科普文章
文章 长春地辛 VS 长春新碱
长春碱类抗肿瘤药物是从夹竹桃科植物长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱，包括长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）、长春地辛（VDS）及长春瑞滨（NVB）。 由于长春新碱的断货，很多医生以长春地辛替代长春新碱使用。那么，两者是否可以替换使用呢？等效剂量又如何确定？ 我们先来看看长春新碱与长春地辛的药物特点。 二者的药物特点 作用机制与适应证 长春新碱为醛基长春花碱，通过抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期，主要用于治疗急性白血病、霍奇金病、恶性淋巴瘤，也用于乳腺癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、神经母细胞瘤等。 长春地辛为长春花碱酰胺，作用机制与长春新碱相同，但与长春新碱无完全的交叉耐药，对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤有效。 不良反应 长春新碱的剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指神经毒性等，与累积量有关；骨髓抑制和消化道反应较轻。 长春地辛的神经毒性为可逆性的末梢神经炎，较长春新碱轻，但骨髓抑制高于长春新碱，最常见的为白细胞降低。 药代动力学特点 长春新碱蛋白结合率 75%，末梢消除相 t1/2γ长达 85 小时，选择性地集中在癌组织，可使增殖细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效。 长春地辛不与血浆蛋白结合，末梢消除相 t1/2γ为 24.2 h。 抗肿瘤作用 长春新碱与微管蛋白结合力大于长春地辛，长春新碱几乎可使所有微管解聚，严重的神经毒性也与之相关。 二者是否可以替代使用？ 联合化疗方案的组成，应考虑以下几项原则： 构成联合化疗方案的各药，单独使用时应该对该种肿瘤有效； 应尽量选择几种作用机制不同、细胞周期时相选择性不同的药物组成联合化疗方案，以便更好的发挥协同作用； 应尽量选择毒性类型不同的药物联合，以免各药的毒性相加使患者难以耐受； 所设计的联合化疗方案应经严格的临床试验，以证明其临床价值。 对于前 2 项原则，长春地辛均可满足；但对于后 2 项原则，值得商榷。 首先，长春新碱主要毒性为神经系统毒性，骨髓抑制较轻；而长春地辛则是神经毒性较轻，骨髓抑制明显。以治疗非霍奇金淋巴瘤的 CHOP 方案为例，环磷酰胺的骨髓抑制毒性较为明显，多柔比星以心脏毒性及骨髓抑制较为明显，长春新碱以神经系统毒性为主。长春新碱与环磷酰胺及多柔比星的毒性类型不同，且骨髓抑制较轻；然而长春地辛的骨髓抑制高于长春新碱，常见为白细胞减低，与环磷酰胺及多柔比星的骨髓抑制毒性相加，可能出现使患者难以耐受的不良反应。 其次，联合化疗方案应经严格的临床试验证明其临床价值，替换化疗方案中某一药物后，仍应经过严格的临床试验证明其有效性及安全性。经查阅，仅有部分文献提示可用长春地辛代替长春新碱组成联合化疗方案，未查到关于该问题的大规模随机对照临床实验或 meta 分析及系统评价等。 此外，长春新碱在体内选择性地集中在癌组织，可使增殖细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效，且长春新碱与甲氨蝶呤合用时，可阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出，提高后者的细胞内浓度。 鉴于以上三点，从化疗药物毒性、循证医学及药代动力学特点的角度来看，不推荐以长春地辛替代长春新碱与其他化疗药物组成联合化疗方案。
李磊
副主任医师
