非小细胞肺癌

根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。

肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。

抗EGFR药物

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。

抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。

第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。

靶向T790M的药物

为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。

ALK抑制剂

在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。

阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。

一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。

c-MET抑制剂

c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。

AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。

对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。

在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。

参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

王女士4年前发现肺癌，第一时间做了手术，病理分期为IIIA期的浸润型腺癌，低分化，术后做了规范化疗，治疗结束后按时随访复查，第四个年头过半时，王女士以为已经见到了胜利的曙光，然而天不遂人愿，复查发现肝脏和肺部有多个转移灶，肺穿刺活检进行病理及基因检测，证实为肺腺癌，EGFR、ALK、ROS1、cMET等基因均无突变，只有RET基因有融合突变，这是一种相对罕见的突变。

曾几何时，罕见突变的晚期肺癌病人无靶向药可用，只能通过化疗来延长生存时间，但化疗疗效比较差。随着对靶点研究的深入，一些罕见突变也开始有靶向药可以选择。RET基因是一个原癌基因，1985年就被发现，其与肿瘤关系较为密切，RET基因下游信号通路激活后，可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，其变异形式包括基因融合和激活性点突变。在非小细胞肺癌中仅1%~2%的患者出现RET基因融合，并且常见于年轻、少吸烟或不吸烟的低分化肺腺癌患者。看似比例很低，但毕竟我国人口基数大，肺癌群体庞大，所以具有RET基因阳性的病人并不少。

目前已经上市及即将上市的RET抑制剂如下：

1.塞尔帕替尼

selpercatinib，商品名：Retevmo，即LOXO-292。2020年5月8日，礼来制药的Retevmo在美国获批上市，它是第一个被批准专门用于携带RET基因变异的癌症患者的靶向药。在RET阳性非小细胞肺癌的前期研究中，39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，85%的患者肿瘤显著缩小。105位化疗后耐药进展的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，64%的患者肿瘤再次显著缩小，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。而且，塞尔帕替尼能够透过血脑屏障对脑转移病人效果显著。

2.普拉替尼

BLU667，由基石药业和战略合作伙伴Blueprint Medicines共同开发的一款口服RET抑制剂，2020年9月4日，美国FDA加速批准普拉替尼用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。普拉替尼的I/II期ARROW临床试验显示，先前接受过铂类化疗的87位患者，接受普拉替尼治疗后，总缓解率为57%，完全缓解率为5.7%。而在27名未接受过铂类化疗的患者中，总缓解率为70%，完全缓解率为11%，中位缓解持续时间为9个月。

3.多靶点药物

在LOXO-292上市之前，用于RET基因融合突变NSCLC患者的靶向治疗药物，主要为多靶点药物，如凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Carbozantinib）、舒尼替尼（Sunitinib），但上述药物整体对于RET基因融合突变的靶向性并不强，有效性相对较差。

既往指南对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗策略主要集中在化疗方案优化上，侧重于比较卡铂和顺铂、铂类对比非铂类双药、三种药物的联合化疗对比两种药物的联合化疗，贝伐珠单抗的使用，以及联合维持治疗策略等。2017年，指南将免疫疗法引入临床实践，并对具有驱动基因突变的患者提供了治疗指导，例如，EGFR突变和ALK融合。

近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）针对基因突变IV期非小细胞肺癌发布了最新临床指南，解决的临床问题是，对于驱动基因突变的IV期NSCLC患者：(1) 最有效的一线治疗策略是什么？(2)最有效的二线治疗方案是什么？该指南主要针对以下基因改变的NSCLC患者：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET等。

EGFR突变一线治疗

对于具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变IV期非小细胞肺癌，且PS评分为0-2分、既往未接受过系统治疗的患者，最佳的一线治疗策略是什么？

1. 对于具有致敏性(L858R/外显子19缺失，伴或不伴T790M突变)EGFR突变的IV期非小细胞肺癌、PS评分为0-2分、既往未接受过系统治疗的患者，应给予奥西替尼单药治疗；

2. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用吉非替尼+双药化疗(铂类/培美曲塞以及培美曲塞维持治疗)；

3. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用达克替尼单药治疗；

4. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用阿法替尼单药治疗或厄洛替尼/贝伐珠单抗或厄洛替尼/雷莫芦单抗治疗；

5. 无法获得上述治疗药物的患者，或可以使用吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼的单药治疗；

6. 具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变的IV期NSCLC、PS评分为3、既往没有接受过系统治疗的患者，或可以给予EGFR TKI单药治疗，其选择取决于药物的可及性和毒性；

7. 对于外显子20插入、T790M、L858R、外显子19缺失之外的EGFR突变，PS评分为0-2分，既往未接受过系统治疗的患者，或可以使用阿法替尼单药治疗或奥西替尼治疗，或基于ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗方案[1]；

8. 对于任一EGFR突变的患者，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗单药不应作为一线治疗策略；

9. 对于外显子20插入突变导致对一代和二代EGFR TKI耐药的患者，可能考虑铂类双药化疗±贝伐珠单抗，或基于ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗方案。

EGFR突变二线治疗

具有EGFR致敏性突变且PS评分为 0-2的IV期NSCLC患者，最优的二线治疗策略是什么？

1. 具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变的IV期NSCLC患者，且PS评分为0-2，既往接受过EGFR靶向治疗(但未接受过奥西替尼)，在疾病进展时出现了EGFR T790M耐药突变，应接受奥西替尼治疗；

2. 任一EGFR突变的患者， 接受EGFR TKI治疗时疾病进展，但没有T790M突变，或使用奥西替尼治疗时进展，或可以根据ASCO非驱动基因突变指南进行治疗。

ALK一线治疗

1. 对于ALK重排、PS评分为0-2、以前未接受过治疗的NSCLC患者，应给予阿来替尼或布加替尼治疗。如果没有阿来替尼和布加替尼，应给予色瑞替尼或克唑替尼治疗。

ALK二线治疗

1. 对于ALK重排、PS评分为0-2、以前接受过阿来替尼或布加替尼治疗的患者，或可以给予劳拉替尼治疗；

2. 对于ALK重排、PS评分为0-2、曾接受过克唑替尼一线治疗的患者，应在二线治疗中给予阿来替尼、布加替尼或色瑞替尼；

3. 对于ALK重排、PS评分为0-2、在一线治疗中接受过克唑替尼，在二线治疗中接受过阿来替尼、布加替尼或色瑞替尼治疗的患者，或可以在三线治疗中给予劳拉替尼或ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗。

ROS1一线治疗

1. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予克唑替尼或恩曲替尼治疗；

2. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗。

3. 对于ROS1重排，PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予色瑞替尼或劳拉替尼治疗。

ROS1二线治疗

1. 既往接受过ROS1靶向治疗的ROS1重排、PS评分为0-2分的患者，应基于ASCO非驱动基因突变指南提供标准治疗；

2. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分的患者，以前曾接受过非靶向一线治疗，或可以给予克唑替尼或恩曲替尼或色瑞替尼治疗。

BRAF一线治疗

1. 对于BRAF V600E突变的患者，或可以采取达拉非尼/曲美替尼作为一线治疗策略；

2. 对于BRAF V600E突变的患者，或可以基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准一线治疗策略。

BRAF二线治疗

1. 曾经接受过BRAF/ MEK靶向治疗(达拉非尼/曲美替尼)的BRAF V600E突变患者，应给予ASCO非驱动基因突变指南中的标准一线治疗方案。

2. BRAF V600E突变的患者，如果一线治疗中没有BRAF靶向治疗，或可以给予达拉非尼/曲美替尼或达拉非尼单药或维罗非尼治疗；

3. BRAF V600E突变的患者，在一线或后续治疗中有过化疗、免疫治疗和/或BRAF靶向治疗，应基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准治疗。

4. 对于不是BRAF V600E突变的BRAF突变患者，应基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准治疗。

