研究专门研究布洛芬与儿童医源性AKI之间的关系。此外，这些研究通常受到样本量小和报告结果不一致的限制。本文中的数据是建立在一个中国住院儿童的大型回顾性队列上，本队列研究了布洛芬的使用与医院获得性AKI风险之间的关联。

研究对象为2013年1月1日至2015年12月31日期间在中国25个三级医疗中心的1所住院的3044023例患者，最终选取了50240名患者纳入研究对象（图1）。

图1（图片来源于文献资料）

研究数据

• 图2总结了使用布洛芬分层的研究中儿童的人口学和临床特征。与非服药者相比，布洛芬服药者倾向于更年轻(平均[SD]年龄5.1[5.3]岁vs 4.2[3.9]岁)，基线SCr水平更高(中位[IQR]， 29 [21-41] μmol/L vs 31 [23-42] μmol/L);较长的LOS(中位[IQR]， 14[10-21]天vs 18[12-29]天);呼吸道感染(13309 [29.7%]vs 2262[40.9%])、肿瘤(4783 [10.7%]vs 857[15.5%])和脓毒症(2295 [5.1%]vs 734[13.3%])的发生率更高;对重症监护的需求更大(4373例[9.7%]vs 851例[15.4%]);住院死亡率也更高(288 [0.6%]vs 134[2.4%])。利尿剂和质子泵抑制剂是最常见的伴随药物。在5526名布洛芬使用者中，检测到427例医院获得性AKI事件(7.7%)，发生事件的中位时间(IQR)为9(6-14)天。

图2（图片来源于文献资料）

• 使用布洛芬与医院获得性AKI风险显著增加相关(风险比[HR]， 1.23;95% CI, 1.14-1.34)。各亚组的关联分析结果见图3。布洛芬在年龄较大的儿童(>10岁;调整后的HR,1.64;95% CI, 1.32-2.05)，伴有CKD(调整后的HR, 2.31;95% CI, 1.73-3.10)，以及需要重症监护的患者(调整后的HR, 1.47;95%可信区间,1.24 -1.75)。

图3（图片来源于文献资料）

在布洛芬使用者中，布洛芬累积剂量的中位数(IQR)为12.13(5.59-32.36)mg/kg体重。AKI患儿布洛芬累积剂量较高，中位数为13.45(6.02-44.10)mg/kg，非AKI患儿12.02(5.55-31.15)mg/kg。剂量-反应曲线表明布洛芬暴露与AKI风险呈正相关，呈线性关系(图4)。

图4（图片来源于文献资料）

• 在第一次敏感性分析中，所有3种倾向得分匹配方法都产生了布洛芬使用者和非使用者的均衡配对，对于所有考虑的协变量，绝对标准化平均差值小于0.1(最大值为0.07)。第二种匹配方法产生了最多的匹配对，在随后的倾向得分匹配分析中使用了第二种匹配方法。在5240个倾向得分匹配的配对中，布洛芬的使用与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。

• 在第二个敏感性分析中，使用Prock标准30来检测医院获得性AKI，该标准在识别真实AKI方面比KDIGO标准更准确。在这项分析中，观察到布洛芬对医院获得性AKI的影响更大(HR，1.38；95%CI，1.24-1.54)。

数据分析

• 在这项第一个针对中国儿童的大型、多中心、回顾性队列研究中，布洛芬在中国住院儿童中很常见，在调整混杂因素后，与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。这种联系似乎是剂量依赖性的。在本研究的50420名儿童中，住院期间医院获得性AKI的发生率为6.9%，低于以往报道的发生率。这一差异可能与儿童的特征不同有关，如LOS、疾病严重程度、SCR检测频率和AKI检测方法。例如，研究人群来自所有住院儿童，医院获得性AKI的发病率预计将低于儿科重症监护的发病率。此外，研究人员还排除了社区获得性AKI(包括发生在住院前3天的AKI)，并且没有尿量的计量数据，因此本研究可能低估了AKI的发病率。