吉林市人民医院
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文章 肿瘤患者口腔黏膜炎
口腔黏膜炎是癌症患者接受放射治疗、抗肿瘤药物治疗或造血干细胞移植治疗过程中常见的并发症，表现为口腔黏膜不同程度的炎性改变、干燥、敏感、疼痛、溃疡等不适症状。 口腔黏膜为上皮细胞，抗肿瘤治疗过程中的药物和放射线能抑制上皮细胞更新，破坏口腔正常生理功能，微生物生态环境，进而引起口腔黏膜炎的发生。 较严重的口腔黏膜炎可使患者口腔疼痛、吞咽困难、体质量减轻、脱水、营养不良和生活质量下降。下面为大家介绍几个预防和处理肿瘤患者口腔黏膜炎的小妙招。 冷疗（强推荐） 冷疗通过低温引起口腔血管收缩，减少口腔黏膜对毒性药物的暴露，从未降低抗肿瘤药物治疗所致的口腔黏膜炎发生率和减轻疼痛程度。 方法 患者在大剂量快速输注半衰期短的化疗药物之前、期间和之后可口含冰块或冰水，预防口腔粘膜炎的发生。对于接受 5-氟尿嘧啶大剂量化疗的患者一般冷疗持续 30 分钟；接受大剂量马法兰治疗的患者也可采用冷疗法预防口腔黏膜炎。冰水含 2～3 分钟/次；含圆润的冰块，期间勿用力吮吸及吞咽，使冰块儿在口腔内转动保持口腔均匀受冷，冰块融化后更换。 注意 对于接受奥沙利铂治疗的患者禁用冷疗；对冷敏感者及老年患者不建议进行冷疗。 营养支持（强推荐） 按照营养干预五阶梯模式进行营养干预，给予患者及家属科学的营养教育，能经口进食者，尽量选择口服营养补充，不能口腔咀嚼或吞咽的患者，可给予管饲等肠内营养，肠内营养补充，不能满足需要的患者可增加肠外营养，达到目标需求量。 常规口腔护理（强推荐） 常规口腔护理包括：每日进行口腔评估，观察有无红肿、红斑、溃疡、疼痛等。消除刺激源，如（残牙龋齿的患者应加强对残根的清洁处理）；口唇润滑，保持口腔湿润。 指导患者保持口腔清洁，每次餐后及睡前选用软毛牙刷和含氟牙膏刷牙，并勤换牙刷；使用电动牙刷时，需要按说明书使用，养成清洁牙齿的习惯，使用合适清洁材料，每天清洁一次牙缝。当因血小板减少或其他原因导致的牙龈出血，应避免使用牙线。 使用不含酒精的盐溶液漱口，如生理盐水、苏打水或二者的混合液。15 ml/次，1 分钟/次，4 次/天，每天漱口后的半小时避免吃喝。 戒烟酒酒，同时，避免使用可能加重粘膜损伤、疼痛或不适的食物及饮料，包括过热、过酸、辛辣、粗糙的食物，如西红柿、柑橘类水果等。 佩戴义齿的患者，如口腔粘膜有溃疡，则应在溃疡愈合后再使用义齿。 低剂量激光治疗 含服蜂蜜 蜂蜜具有高酸度、高渗透压的特性，且含有葡萄糖氧化酶系统，可抑制细菌生长，促进细胞上皮再生长。 方法 每次放疗开始前、放疗结束后 15 分钟，及放疗结束后六小时含服蜂蜜 15～20 mL/次，5 分钟后慢慢吞咽，使蜂蜜与口腔黏膜充分接触。 注意 糖尿病患者禁用蜂蜜预防口腔黏膜炎，乳腺癌患者慎用。 咀嚼口香糖 咀嚼口香糖可以促进唾液分泌，防止口腔干燥，中和口腔酸性，从而降低抗肿瘤药物治疗所致的口腔黏膜炎的发生率。 患者抗肿瘤药物治疗期间，每次餐后先用清水漱口，冲洗掉食物残渣，然后依据喜好选择薄荷、柠檬等不同口味的口香糖进行咀嚼 5～10 分钟/次，糖尿病患者可选用无糖口香糖。 蒸馏水漱口 苄达明漱口液漱口（强推荐） 苄达明（非甾体抗炎药）具有一定的局麻和镇痛作用，利用其漱口，减轻抗肿瘤治疗所致的口腔黏膜炎的严重程度及发生率。 止痛（强推荐） 用吗啡漱口液、利多卡因粘性溶液、过饱和磷酸钙漱口液等减轻抗肿瘤治疗所致的口腔黏膜炎的疼痛程度。 碳酸氢钠漱口液漱口 静脉使用帕利夫明 帕利夫明（重组人角质形成细胞生长因子），可刺激上皮细胞增殖和分化，并有直接的细胞保护作用，静脉注射该药物可用于减轻大剂量化疗自体干细胞移植患者以及接受放疗的头颈部肿瘤患者的口腔粘膜炎的预防和治疗。
李磊
副主任医师
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文章 食管癌放疗的不良反应及处理