MET一线和二线治疗

1. 对于MET 基因 14 外显子跳跃突变，PS评分为0-2，之前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以使用卡马替尼或特泊替尼的MET靶向治疗；

2. 对于MET外显子14跳跃突变、PS评分为0-2，之前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以根据ASCO非驱动突变指南提供标准一线治疗；

3. 外显子14跳跃突变之外的MET突变、PS评分为0-2，或先前接受过MET靶向治疗的患者，应根据ASCO非驱动突变指南提供标准治疗；

4. 具有MET外显子14跳跃突变、PS评分为0-2分，之前接受过或无法接受一线化疗的患者（无论伴不伴免疫治疗），或可以使用卡马替尼或特泊替尼的MET靶向治疗。

参考文献：

1. J Clin Oncol. 2020; 38(14):1608-1632

2. J Clin Oncol. 2021 Feb 16; doi: 10.1200/JCO.20.03570. 

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

今天有网友咨询：65岁父亲肺腺癌，做了全套基因检测，显示BRAF600E突变，EGFR和ALK等其他基因均无突变，除了化疗有没有靶向药可用？

这个问题问的很好，以前讲过太多的针对EGFR靶点的药物，其实还有很多的相对少见的其他突变人群，他们在到处求医问药，四顾茫然。作为专业的科普医生，我觉得有责任讲一讲罕见突变的用药。

BRAF基因是一种原癌基因，而V600E是BRAF基因最容易突变的一个位点。

BRAF基因位于人类第7号染色体上，是人类重要的原癌基因，编码RAF家族苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶。研究发现大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。目前检测到的BRAF突变已逾30种，以缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E）最为常见，缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAF V600K）次之。BRAF突变主要发生在黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌和结肠癌中，非小细胞肺癌相对少见，占大约在2%-3%。该突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用。因此，BRAF突变代表了更差的临床结局，这部分患者的肿瘤进展速度远比没有BRAF突变的患者快得多。BRAF突变在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。虽然该比例比较小，但是由于肺癌人群很庞大，这部分患者人数总的来说还是很多的。

BRAF V600E突变的非小细胞肺癌靶向治疗

针对BRAF V600E的靶向药，最初的绝大多数研究是在恶性黑色素瘤中，携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤病人，使用BRAF抑制剂可以获得显著生存期延长。2011年8月威罗菲尼被FDA批准、2013年5月达拉非尼和曲美替尼获FDA批准用于晚期转移性或不能切除的黑色素瘤。

随着研究的深入，BRAF V600E的晚期肺癌的临床研究结果也逐渐公诸于众。一项达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌的II期临床研究（NCT1336634）结果显示，客观缓解率达64%，中位PFS为10.9月，中位DOR为10.4个月。2017年6月，FDA获批了达拉非尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案一线用于BRAF V600E突变的晚期转移性或不可手术切除的非小细胞肺癌。若联合治疗不能耐受，可单用达拉非尼。

达拉非尼和曲美替尼已在国内上市，但尚没有获批肺癌一线适应症。价格昂贵，未纳入医保，有慈善捐赠方案，买三送三。

泰菲乐（达拉非尼)75mg*120：41472元/盒

迈吉宁（曲美替尼)2mg*30 ：27648元/盒

买3赠3方案折合后，每月费用34560元

肺癌靶向治疗已经有十几年的历史，这期间不断创新和发展，越来越多的晚期肺癌患者从靶向治疗中获益。在众多的肺癌靶点中，有一个基因突变被称为“钻石突变”，这个基因是ALK基因。ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，这种基因重排，可以促使肺癌的发生和进展。于是，针对ALK基因的靶向药逐一被研究出来。相比较其他靶向药物，具有ALK基因突变的患者使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期，故被称为“钻石突变”。目前，ALK靶向药也有三代，共5种。一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼，三代的劳拉替尼。