• 在调整混杂因素后，布洛芬的使用与儿科医院获得性AKI风险增加23%相关(HR，1.23)。这种关联在倾向性得分匹配分析中以及在使用Prock标准检测儿童AKI的分析中被明确地观察到。在这项研究中，布洛芬对pROCK定义的AKI的估计HR大于KDIGO定义的AKI的估计HR(1.38比1.23)。与以前的研究结果一致，即KDIGO标准更容易将儿童中的虚假AKI归类为真AKI，从而冲淡了布洛芬使用的估计效果。

• 在研究人群中，患有CKD的儿童与没有CKD的儿童相比，使用布洛芬的风险更大(HR，2.31[95%CI，1.73-3.10]vs 1.19[95%CI，1.09-1.29])，需要重症监护的儿童比没有CKD的儿童(HR，1.47[95%CI，1.24-1.75]vs 1.18[95%CI，1.07-1.29])，或者年龄较大的与年轻的(>10岁或>1-10岁对1个月-1岁)(HR，1.47[95%CI，1.24-1.75]vs 1.18[95%CI，1.07-1.29])(。1.64[95%CI，1.32~2.05]；HR，1.36[95%CI，1.23-1.51]vs 0.99[95%CI，0.86-1.13])。这些相互作用的确切机制尚不清楚。患有CKD的儿童体内药物浓度可能升高，而且发生AKI的危险因素较多的儿童可能更容易受到布洛芬潜在的肾毒性作用的影响。一项研究表明，在合并症较多的患者中使用布洛芬更有可能与AKI相关。在另一份报告中，与单独使用这两种药物相比，在儿童中联合使用布洛芬和对乙酰氨基酚与AKI的风险显著增加。然而，研究数据中没有发现布洛芬与其他类别药物的使用存在显著的交互作用，包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素-II受体阻滞剂、利尿剂、质子泵抑制剂、其他非甾体抗炎药和造影剂。但是合理使用布洛芬和密切监测儿童肾功能是必要的。

总结

目前布洛芬被广泛使用于我国各级医疗机构中，对于中国儿童，特别是患有CKD或需要重症监护的儿童有较大影响，发生医源性AKI的风险显著增加，风险的大小与剂量大小呈现正比例。综合这些发现来看，布洛芬的长期应用应合理控制适应症和剂量，并密切监测儿童的肾功能。

参考文献：

1.Licong Su, MD; Yanqin Li,Association of Ibuprofen Prescription With Acute Kidney Injury Among Hospitalized Children in China 2021;4(3):e210775. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0775

2. Uber AM, Sutherland SM. Acute kidney injury in hospitalized children: consequences and outcomes.PediatrNephrol. 2020;35(2):213-220. doi:10.1007/s00467-018-4128-7

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：

李亮，湖北中医药大学博士，研究生期间主要从事于中医药慢性肾脏疾病防治的研究，已参与发表SCI论文3篇，中文核心期刊论文2篇，参与编写出版著作1部。

损伤肾脏的药物包括以下这些：

• 氨基糖苷类的抗生素
• 两性霉素
• 万古霉素等抗菌药物
• 第一代和第二代头孢菌素
• 非甾体类的消炎药
• 解热镇痛药乙酰氨基酚
• 抗结核药物利福平
• 抗肿瘤药物顺铂
• 甲氨蝶呤等

还有些易于过敏的药物会导致急性间质性肾炎，长期用药还可以引起慢性间质性肾炎。

不少人认为中药比较安全，其实有些中药也是可能严重影响肾脏的，对肾脏有很大的毒性，比如木通，蜈蚣，马兜铃酸类的中药。

以上这些影响肾脏的药物仅供参考，肾脏病人用药时更应该注意，咨询专科医生用药，避免肾功能进一步发展。

草酸即是一种植物来源地分子，也是一种终末毒性代谢物，在人体内没有已知的生理功能。它主要由肾脏通过肾小球滤过和肾小管分泌物清除。肠道也有能消除草酸，但程度要小得多。尿草酸排泄部分由肝脏通过氨基酸(包括甘氨酸、苯丙氨酸和色氨酸)、羟脯氨酸和肠道净吸收等内源性合成来综合决定。