食管癌是我国的高发恶性肿瘤，发病率和病死率分居第六和第四位。放疗在食管癌综合治疗中发挥着重要作用，同时也不可避免会带来一些并发症。 食管癌放疗的并发症主要包括：食管穿孔、放射性食管炎、食管梗阻、气道反应、放射性肺炎、心脏损伤和全身症状等。 食管穿孔 食管穿孔是食管癌最常见的严重并发症之一，可发生在放疗前、放疗中或放疗后。穿孔的主要原因：①肿瘤自身生长外侵，突破纤维膜后造成；②与肿瘤对放疗敏感有关，肿瘤消退过快，合并感染，影响正常组织修复能力，造成退缩性穿孔；③穿孔分为癌性穿孔和无癌性穿孔。 临床表现 穿孔前多表现有发热、胸背部疼痛或不适、实验室炎性指标升高等。一旦穿孔，胸背痛消失，并可能出现伴有饮水呛咳。 处理 ① 治疗前若食管造影显示有毛刺、龛影等穿孔征象时，建议抗感染治疗，同时加强营养，每次进食后饮清水冲刷食管，避免食物残留，还可口服庆大霉素。 ② 放疗期间，每周进行食管造影，有利于早期发现穿孔。 ③ 食管穿孔后停止放化疗，同时禁食水、静脉抗炎、抑酸、置鼻饲管或胃造瘘，补充蛋白等。 ④ 根据食管穿孔的部位酌情置入食管支架。 放射性食管炎 放疗 2～3 周（一般在 20 Gy 左右）时，多数患者会出现放射性食管炎。 临床表现 吞咽疼痛、进食梗阻感加重、胸骨后烧灼感或不适，严重者可出现脱水、营养不良、电解质紊乱或体重下降，少数极重者可能出现食管出血、穿孔或其他危及生命的症状。 高龄、颈段或胸上段病变、接受同期化疗或加速超分割放疗者出现更早、更重。 处理 治疗原则为消炎、止痛、修复受损的食管黏膜及营养支持治疗。 ①如果不影响进食，可暂观察，进温热、无刺激的半流食，多饮水； ②中重度疼痛影响进食者，可给予静脉补液、抗炎、激素、抑酸、口服消化道黏膜保护剂如硫糖铝等处理，口服稀释后的利多卡因可达到黏膜表面麻醉效应，能减轻局部疼痛，但要注意有过敏反应者。必要时需暂停放疗。
李磊
副主任医师
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文章 糖皮质激素在肿瘤科的应用
糖皮质激素类药物（Glucocorticoids，GCs）因具有抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素、影响代谢等作用，在临床使用价值大。但不合理地使用不仅达不到治疗效果，反而会增加 GCs 不良反应发生率。下面举实例介绍肿瘤科如何合理使用 GCs。 适应证 抗肿瘤治疗，主要用于治疗恶性淋巴瘤等； 辅助抗肿瘤治疗，包括上腔静脉综合征、颅内压升高、肿瘤引起的脊髓压迫或肿瘤引发的自身免疫性疾病等； 防治肿瘤相关不良反应，主要用于某些抗肿瘤药物给药前的预处理、放化疗相关性呕吐的止吐治疗和炎症损伤的抗炎治疗等。 禁忌证 禁忌证包括对 GCs 过敏、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、未能控制的感染（如水痘、真菌感染）。但是，在必须要使用 GCs 的情况下，严密监测上述病情变化的同时，慎重使用 GCs。
李磊
副主任医师
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文章 肿瘤相关性高钙血症的药物处理
高钙血症为血钙水平＞2.75 mmol/L，高钙危象为血钙水平＞3.5 mmol/L。肿瘤相关性高钙血症是肿瘤常见的代谢急症，临床表现有恶心、厌食、便秘、腹痛、心动过缓、嗜睡、昏迷、精神异常、多饮、多尿、肾小管性酸中毒、氨基酸尿、高磷酸尿等。 治疗肿瘤相关性高钙血症的药物 主要包括生理盐水、袢利尿剂、骨吸收抑制剂、地舒单抗（迪诺塞麦）、糖皮质激素等，使用方法和注意事项列举如下。 生理盐水 高钙血症可引起尿量增加而致血容量不足，脱水加剧血钙升高。生理盐水可以纠正脱水与促进尿钙排泄，血钙＞3 mmol/L 时使用生理盐水扩容补液，可使血钙降低 0.4～0.6 mmol/L。 