今天重点讲一下二代的布加替尼。

布加替尼，研发代号：AP26113，有的参加临床试验的患者会习惯用这个代号来称呼这个药。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长，布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。研究显示，布加替尼能把患者的中位无进展生存期延长13.9个月，是当前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延长超过一年的靶向药。布加替尼在治疗ALK脑转患者上，有效率达到了78%，是针对ALK脑转最有效的一款抗癌靶向药。因此，它也曾先后获得过美国FDA 颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的患者。

来自III期多中心、随机对照的ALTA-1L研究的首次中期分析结果显示，与克唑替尼相比，布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。近日，Journal of Clinical Oncology发表了ALTA-1L研究的第二次中期分析数据，进一步支持布加替尼给ALK 阳性非小细胞肺癌患者带来了明显获益，无论是无疾病进展时间、客观缓解率、总生存时间，还是对脑转移患者的疗效均优于克唑替尼。而且布加替尼耐受性良好、生活质量得到显著改善，使其成为ALK阳性NSCLC有前景的一线治疗选择。布加替尼最常见的副作用包括恶心，呕吐和腹泻，以及头痛、高血压，严重不良反应发生率不高。

更值得一提的是，布加替尼适用于9291(奥希替尼)耐药后的患者。布加替尼这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的药，特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了布加替尼抗击癌细胞的效果。布加替尼能有效的针对C797S顺式突变或C797S/T790M/del19三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗，患者不再面临奥希替尼耐药后无药可吃的局面，所以布加替尼也被称为EGFR第四代抑制剂。

肺癌(Lung Cancer )是一种恶性肿瘤，癌细胞主要起源于支气管的黏膜上皮。目前，它已经成为全球发病率最高、死亡人数最多的癌症。

肺癌通常可分为 2 种类型：

• 非小细胞肺癌
• 小细胞肺癌

绝大多数肺癌属于非小细胞肺癌。小细胞肺癌恶性程度更高。

肺癌最主要的病因是吸烟。二手烟、氡气、空气污染等，都会增加肺癌的发生风险。

大多数肺癌患者找医生看病时，病情已发展到晚期。早期肺癌通常没有症状，随着病情进展，患者可能出现慢性咳嗽、胸痛、气短、咳血等症状。

早期肺癌的筛查主要依靠胸部 CT。医生要确诊肺癌，必须靠病理活检。如果怀疑肺癌发生了转移，医生可能会让患者进行磁共振、骨 ECT 等检查。

不同类型的肺癌生长方式不同，治疗选择也不同。同时，医生还会结合患者癌症的具体分期选择治疗方案。

通常情况下，早中期患者可以尝试手术或放疗根治肿瘤，晚期患者可采用放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗多种治疗方式，还可将多种疗法进行联合。

肺癌患者应立刻戒烟，改善生活方式，并通过合理的调整缓解情绪。

预防肺癌的关键就是远离烟草，拒绝吸烟和二手烟。常接触粉尘等环境的职业人群，要做好职业防护。

免疫疗法，主要是靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂，已成为大多数晚期肺癌患者的标准治疗方法，与化疗相比具有生存优势，且副作用更低。在短短的时间内，PD-1和PD-L1抑制剂已经从一种有希望的挽救性疗法，变为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的标准一线治疗策略，是局部晚期不可切除NSCLC的重要治疗手段，也是早期NSCLC的一种潜在治疗策略。下文总结了免疫疗法在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的应用。

PD-1/PD-L1单药用于转移性NSCLC一线治疗

KEYNOTE-024试验是首个建立了免疫治疗可用于NSCLC一线治疗的研究。这项全球性III期试验纳入了305例PD-L1高表达的IV期NSCLC患者，患者被1:1随机分配至派姆单抗或铂类化疗。中位随访时间为11.2个月，派姆单抗组的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，明显高于化疗组的6.0个月。KEYNOTE-024证明了 在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中，一线治疗使用派姆单抗比化疗更有生存优势，FDA于2016年批准了该适应症。

