（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合60至66Gy胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的5年总生存率（OS）仍然很差，估计23%-32%不等。PACIFIC试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

 

二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在NSCLC临床前模型中，二甲双胍激活AMPK，诱导P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

 

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

 

该研究是一项多中心2期随机临床试验，共招募了96名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从2014年9月24日至2019年3月8日进行。最终有26名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

 

患者的治疗情况

在54名随机接受治疗的患者中，30名为女性（55.6%），24名为男性（44.4%）；平均年龄为65.6岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

 

二甲双胍组中25名接受放疗的患者中，有5名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中3名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的27名患者都按方案接受了60至63Gy/30日的分割放疗。

 

二甲双胍组的25名患者中，有14名（56.0%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者接受了2个周期的化疗，但减少了剂量；其他7名患者只接受了1个周期的化疗。只有6名患者按照方案完成了整个1年的二甲双胍治疗。

 

对照组的27名患者中，21人（77.8%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的7名患者和二甲双胍组的4名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

 

研究的主要发现

在随机化治疗后的12个月内，二甲双胍组有18名（69.2%）患者发生过一次事件，包括：2人出现局部进展，10人出现远处转移，1人出现局部和远处转移，3人退出，2人在发现进展事件前死亡。对照组有12名（42.9%）患者发生过一次事件，包括：2人有局部进展，7人有远处转移，1人有新的原发疾病，2人退出。

 

二甲双胍组的一年无进展生存率为34.8%，对照组为63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

 

不良事件：二甲双胍组共有14名（53.8%）患者，对照组有7名（25.0%）患者经历了至少1次≥3级的不良事件。食管炎（5例[19.2%]）和肺部感染（6例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

 

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制NSCLC细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

 

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

 

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次3级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

 

一项随机2期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头126天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头84天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

 

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

 

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

 

总结

OCOG-ALMERA试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

 

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9):1333-1341.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

以前什么病导致我们人类死亡最多？是心脑血管疾病。

 

而近几年根据我国发布的最新数据来看，癌症已经超过这心脑血管疾病，成为我们国家城镇居民死亡的第一原因，而且在那么多癌症种类当中，肺癌不管是从发病率，还是死亡率上都是排在第1位的。每年我们国家新增的400多万癌症患者，肺癌就占了差不多1/5，而且从过去二三十年之中，肺癌的死亡率直接上升了465％！

 
因此，不管是我们医生，还是个人，从健康角度，都应该把肺癌的防治放在首位，而且我可以告诉大家其中小细胞肺癌是最好防的肺癌之一。今天我就跟大家一起来聊一聊“肺癌”！

 

 

提到小细胞肺癌，不得不提肺癌的“分类”！

我们人的整个肺部解剖结构分为左肺和右肺，其中左肺只有上叶和下叶2个肺叶，而右肺则分为上、中以及下叶3个肺叶，而在这个肺的标本里面，大家也可以看到还有很多气管和支气管！

 

其中如果我们这个人的肿瘤，长在这个支气管上面，临床上把它称之为“中心性肺癌”；

 

 但假如这个人的肿瘤是长在这个刚刚提到的肺叶里面，那就叫做“周围性肺癌”。

 
其中，中心性肺癌由于肿瘤是长在我们人的气管上面的，因此它相对容易出现一些早期的呼吸道症状而且更通过纤维镜被检查发现；而周围性肺癌往往就不行，长的比较隐蔽，早期基本上没有任何症状。

 

当然，中心型肺癌和周围型肺癌都是按照病变发生的部位来划分的，而大家平时听到最多的还有一种分类就是小细胞肺癌和非小细胞肺癌，这是按照病理来分类的！

 

所谓的病理分类，就是大家熟悉病理检查得出的，就是我们医生通过手术或钳取以及活检取得病变处的组织，然后进行切片，然后在免疫组化分析和电子显微镜下对病理组织进行观察，从而判断病变的良恶性及分类。临床上通过病理把肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌！

 

一般情况下，如果是得了小细胞肺癌，都相对比较严重，不管是生长速度方面，还是转移方面，都要比非小细胞癌要快。像我们临床上就会看到有很多得了小细胞肺癌病人，在早期就有不少出现了脑部、骨骼以及肺外转移，而非小细胞癌相比之下，恶性程度就发展没那么快，但它不是只有一种癌，而是包括了肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌以及相对比较少见的类癌！

 

所以，如果只是做一个简单的比较，发现非小细胞癌的要比得了小细胞癌的人要好那么一点，而且确实在肺癌病人当中，非小细胞肺癌占了大多数，大概在87％左右。

 
但提到不治之症，就不得不跟大家科普一下肺癌的“分期”