注意事项: 注意大量水化对心脏和肾脏的负荷，老年人及心肾功能不全者需计算出入水量。同时注意补钾，纠正低钾血症。 利尿剂 袢利尿剂如呋塞米通过作用于肾小管髓袢升支粗段，可抑制钠和钙的重吸收而促进尿钙排泄，临床可用于肿瘤相关性高钙血症。严重高钙血症者禁用噻嗪类利尿剂，因为可减少肾脏钙的排泄，加重高钙血症。 注意事项: 长期或大剂量使用时易致水、电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症、高/低钙血症、低钠血症、低氯血症、低磷血症、低氯性碱中毒等，临床表现有口干、口渴、肌肉酸痛与痉挛、乏力、心律失常。 可诱发肝硬化者发生肝性脑病，肝硬化者慎用；可致代谢紊乱如糖代谢异常、高尿酸血症等，慎用于高尿酸血症或有痛风病史者；很少引起显著的血脂异常改变，会减少血容量，增加血液黏滞度，不推荐用于外周动脉疾病（PAD）者；可引起体位性低血压，直立性低血压者避免使用；有间质性肺炎、多形性红斑、胰腺炎等不良反应，慎用于红斑狼疮、胰腺炎者。 袢利尿剂有耳鸣、听力下降等耳毒性，尤其与其他有耳毒性的药物如氨基糖苷类药物、两性霉素 B 等联用时，可增加耳毒性风险。与肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素及雌激素联用，可降低利尿剂的利尿作用，并增加电解质紊乱，尤其是低钾血症的发生风险。与洋地黄类药物、胺碘酮合用，需谨慎因低血钾引起的不良反应。与抗组胺药物联用，可增加耳毒性，易出现耳鸣、头晕、眩晕等。 骨吸收抑制剂 01 降钙素类药物 降钙素类药物通过降低破骨细胞骨吸收和促进尿钙排出而降低血清钙水平，临床可用于肿瘤相关性高钙血症。其可在 12～24 h 内快速起效，但效果缺乏持久性，可使血钙下降 0.25 mmol/L，但效果不如双膦酸盐类药物显著。 注意事项: 不良反应有恶心、呕吐、头晕、面部潮红等，偶有过敏现象。其他可见心动过速、低血压、虚脱、腹痛、头痛、胸压迫感、鼻塞、气短、眼痛、尿频、下肢水肿、四肢抽搐等。 慎用于过敏体质者、有支气管哮喘或病史者、肝功能异常者。 长期用药可见药物失效，即出现「脱逸」现象，可能是药物的受体结合部位饱和所致，与抗体的产生无关。建议连续使用时间一般不超过 3 个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。 02 双膦酸盐类药物 双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂，可以抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变，减少骨吸收、增加骨质密度，减轻由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。 静脉使用帕米膦酸和唑来膦酸可强力有效降低高血钙，当降钙素类药物效果欠佳或严重高钙血症时尽早开始使用。其起效需 2～4 天，达到最大效果需 4～7 天 ，大部分用药后血钙能可降至正常水平，效果可持续 1～3 周。若血钙降低不理想，可考虑再次使用，再用药的时间一般在初次用药后 7 天。 注意事项: 不良反应有急性期反应如骨痛、疲乏、发热、寒战、心神不宁、关节痛及肌痛等，多见于含氮类药物，呈剂量依赖性，唑来膦酸发生率高于帕米膦酸，主要发生于首次使用，多在用药 3 天内明显缓解，症状明显者可用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或其他解热镇痛药物对症治疗。 药物可导致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，特别是大剂量被快速输注时（一般指时间 ≤ 15 min），当血清肌酐清除率 <60 mL/min 发生急性肾功能不全的风险增加，肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35 ml/min 者禁用。 