IMpower 110试验探讨了阿特珠单抗在PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗中的作用。这项III期试验纳入了572名患者，被1:1随机分配到阿特珠单抗组或化疗组。中位随访15.7个月，在PD-L1高表达人群中，阿特珠单抗组的表现优于化疗，阿特珠单抗组的中位总生存期（OS）为20.2个月，化疗组为13.1个月。 2020年5月，FDA批准阿特珠单抗用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗。

双免疫检查点抑制剂用于转移性NSCLC的一线治疗

除了PD-1/PD-L1抑制剂外，另一种成功的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，如伊匹单抗是黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗组成。基于CheckMate 227试验显示出的疗效，也已成为NSCLC的标准一线治疗选择。

CheckMate 227试验纳入了既往未治疗过的NSCLC患者。1189名表达PD-L1的患者被随机分配至联合免疫治疗（纳武单抗 3mg/kg，伊匹单抗1mg/kg），纳武单抗单药治疗（240 mg），或铂类化疗。550名无PD-L1表达的患者，随机接受纳武单抗+伊匹单抗治疗，纳武单抗（360mg）联合化疗，或铂类化疗。

在PD-L1阳性组中，联合免疫治疗组优于化疗组，中位OS分别为17.1个月和14.9个月。 2020年5月15日，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗被FDA批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗。

化疗+免疫治疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗

另一种在肺癌治疗中获得成功的免疫治疗策略是将 PD(L)1抑制剂与化疗联合使用，这种策略对PD-L1阴性肿瘤也有效。目前已有许多组合被发现有效，化疗+免疫疗法策略已被证明有效且耐受性良好。

第一个被批准的肺癌化疗-免疫治疗方案是基于KEYNOTE-021G试验，该研究探讨了铂类化疗加上派姆单抗的疗效。在这项随机II期研究中，123例未经治疗的EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者被随机分配到卡铂加培美曲塞组或化疗加派姆单抗组。结果显示，卡铂和培美曲塞的基础上加入派姆单抗可改善患者缓解率（58% vs. 33%）、PFS（24.5 vs. 9.9个月）和OS（34.5 vs. 21.1个月）。 派姆单抗+卡铂和培美曲塞方案于2017年5月10日获得FDA加速审批。

该方案的确证性III期试验为KEYNOTE-189，该研究以2:1的方式将616名既往未经治疗、EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者随机分配至每3周一次的派姆单抗 200 mg组或安慰剂组，并加上4个周期的顺铂或卡铂加培美曲塞。中位随访23.1个月的结果显示，一线治疗中派姆单抗联合化疗改善了患者的生存率，卡铂+培美曲塞+派姆单抗的中位OS为22.0个月，化疗+安慰剂为10.7个月。基于该研究， FDA于2018年8月20日批准派姆单抗+铂类+培美曲塞用于非鳞状NSCLC的一线治疗。

一线化疗加上阿特珠单抗，也能改善患者结局。在IMpower 130试验中，724例既往未治疗的晚期非鳞状NSCLC患者以2:1的比例被随机分配至阿特珠单抗(1200mg)或安慰剂组，同时给予卡铂和白蛋白紫杉醇。中位随访18.5个月，阿特珠单抗组的生存期更好，中位OS为18.6个月，安慰剂组为13.9个月。 阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇于2019年12月3日获得FDA批准。

另一个引人注目的免疫治疗策略是 化疗-免疫治疗再加上血管生成抑制剂。IMpower 150试验探讨了一线化疗中加入贝伐珠单抗和阿特珠单抗的疗效。既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者接受四个周期的卡铂和紫杉醇治疗，并随机1:1:1接受贝伐珠单抗单药、阿特珠单抗单药或贝伐单抗联合阿特珠单抗。

结果显示，阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇4药方案组的中位PFS为8.3个月，OS为19.2个月，优于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（中位PFS为6.8个月，中位OS为14.7个月）。与其他研究类似，该方案在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的方案于2018年12月6日获得FDA批准，作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗策略。