不谈肺癌具体分期，直接说得了肺癌就是不治之症，这跟不谈剂量就谈药物毒性一样的，都属于耍流氓！

 

早期肺癌，大部分都能被治愈，而且哪怕到了中晚期，得了肺癌虽然很多时候无法治愈，但也并不等于不需要治疗。

 

肺癌的临床分期很重要，不仅仅决定不同的治疗策略，还影响预后，五年生存期。假如我们发现的是早期肺癌，那肯定首选外科治疗，切除；但如果是中晚期肺癌，这时候可能还需要在手术基础上加上放化疗，甚至有些病人直接就没有手术机会了。

 

目前，临床上对于肺癌，主要采用的是TNM分期，T代表的是肿瘤大小，N代表是否有淋巴结转移，M代表是有无其他远处转移，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，I，II，III期里有时还会分A和B，比如IIA，IIIB期等。只有先分期再治疗，不管你是小细胞肺癌也好，还是非小细胞肺癌也罢，都要先分期再治疗，不同的分期有不同的治疗办法，带来的治疗疗效也是不一样的。

 
所以，并不是所有的人得了肺癌都是不治之症。虽然非小细胞肺癌和小细胞肺癌不太一样，但是现在临床上为了更好沟通交流，用的都基本上是0期、I期、II期、III期或者IV期这套分期系统，其中I，II，III期里有时还会把它分A和B，比如IIA，IIIB期等。

 
其中如果你被发现的肺癌只是一个在0期或I期的，那被根治几率是非常高的，90％以上，这时候根本不存在所谓的不治之症说法，得了小细胞肺癌没有被治愈的？这想想也不可能！

 

当然，假如你发现的是其他期肺癌，尤其是IV期，即肺癌晚期，这时候癌细胞已经发生转移，在很多组织或器官都能找到细胞，能不能被治愈？确实概率非常低，五年生存率大概在10％左右，这时候你说不治之症，我也不反对，但是这就不用治了吗？

 
也不是！我们可能无法延长患者多长的生命，但是在生命宽度，即质量上，是可以的，尤其是在现代医学的帮助下，已经有了很多治疗肺癌的新方法，比如分子靶向药物，像导弹那样精准治疗，都在一定程度上提高了肺癌的治疗能力。

 

而且哪怕治不好，肺癌带来的癌痛等其他不适症状，我们医学上也有很多缓解办法，这对于晚期肺癌病人治疗都是非常有必要的，让晚期肺癌患者长期高质量与癌共存，并不是一件天方夜谭的事。包括小细胞肺癌在内的肺癌，早就不是大家以前认为的传统意义，得了就不要治了，反正治不好的的不治之症了。事实上，越来越多的肺癌病人在现代医学治疗手段下，是完全可以实现虽然没把肺癌根治，但可以长期与其共存的疾病了。

 
所以得了肺癌，不能算是得了不治之症，更不是说得了绝症。

 

避免肺癌“不治之症”，如何早期发现早期肺癌是关键！

其实大家可以这样理解，肺癌分期，刚刚提到了很重要，从0期、I期、II期、III期，再到IV期，越来严重，五年生存率是呈非常明显下降趋势。这其实就好比我们打仗，在敌人人数最少，比如只有几个人，或者一个班、一个排，刚刚部署时候，我们就发现它，然后直接用成倍兵力给敌人一锅端了，那是不是特别容易，治疗效果肯定是最好的？

 

但是，假如我们等到敌人都已经一个师、甚至几个师了，这时候你在想消灭敌人，很显然是一件非常困难事情。

 

所以，怎么尽快的发现早期肺癌，是关键所在！像我们以前做的胸透，拍的胸片，做的体检筛查，其实都是很难在敌人没有呈气候情况下发现它的，有发现都是要么局部晚期或者晚期肺癌了。

 

但是随着医学技术发现，尤其是胸部CT出现，可以说颠覆了整个肺癌的防治历史，拍CT可以在肺癌只有几个人，或者一个班，一个排时候就发现它，尤其是对于隐秘性比较强，占了整个肺癌80％以上的周围型肺癌，拍CT是可以发现这种长在肺叶里面的肺癌的。

 

所以，在临床上有病人问我们发现肺癌靠什么？我们基本上都会推荐低剂量螺旋CT检查，如果再结合纤维气管镜或者无痛气管镜检查，基本上可以发现80％以上肺癌。

 
最后，提肺癌的“防”，不得不说这“五气”

五气缠身，肺癌高发，绝对不是一句危言耸听的话！

 

而对于小细胞肺癌，我最想跟大家提到的第一气就是这个“烟气”，大家都懂，说的就是吸烟，二手烟气。

 