草酸的正常肠道吸收约为10-15%，但因饮食不同而不同。例如，低钙饮食与草酸吸收增加有关。同样，在小肠吸收不良综合征患者中，草酸摄取增加是因为游离肠道离子钙减少。此外，肠道微生物群失调可能会影响肠道草酸的利用率，从而影响其尿液排泄。

不论是什么原因，出现在肾脏的草酸饮食负荷增加与不同的肾脏相关疾病和损伤有关。研究最多的尿草酸排泄量增加的后果是草酸钙肾结石，这是一种由草酸钙尿液过饱和度升高引起的疾病，随后是晶体形成和沉积；高草酸尿也与急性和慢性肾脏疾病有关。肾脏疾病的潜在机制包括晶状体小管沉积和肾小管上皮损伤。此外，肾实质中草酸钙晶体的积聚可能会产生炎症反应，从而加重肾脏损伤。从动物和人类研究中积累的证据表明，饮食中的草酸盐对肾脏功能的影响可能比之前认识到的更大。本文主要讨论草酸与肾结石、急性肾损伤(AKI)和慢性肾脏疾病(CKD)的关系。

草酸的生成和排泄

外源性：

研究数据表明，虽然胃可能是草酸的吸收部位，但肠道对草酸的处理大部分发生在小肠和大肠。在肠道中，草酸处理通过被动的细胞旁途径和主动的细胞外途径进行。细胞内草酸处理主要通过SLC26基因家族编码的转运蛋白发生。在胃肠道中发现了6种不同的SLC26转运蛋白，其中SLC26A3和SLC26A6在草酸处理中的作用最为明确。与结肠相比，根尖转运体SLC26A6在小肠中更为丰富，并向腔内分泌草酸。在动物研究中，SLC26A6野生型小鼠的回肠显示出净腔草酸分泌，而SLC26A6敲除小鼠的回肠显示出草酸吸收。此外，SLC26A6敲除小鼠被发现出现高氧血症、高氧尿和草酸钙结石形成。此外，最近在CKD小鼠模型中发现了SLC26A6活性升高介导的肠道草酸排泄增加。另一方面，SLC26A3促进草酸的吸收，并且在结肠中比在小肠中表达更多。在SLC26A3基因敲除小鼠中，在胃肠道的所有节段均观察到草酸的净分泌，结果尿草酸排泄减少。这些转运体的调节和肠道中产生的净草酸处理取决于各种局部和系统的途径，包括激素、细胞因子和神经递质。Whittamore和Hatch对这些调控途径进行了深入的讨论。

内源性：

在人类中，草酸是一种终末代谢物，是肝脏内源性代谢的最终产物。它的直接前体是乙醛酸，它是羟脯氨酸分解代谢或乙醇酸氧化的产物。乙醛酸被丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGT)转化为丙酮酸和甘氨酸，或被乙醇酸/羟基丙酮酸还原酶(GRHPR)转化为乙醇酸。此外，多种物质的摄入，包括乙二醇、维生素C、奥利司他代谢产物为草酸盐。在原发性高草酸尿症中，各种酶的缺乏会导致乙醛酸的过量积累，乙醛酸被乙醇酸氧化酶或乳酸脱氢酶转化为草酸。

排泄：

草酸主要通过肾小球滤过和肾小管分泌排出。当SLC26转运体表达时，大部分肾草酸处理发生在近端小管。在哺乳动物肾脏中，SLC26A6是主要的根尖氯/草酸交换转运体，SLC26A1是基底外侧硫酸盐/草酸转运体。