化疗+免疫治疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗

化疗+免疫治疗也能改善鳞状NSCLC患者的结局。KEYNOTE-407试验将559例未经治疗的鳞状NSCLC患者随机分配至派姆单抗或安慰剂组，并同时给予化疗（卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。结果显示，化疗基础上加入派姆单抗改善了患者生存期，中位OS为15.9个月，单纯化疗组为11.3个月，在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 派姆单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇于2018年10月30日被FDA批准为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。

然而，研究显示， 卡铂和白蛋白紫杉醇基础上加用阿特珠单抗并不能改善鳞状NSCLC患者的总生存。在IMpower 131试验中，未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者被1:1:1随机分配至卡铂和白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗组，卡铂和紫杉醇加阿特珠单抗组，或卡铂和白蛋白紫杉醇组。结果显示，加上阿特珠单抗后PFS有所改善，但对总生存期没有改善，加用阿特珠单抗的中位OS为14.2个月，单纯化疗组为13.5个月。

参考文献：

J Surg Oncol. 2021 Mar;123(3):718-729.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

III期非小细胞肺癌(NSCLC)的管理非常具有挑战性，这是一组广泛的异质性疾病，需要多学科协作来进行诊疗。近年来，同步化放疗后免疫检查点抑制剂的加入，以及酪氨酸激酶抑制剂在辅助治疗中的作用不断进展，NSCLC的标准诊疗模式已经发生了重大变化。下文总结了III期NSCLC分期、治疗和随访的循证建议，以帮助临床医生更好的诊疗患者。

初始患者评估

1. 采集病史和进行体格检查，应记录患者吸烟史、体力状态、体重减轻和合并症情况。

2. 进行以下实验室检查：全血细胞计数、白细胞分类检查、肝功能、肾功能、电解质、钙、血清白蛋白、镁、磷。

3. 胸部X线检查以及对比增强CT扫描。

诊断

1. 应获取足够的组织标本，用于诊断性和预测标志物的检测。

2. 建议采用多学科小组(MDT)管理方式。

3. 在确定最佳的手术/活检部位之前，应考虑到操作风险和可能的治疗方案。

4. 组织活检的初始首选部位应保证可以同时确立组织病理诊断和疾病分期。

5. 微创检查包括支气管镜、超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)、超声内镜引导下细针穿刺吸取活检术(EUS-FNA)和经胸壁针刺肺活检(TTNB)等，微创检查发生重大并发症的风险较低，比起更具侵入性的操作更受青睐。

6. 非手术指征：(1) 不可切除的T3-4：从最易进入和侵入性最小的部位进行成像引导下的组织学活检；（2）CT/FDG-PET显示斜角肌或锁骨上N3淋巴结阳性，对这些淋巴结进行针吸或空芯针活检应该是确定非小细胞肺癌淋巴结受累的首选取样方法。

7. 潜在的手术指征(需要对纵隔淋巴结进行采样)：（1）CT/PET显示纵隔N2/N3淋巴结阳性：纵隔N2/N3淋巴结增大，不论大小，均应病理证实；（2）CT/PET显示纵隔N2/N3淋巴结阴性，但淋巴结受累风险增加：中央型肺癌或原发肿瘤>3cm，SUV值(标化摄取值)高的腺癌，或存在cN1，上述提示N2/N3淋巴结受累风险增加，应取样检查。

8. 确认肺癌的组织病理学诊断，并根据最新的肺癌病理分型确定组织病理学亚型。利用免疫组化染色（至少包括TTF1）、CK7、CK20(用于腺癌)、P40(首选)，或P63，以明确肺癌亚型。