罕见颌骨坏死（ONJ），主要见于大剂量注射后及有严重口腔疾病者如严重牙周病或多次牙科手术等，有 ONJ 高风险者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需复杂侵入性口腔手术时，建议暂停 3～6 个月后再实施口腔手术，术后 3 个月若无口腔特殊情况可恢复使用，患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者不建议使用。 其他不良反应有低钙血症、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应（如非特异性结膜炎、葡萄膜炎和巩膜炎）、心房颤动、肝损害等。
李磊
副主任医师
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文章 升白针的不良反应
重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），俗称「升白针」，对于肿瘤科和血液科医生来说，是再熟悉不过的了，要想将药物应用的「得心应手」，不仅要理解药物的适应证，还要清楚用药的注意事项、及时识别和处理药物的不良反应。 「升白针」与化疗的时间间隔 在用药时间上，要注意「升白针」和化疗之间的时间间隔，避免在化疗同时或化疗后立即给予 G-CSF。一般建议间隔 24～48 小时：打「升白针」后，要间隔 24～48 小时再进行化疗；而化疗后要间隔 24～48 小时才能给予 G-CSF。 这样做的目的，是避免经 G-CSF 作用后，进入增殖周期的造血细胞被细胞毒药物杀伤，否则，骨髓干细胞损伤、患者的化疗耐受性进一步下降。 「升白针」的 4 个不良反应 1. 骨痛 G-CSF 主要的不良反应是骨痛，一般表现为腰骶部类似于重感冒的酸痛感，大多出现在白细胞的恢复期。对于 G-CSF 诱发的骨痛的控制，有用解热镇痛药的，也有用皮质激素的，还有用曲马多、吗啡等止痛药物的。 据 JAMA 的一项报道，解热镇痛药萘普生可以降低 G-CSF 诱发骨痛的发生率、骨痛的程度及持续时间，是目前为数不多、有循证医学证据的对症治疗手段。 2. sweet 综合症 「升白针」的另外一个并发症，是 sweet 综合征，也叫「嗜中性粒细胞性皮炎」，其主要表现是在应用 G-CSF、白细胞快速恢复期间，患者出现高热、皮疹，确诊有赖于皮肤活检。sweet 综合征的治疗，主要是给予皮质激素。 3.第二肿瘤风险 有人担心，应用 G-CSF 后，白细胞升得那么高，患者会不会发生白血病或类似的疾病（比如 MDS，即骨髓增生异常综合征）呢？ 这种担心并不是「空穴来风」，G-CSF 可以刺激骨髓中的造血细胞增殖，这增殖的造血细胞中，难免会有「脱缰之马」不再受正常的调控。 但这种担心似乎是多余的，在异基因造血干细胞移植中，常用 G-CSF 来动员供者的外周血干细胞，用药剂量一般是 10 ug/kg，连用 5 天。 在这个过程中，供者的白细胞升高到 20～30×109/L 是很常见的事，但对这些供者的随访、观察中，并没有发现其白血病发病率的升高。 对于化疗后接受 G-CSF 的患者来说，问题就变得复杂了。化疗药物本身即可以导致治疗相关白血病，而接受 G-CSF 的患者，化疗药物剂量往往更大，从理论上讲，这些患者发生第二肿瘤的风险更高，于是 G-CSF 越发的不能「自证清白」了。 但是，即便这些患者白血病的风险稍有增加（一些文献报道是 1.8% 对比 0.7%），在 G-CSF 的支持下，化疗患者的总死亡率是明显下降的，使用 G-CSF 的利远远大于弊，G-CSF 的应用也不能因噎废食。 4. 脾脏破裂 此外，在供者以 G-CSF 进行外周血干细胞动员过程中，有发生脾脏破裂的个案报道。我们在临床上对此要提高警惕，出现可疑症状、体征要及时处理。