草酸与肾脏病的预后

膳食草酸摄入量是高草酸尿症的一个可改变的危险因素。虽然并非没有局限性，但24小时尿液采集是估算每日草酸盐摄入量和吸收量的最常用方法。另一种方法是使用食物频率问卷，尽管它们替代每日尿液收集的效用仍有争议。在生理条件下，影响肠道草酸摄取和增加内源产量从而增加尿液排泄的主要膳食因素是草酸含量高、钙摄入量低、维生素C摄入量高的食物。草酸存在于各种不同的食物中，准确估计它们对尿液排泄的影响是相当困难的。常见高草酸食物有绿叶蔬菜、茶、坚果、巧克力等（详细见图1）。

图1：高草酸食物（来源于文献）

另外，钙摄入量同样与尿草酸排泄有关，它可以螯合草酸离子，从而降低肠道游离草酸离子的利用率和吸收。这也证明了随机试验中低钙饮食(400毫克/天)、低盐、低动物蛋白可以降低结石复发的风险。

肾结石：

一项研究对饮食中草酸盐摄入对草酸石风险的影响进行了调查，该研究包括三个前瞻性的长期队列，包括45985名男性、101824名年轻女性和92872名老年女性，饮食中草酸摄入量最高的五分之一组发生肾结石的风险仅略有增加。这可能表明饮食中草酸盐本身并不是肾结石的主要危险因素，但仍有一定的相关性。

急性肾损伤：

草酸可导致急性肾损伤，在大多数情况下，它是由摄入代谢为草酸的药物或毒素引起的，如乙二醇、维生素C或奥利司他等。不同形式的草酸沉积可能影响疾病表现，如严重的急性过饱和度可引起大量晶体沉积、肾上皮细胞损伤、炎症和坏死，从而导致AKI。相反，较轻但持续的晶体可能产生慢性晶体沉积，特别是在远端小管或集合管，以CKD结束。

慢性肾脏疾病

草酸也可能是CKD发生或进展的危险因素。在喂食高草酸饲料的小鼠中，可重复CKD表型出现高血压、高钾血症、代谢性酸中毒、贫血和高磷血症。这些动物的肾组织病理学特征包括间质纤维化、肾小管损伤、肾小管性肾小球和炎症。在人体上，由小管和间质草酸钙沉积、小管萎缩和间质纤维化引起的小管上皮细胞损伤已经被发现。此外，最近已经发现草酸单独与肾脏的免疫异常有关。它在肾实质的沉积导致先天免疫系统的激活，通过NLRP3炎症小体(核苷酸结合域，在草酸组织沉积的急性和慢性动物模型中，树突状细胞中富含亮氨酸的重复炎性小体激活导致肾功能进行性下降。Mulay等也表明草酸诱导的小管细胞损伤和NLRP3激动剂的释放间接激活NLRP3炎性小体。此外，在一个长期小鼠模型中，喂食高草酸饮食的小鼠出现了NLRP3炎症小体的激活增加和肾小管草酸钙晶体沉积周围肾组织间质炎症。

总结

草酸是人体代谢的终末产物，其作用尚不清楚，尿液过饱和度和肾实质中的结晶沉积与结石形成、肾小管上皮细胞损伤、炎症、肾小管萎缩或间质纤维化有关；其在AKI到CKD再到肾钙化症的各种疾病的发病机制中发挥作用；此外，草酸摄入量并不是增加草酸摄取的唯一饮食因素，钙摄入量也影响草酸的肠道吸收，这表明饮食草酸摄入量与其尿液排泄之间存在复杂的联系。虽然限制高草酸饮食和平衡钙饮食仍然是肾结石治疗的基石，但减少草酸摄入对CKD患者肾功能下降和急性肾损伤风险的影响尚不完全清楚。以后仍需要更多的机制研究和前瞻性的人体研究将更好地确定草酸和肾脏疾病之间的关系。

参考文献：MDPI Nutrients 2020, 12, 2673

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：陈婷婷，南京中医药大学，研究生学历，主治医师，主要研究方向为慢性病营养治疗、饮食成分分析、饮食疾病相关性等，发表论文6篇，第一作者4篇。