9. 对于1B期及以上的NSCLC患者，要求进行表皮生长因子受体(EGFR)突变检测。

肿瘤分期

影像学检查：
1. 推荐采用胸部CT检查(使用或不使用造影剂)用于临床肿瘤分期。

2. 在中央型肺癌和肺上沟癌中，加静脉造影剂的胸部CT比不加静脉造影剂CT更合适。

3. 当增强CT检查显示胸壁或隔膜受累情况不明时，可采用胸部磁共振检查。

4. 对于肺上沟癌，当存在臂丛神经系统症状/体征时，或胸部CT怀疑臂丛/椎体受累时，可采用磁共振检查。

5. 增强CT检查显示心血管结构受累情况不明时，可对胸部/心脏采取CINE MR检查。

6. 患者应该做FDG-PET/CT检查(从颅底到大腿中部)。如果无法做FDG-PET/CT，可选择以下做法：胸部增强CT用于初始纵隔分期；多相腹部增强CT用于发现腹腔隐性转移；骨扫描可用于检测骨转移。

7. 发现胸外转移的其他影像学检查：即使没有神经系统症状，都应进行脑部磁共振检查；如果无法做脑部磁共振检查，脑部CT检查(使用或不使用造影剂)也可用于检测脑转移；当有腹部的临床症状/体征时，应进行腹部多相CT检查。

纵隔分期：

1. 内镜引导下细针抽吸(FNA)是纵隔取样的首选方式，因为是微创的，只需要适度镇静。

2. 怀疑前纵隔和上纵隔淋巴结转移时，第一步是进行超声内镜引导下的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）。

3. 经支气管内镜(EBUS)联合食管内镜(EUS)，可提高灵敏度，减少不必要的手术操作。

4. 应先取最高期的淋巴结进行活检，先N3，之后是N2，然后是N1。

5. 代表性淋巴结抽吸物中含有足够数量的淋巴细胞，也不代表可以排除转移。

6. 影像学上高度怀疑纵隔淋巴结受累(N2/N3)，而EBUS/EUS检查为阴性，应该进行分期颈部纵隔镜检查。

7. VATS(电视辅助胸腔镜手术)是主动脉肺淋巴结采样的首选方法。

治疗

IIIA期肿瘤

1. T3N1M0肺癌应进行肿瘤完整切除。

2. 肺上沟癌患者应采用顺铂/依托泊苷诱导化疗同步放疗，然后进行手术切除，并进行2个周期的辅助化疗。

3. N2疾病的标准治疗是同步化放疗，然后用德瓦鲁单抗进行一年的免疫治疗。对于某些N2疾病，经专家组讨论后能手术切除的，可考虑进行新辅助化放疗，然后评估反应。对于无法手术的肿瘤，根据疾病状态继续进行相应的治疗。

4. 对于偶然发现的病理性N2肿瘤，建议进行辅助化疗。手术切缘阳性和手术时发现有N2疾病的患者，可以考虑再加入放疗。当计划进行辅助化疗和放疗时，可以序贯进行或同步进行。

5. 对于T4疾病T4N0，可以进行切除，之后进行辅助化疗。也可以考虑立体定向放疗(SBRT)。

6. 对于伴有纵隔或主气道受累的T4疾病，如果有治愈可能性，则进行手术；如果不可能，则进行同步放化疗。

IIIB-C期肿瘤和不可切除的IIIA期肿瘤

1. 采用同步化放疗，然后德瓦鲁单抗治疗一年。经过专家组讨论后，对部分病例可以考虑手术切除。

2. 对于不可切除的III期肿瘤，放化疗后采用德瓦鲁单抗维持治疗12个月。

随访

随访项目包括病史和体格检查、实验室检查和胸片检查，每3个月检查一次，持续两年；之后每6个月检查一次，持续3年；之后每年评估一次。每6个月进行一次胸部CT扫描，持续2年；然后每年进行一次，持续3年；5年后考虑每年进行一次CT扫描。

参考文献：
Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Jan;157:103144.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

国内第一个PD-1类抗癌药物上市，历史性突破！

2018年6月15日，对中国的肺癌患者而言，这一天具有重大历史意义！因为就在这一天，中国国家药品监督管理局正式批准了欧狄沃（纳武利尤单抗注射液，nivolumab injection）上市！

纳武利尤单抗注射液属于PD-1免疫抑制剂，该药可用于治疗不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