门诊，总是有人想“为难”我们医生，让他戒烟，他说他家或者他亲戚，他邻居谁谁谁，一辈子不抽烟58岁就去世了，而另一个人吸了一辈子的烟，照样活到88，从而得到吸烟不会引起肺癌的结论！

 

医学小侦探在这里可以明确告诉大家：这是谬论，是谣言，我要辟谣！文章最开头我已经说过了，肺癌分为很多种类型，但是并不是所有的肺癌都跟吸烟密切相关，像非小细胞癌里面的肺腺癌就跟吸烟没什么多大关系，但是像鳞癌、小细胞肺癌等这些一般长在我们气管上面的癌症，那它就与我们肺癌是密切相关的。因为像一般二手烟的颗粒PM是在0.35-0.45之间，不单单可以通过我们的气管、支气管，还可以通过我们的肺泡进入到我们血液当中，从而影响我们的心脑血管，从而也导致了一部分中心型肺癌发生！

 
而为什么不吸烟的人，肺癌发病率看起来也很高？很简单，那是因为存在肺腺癌等这些与吸烟没有关系的肺癌。

 

 

所以，戒烟，远离二手烟，对于减少小细胞肺癌的发生，绝对是有用的！

 

第二气就是我们的“大气”，也就是空气污染，尤其是北方雾霾天气PM2.5，带口罩、减少外出等等是非常有必要的；

 

第三是影响我们很多女性肺癌发病率的“厨房油烟气”，不仅仅有做饭炒菜时候挥发在大气中的致癌物，还有有些厨房又小，还不装抽油烟机的，这样也一样会对我们的肺产生影响！

 

第四是一些挥发性气体，尤其是在我们新房装修或者从事某一些工业行业时候，很容易碰到像“氡”、笨、甲醛等一类致癌物质。

 

第五是人人都要避免的“生气”。像有一些人，性格不仅内向，遇到事情还喜欢憋在心里，不与人沟通，动不动就生“闷”气，这其实就是一种癌性性格，从总体肺癌患者比例来看，是占了更多数的！

 

所以，如果预防肺癌，减少肺癌的发生，大家可以做的，比较容易做的就是尽量避免接触或者发生这“五气”。

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌，包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期，胆道癌的预后相当差， 其5年生存率只有2%。

 

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂（GEMCIS）作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比，显著改善总生存期和无进展生存期，GEMCIS的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药治疗组为8.1个月；GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月，吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

 

2019年，将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示，中位无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验（SWOG 1815），将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

 

对于二线治疗，ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX（改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示，mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月，而单独积极症状控制组为5.3个月。因此， mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。

 

随着下一代测序技术的出现，已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来，一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

 

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来，并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如 福巴替尼）显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂，在一项2a期试验中，对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

 

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性，但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中，对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析，结果显示，在病情进展时，循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

 

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布，这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂，在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中，显示中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中，纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者，以前接受过一到两种治疗，被随机分配（2:1）接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

 

结果显示，艾伏尼布的ORR为2.4%，疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期（2.7个月）比安慰剂（1.4个月）长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月，安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。 与安慰剂相比，艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期，并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。

 

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述，导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道，胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%，KRAS突变在胆囊癌中较少见（7-8%）。关于BRAF突变，大型研究表明，BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌，发生率为3-5%。就预后而言，KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高，但正如在其他实体瘤中所看到的那样，针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。

 

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中，有8名胆道癌患者入组，其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂，在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌，在入组的28名患者中，有3名患者被证实有部分缓解。

 

比美替尼也是一种MEK抑制剂，在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试，34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗，结果显示，ORR为20.6%，疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定，其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.8个月。

 

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中，43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访，研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月。因此， 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性，可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。

 

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌（11%）和肝内胆管癌（3%）相比，HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面，HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估， 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性，但在两项单臂2期试验中，对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究，他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中，显示出ORR为23%，疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

对于早期结直肠癌患者，手术是主要的治疗方式。但很多患者在诊断时就是晚期/转移性结直肠癌，5年生存率大约为14%。对于这些患者，化疗是主要的治疗方式。常见的药物包括 伊立替康或奥沙利铂为基础的组合方案，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙和伊立替康（FOLFIRI）；5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）；5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）；卡培他滨和伊立替康（CAPIRI）；卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。

 

上述疗法的中位生存期为17-23个月。靶向疗法（如针对EGFR和VEGF的抗体）改善了转移性结直肠癌患者的总生存期（OS）。

 

像许多恶性肿瘤一样，结直肠癌是一种异质性疾病，亚型以基因变异为特征。例如，BRAF基因突变发生在约12%的转移性结直肠癌患者中。BRAF V600E突变结直肠癌患者的中位OS为11个月，表明预后不佳，而且对标准疗法缺乏反应。在所有转移性结直肠癌患者中， 非V600E的BRAF突变发生率为2.2%，大多是临床上独特的结直肠癌亚型，预后良好。