李磊
副主任医师
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文章 肿瘤标志物
肿瘤标志物又多又有交叉，一个标记物可在 N 多种癌中出现，1 种癌又可以有 N 种标志物，真的很令人头疼。 笔者通过一张表格帮大家梳理总结相关知识点，理清一下常用的肿瘤标志物。
李磊
副主任医师
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文章 前列腺癌内分泌治疗
前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，2019 年美国新发病例占当年新发癌症男性患者的 20%。我国前列腺癌发病率低于西方国家，但近 10 余年也呈显著上升趋势。我们来总结一下转移性前列腺癌的内分泌治疗。 去势敏感性前列腺癌 去势敏感性前列腺癌（HSPC）指雄激素剥夺治疗（ADT）有效的前列腺癌。去势水平需达到睾酮<20 ng/dl（0.7 nmol/L）。去势方法包括手术去势和单纯药物去势，以及去势治疗联合化疗等。 手术去势 手术去势可在 12 h 内迅速使血清睾酮水平下降并维持于低水平状态，费用低，和药物去势相比，骨折、外周动脉疾病和心血管相关不良事件等并发症发生率较低。但效果不可逆，且对患者会造成一定的心理影响。 单纯药物去势 药物去势的 OS 和 PFS 等和手术去势相比没有显著差异，但是可以予以间歇治疗，逆转低睾酮血症引起的症状，并避免手术去势引起的心理不适。 GnRH 激动剂，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通过释放黄体生成素和卵泡刺激素，下调脑垂体 GnRH 受体，进而抑制促性腺激素释放，从而减少睾酮的产生。 使用 GnRH 激动剂早期具有「反跳现象」，所以对于转移性尤其是脊椎转移患者，在 GnRH 激动剂注射前（通常 1 周）需要预先给予比卡鲁胺等抗雄激素药物，以预防「反跳现象」引起的骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡事件等。 GnRH 拮抗剂如地佳瑞克 (degarelix ) 可与 GnRH 受体可逆结合，从而直接减少促性腺激素的释放继而抑制睾酮的释放，不会引起肿瘤反跳，无需预先服用抗雄药物。 间歇性内分泌治疗可通过恢复睾酮生成来缓解低睾酮血症不良反应，但并不延长总体生存，可作为局部晚期辅助治疗的选择。 去势治疗联合多西他赛化疗（75 mg/m2 静脉注射，3 周为 1 个周期，共 6 个周期）已成为 mHSPC 患者的一线治疗选择推荐，高肿瘤负荷人群可显著获益。 去势治疗联合阿比特龙（1000 mg，每天 1 次）及泼尼松（5 mg，每天 1 次或 2 次）于 2018 年 2 月被美国 FDA 批准用于治疗 mHSPC。高危患者（至少符合以下 2 点 ： GS 8～10、≥ 3 处骨转移和有内脏转移）接受此联合治疗较单纯去势治疗有生存获益。 去势抵抗性前列腺癌 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）指经过初次持续 ADT 后疾病依然进展的前列腺癌。接受去势治疗的肿瘤微环境存在自分泌和/或旁分泌雄激素合成的增强，大部分患者最终会进展到去势抵抗阶段。根据有无常规影像学可检测的远处转移，CRPC 可分为非转移性 CRPC（nmCRPC）和转移性 CRPC（mCRPC）。 nmCRPC（也可称为 M0CRPC） 指去势治疗后已导致去势抵抗同时没有常规影像学检查可探及的远处转移灶的疾病。 目前没有针对这组患者的标准治疗，阻止转移发生是延缓疾病进展、降低并发症发生率以及延长生存的关键，尤其是那些 PSA 倍增时间 <10 个月的患者（即高危 nmCRPC）。 