欧狄沃的上市，开启了中国肿瘤治疗新篇章，正如广东省人民医院终身主任，肺癌研究大咖吴一龙教授的评价：”作为第一个在中国获批的免疫肿瘤治疗药物，欧狄沃将为医生及中国经治非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并让部分患者实现长期生存，具有划时代的意义。”

能够成为第一个国内上市的PD-1免疫抑制剂，欧狄沃经历了大型国内临床试验的考验，也就是说，欧狄沃在中国非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性得到认可！通过在启动的PD-1抑制剂临床研究，研究对象90%为中国人，和传统化疗药比较，使用欧狄沃后1年生存率明显提高。伴随着随访时间的延长，我们很有希望看到中国第一批把肺癌变成慢性病的长期幸存者。这真的是非小细胞肺癌患者的福音！

  
那么PD-1免疫抑制剂究竟是什么药？

近年来程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是肿瘤免疫疗法研究的热点，作为免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。

此类药物研发成功，能够阻断肿瘤细胞内的PD-1的过度活性，要知道，肿瘤细胞的PD-1分子过度表达，会抑制免疫细胞，而PD-1免疫抑制剂能阻断这一通路，恢复免疫功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

但让人非常遗憾的一点是，此药费用昂贵，一瓶2万元左右，年花费百万！这对很多家庭而言，无疑是天文数字！

目前，我国药品监管部门大力改革，为促进抗癌新药尽快上市做出了卓越努力，目前国内高发的肝癌、胃癌、食管癌等疾病的III期大规模临床试验也正在积极进行，PD-1免疫抑制剂的成功上市无疑是打响了头炮，情况一定会越来越好的，它激励我们把癌症变成慢性病，让我们一起努力实现这个伟大目标！

关于免疫治疗，越来越多的患者和家属都略知一二，除了国产免疫检查点抑制剂，O药、K药、I药、T药等进口免疫制剂也经常被患者提及。3月1日之后，PD1/PDL1免疫检查点抑制剂大幅度降价，有些虽然不在医保报销范围，却可以通过赠药途径获取相对价格较低的药物，总之，在肺癌领域，免疫治疗应用逐渐广泛。

今天，详细讲一下另一款新获批用于非小细胞肺癌的免疫治疗药物—C药。

C药，化学名西米普利单抗，Cemiplimab，商品名Libtayo。西米普利单抗是一款全人源PD-1抗体。这并不是近一两年才出来的新药，早在2018年09月，西米普利单抗就获FDA批准上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或局部晚期不可切除的皮肤鳞癌。

2020年世界肺癌大会上，西米普利单抗用于PDL1高表达的肺癌患者的数据公布，为PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者一线接受免疫检查点抑制剂单药带来了新的治疗选择。基于EMPOWER-Lung 1这个III期临床试验结果，2021年2月22日，美国FDA批准PD-1抑制剂西米普利单抗单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

在EMPOWER-Lung 1研究中，共纳入710例患者，均为不适合手术切除或在接受现有放化疗方案后进展的局部晚期IIIB/C期NSCLC患者，或既往未经治疗的转移性IV期NSCLC患者；意向性人群由563名PD-L1>50％的患者和56名明确PD-L1表达低于50％的患者组成。

结果显示，接受西米普利单抗治疗的患者，中位总生存期为22.1个月，中位无进展生存期6.2个月；接受化疗的患者，中位总生存期为14.3个月，中位无进展生存期5.6个月。在总生存期方面，西米普利单抗将患者的生存期延长了一半以上，患者疾病进展的风险降低了41%。

在PD-L1表达水平≥50%的患者亚组分析中，接受西米普利单抗治疗时总生存期优势更加显著，中位无进展生存期达到8.2个月，整体缓解率为39%；中位缓解期（DoR）分别为16.7 vs 6.0个月。在PD-L1表达水平≥90%的患者亚组中，整体缓解率更是达到了46%。

在不良反应方面，西米普利单抗组有28%（98/355）患者发生3-4级不良事件，其中最常见的是肺炎16例(5%)，贫血12例(3%)，低钠血症9例(3%)。