目前这一阶段患者经常继续或交替使用之前的药物直至可检测到转移灶，然后按照 mCRPC 的指南进行进一步治疗。 2018 年 2 种新型雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺和阿帕他胺（apalutamide）被批准用于高危 nmCRPC。今年 7 月，darolutamide 也被美国 FDA 批准用于这类患者。此外，口服第一代抗雄药物如比卡鲁胺或氟他胺，也可作为 CRPC 的初始用药。 mCRPC mCRPC 阶段的患者病死率较高，也是治疗的难点。与 nmCRPC 一样，去势治疗仍需要继续，作为基础治疗以维持去势状态（血清睾酮 <50 ng/dL）。 传统二线内分泌治疗方式包括第一代抗雄药物（比卡鲁胺和氟他胺）、抗雄药物撤退、酮康唑（肾上腺酶抑制剂）、氢化可的松、皮质类固醇激素（如地塞米松和泼尼松）、乙烯雌酚和其他雌激素（如炔雌醇等）能够在一定时间内产生和维持 PSA 反应，但是均未在随机临床试验中得到证实可延长生存。 阿比特龙+泼尼松可使化疗失败的 mCRPC 患者中位生存延长 4.6 个月（15.8 个月 vs 11.2 个月），于 2011 年 4 月获批用于此类患者。COU-AA-302 试验证实，阿比特龙+泼尼松可使未经化疗的患者中位生存延长 4.4 个月（34.7 个月 vs 30.3 个月），2012 年 12 月，FDA 再次批准该药用于未经化疗的患者。 恩杂鲁胺于 2012 年获批可用于此前化疗失败的 mCRPC。与阿比特龙不同，服用恩杂鲁胺时并不要求必须同时服用泼尼松，且没有进食限制。 多西他赛化疗是可以有效治疗 mCRPC 的药物。卡巴他赛于 2010 年被 FDA 批准用于多西他赛治疗过的 mCRPC 患者。 2010 年 4 月，Sipuleucel-T 成为首个获批用于 mCRPC 的免疫治疗药物，这是一种肿瘤疫苗，由自体树突状细胞与融合蛋白 PA2024 在体外共孵化获得，其中 PA2024 是一种由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）构建的融合蛋白（PAP-GM-CSF）。3 期临床试验 D9902B 显示，和安慰剂相比，Sipuleucel-T 使症状较轻或无症状 mCRPC 患者的生存延长 4.1 个月（25.8 个月 vs 21.7 个月）。 此前治疗失败的伴有微卫星高不稳定性或错配修复缺陷的晚期前列腺癌患者可以使用免疫检查点抑制剂治疗。 有研究表明具有 DNA 修复基因突变患者使用 PARP 抑制剂具有临床获益，PFS 得到延长，但是尚没有被正式批准用于前列腺癌的 PARP 抑制剂。 其他治疗选择还包括镭 223（223Ra）和铂类化疗。镭 223 主要释放具有高能量、高线状能量传递和低组织穿透性α粒子。ALSYMPCA 试验证明，其可有效治疗症状性 mCRPC 骨转移，缓解骨痛，并延长生存。国内还未上市。
李磊
副主任医师
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文章 肿瘤相关性贫血治疗
输血治疗 目前输血治疗是 CRA 的主要治疗手段。 原则上，患者的 Hb 水平明显下降至 70 g/L 或 80 g/L 之前不应考虑输血治疗。当 Hb<60 g/L 或临床急需纠正缺氧状态时，慢性症状性贫血对 EPO 治疗无效时，以及没有时间和机会接受 EPO 治疗的严重贫血患者，可考虑输血治疗。 输血的主要优点是起效快，可用于 EPO 无效的患者。缺点包括过敏，感染，免疫抑制，充血性心衰，铁过载，血栓等风险。 EPO 治疗 EPO 是由肾脏分泌的一种内源性的激素，主要的生理作用就是促进红细胞的生成。 EPO 可用于 Hb ≤ 100 g/L 的 CRA 患者，治疗的 Hb 目标值为 110～120 g/L。如果 Hb 超过 120 g/L，则需要根据患者的情况减少剂量或者停止使用。 EPO 的使用方法为： 150 U/kg 或 10000 U 每周 3 次，或 36000 U 每周 1 次，皮下注射，1 个疗程 4～6 周。对于合并血栓或者血栓形成高风险的患者，应联合低分子肝素或新型抗凝药治疗。 EPO 的优点是可用于门诊患者，符合正常生理过程，耐受性好，能减少患者的输血要求。缺点为只有大约 2/3 的患者有效，起效慢，一般要在用药后 2～4 周才会起效，且具有血栓形成风险，长期使用成本较高。 持续接受 EPO 治疗的患者，内皮系统中的铁被大量地向骨髓转运并耗竭，降低的铁储备无法支持进一步的造血作用影响后续 EPO 的使用效果，因此需要检测体内储存铁状态。 使用 EPO 的过程中，缺铁的患者需要同时补充铁剂。轻度缺铁给予静脉铁 100 mg 每周 1 次，Hb 上升至正常一般需 2 周左右。重度缺铁可给予静脉铁 100 mg 每周 1 次，共用 4 周，如 Hb 上升 20 g/L，可再连续给药，直至纠正缺铁。
李磊
副主任医师
吉林市人民医院
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文章 肿瘤疗效评价
大致分为分别为完全缓解，部分化解，疾病进展，疾病稳定，和病情不明确这 5 种情况。 目标病灶 完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。所有目标结节须缩小至正常大小（短轴＜10 mm）。所有目标病灶均须评价。 部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线 ≥ 30%。目标结节总和使用短径，而所有其它目标病灶的总和使用最长直径。所有目标病灶均须评价。 疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少 20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少 5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。 疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到 PR，增加的程度也没达到 PD 水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。 非目标病灶 CR：所有非目标病灶消失或肿瘤标志物水平正常。所有淋巴结大小必须『正常』（短轴＜10 mm）。 非 CR/非-PD：任何非目标病灶持续存在和/肿瘤标志物水平高于正常上限。 PD：已有病灶明确进展。通常，总体肿瘤负荷须增大到足以停止治疗。目标病灶 SD 或 PR 时，罕见由于非目标病灶明确增大的进展。 不明确：未测量进展，1 个或以上非目标病灶部位未评价或评价方法与基线所用方法不一致。 新病灶 出现任何新发且明确的恶性肿瘤病灶都表明疾病进展。如果新病灶不明确，例如由于体积较小，进一步评价会明确病因。如果重复评价明确病灶，那么应在首次评价日期记录进展。在以前未扫描区发现的病灶被认为是新病灶。 疗效的确认 评价为 CR 或 PR 的患者必须在至少 4 周后重复评估确认 评价为 SD 的患者应在方案规定的间隔时间后重复评估确定（一般不低于 6-8 周） 如果明确 CR 取决于体积减小但未完全消失的残留病灶，建议活检或细针抽吸残留病灶进行研究。如未发现疾病，主观状况记录为 CR。 如果明确进展取决于可能由于坏死增大的病灶，那么病灶应活检或细针抽吸以明确状态。
李磊
副主任医师
吉林市人民医院
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