 

尽管目前没有针对非V600E的BRAF突变结直肠癌的治疗建议，但该亚型患者的预后与野生型RAS/BRAF（RAS WT/BRAF WT）患者相似。一些病例报告表明， 抗EGFR治疗可能会使非V600E的BRAF突变结直肠癌患者受益。

 

BRAF突变结直肠癌的治疗

BRAF突变转移性结直肠癌患者有许多治疗选择。过去几十年来，系统化疗一直主要的治疗方法。NCCN指南指出，联合化疗可提供生存获益。 一线化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、卡培他滨+奥沙利铂。

 

TRIBE研究评估了FOLFIRI+贝伐珠单抗与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗作为508名转移性结直肠癌患者初始疗法的疗效。其中有28名BRAF V600E突变患者加入研究（FOLFIRI组12名患者，FOLFOXIRI组16名患者）。RAS和BRAF野生型亚组患者的中位OS为37.1个月，BRAF突变亚组为13.4个月。

 

TRIBE研究的BRAF V600E突变患者中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的中位OS为19.0个月，而FOLFIRI+贝珠伐单抗组为10.7个月。根据对治疗效果和BRAF突变状态的分析，BRAF V600E突变的患者似乎与BRAF野生型患者一样，可从FOLFOXIRI方案中得到更大益处。

 

然而，这些发现在后续的III期TRIBE-2试验中没有得到证实，在该试验中，患者被随机分配到FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组或FOLFOX+贝伐珠单抗后再进行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗组。此外，最近对五项随机试验进行了荟萃分析，将FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双联+贝伐珠单抗进的疗效行了比较，在亚组分析中 未能显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的任何优势。因此，对于BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，三联化疗方案相比二联化疗方案用于早期治疗的明显益处， 相关证据还不充分。

 

也有指南建议对一些BRAF突变结直肠癌患者采取靶向治疗。BRAF突变肿瘤患者似乎也可以从抗VEGF治疗中获益。其他VEGF抑制剂，如雷莫芦单抗和阿柏西普，基于类似的作用机制，可能会有潜在的治疗效果，但在BRAF突变结直肠癌患者中的证据有限。

 

EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗和帕尼单抗被美国FDA批准用于KRAS和NRAS（RAS）野生型转移性结直肠癌患者。BRAF V600E突变结直肠癌肿瘤被推测认为对EGFR抑制剂有抵抗性。目前只有有限的证据表明，在BRAF突变转移性结直肠癌中，化疗基础上加入抗EGFR治疗可能会带来临床益处， 对前瞻性试验的回顾性分析没有显示出抗EGFR治疗有明显的额外益处。

 

此外，西妥昔单抗和伊立替康联合±维罗非尼，在转移性BRAF V600E突变转移性结直肠癌的二线和三线治疗中效果不大。在难治性治疗患者中，EGFR靶向疗法对BRAF突变转移性结直肠癌患者的单药有效性不高，因此，根据少量患者的数据，提示该疗法无法为这些患者带来益处。

 

在BEACON 结直肠癌研究的最新分析中，相对于对照组， 康奈非尼+西妥昔单抗方案明显改善了OS，中位OS为9.3个月，而对照组为5.9个月。在康奈非尼+西妥昔单抗方案中加入比美替尼时，疗效相似，相对于对照组，两种方案的疗效和生活质量评估都有明显改善，这些患者都是BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，在之前接受过一次或两次治疗后疾病出现了进展。

 

在上述研究最新的分析中，ORR结果分别为：三联疗法26.8%，双联疗法19.5%，对照组为1.8%。对于中位PFS，三联疗法、双联疗法和对照组的中位PFS分别为4.5个月、4.3个月和1.5个月。接受三联疗法的患者中有58%出现了3级或以上的不良事件，双联疗法组为50%，标准疗法组为61%。

 

指南建议

NCCN最新发布了指南，提出了BRAF突变转移性结直肠癌相关的检测和治疗建议。在检测方面，NCCN建议所有转移性结直肠癌患者应对肿瘤组织进行RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突变的基因检测分型。 任何已知KRAS突变（2、3、4外显子）或NRAS突变（2、3、4外显子）的患者，不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。BRAF V600E突变使得患者不太可能对帕尼单抗或西妥昔单抗产生反应，除非同时给予BRAF抑制剂。

 

NCCN建议诊断为IV期疾病时，对肿瘤组织（原发肿瘤或转移灶）进行BRAF基因检测。BRAF V600E突变的检测可在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行，通常通过PCR扩增和直接DNA序列分析来进行。等位基因特异性PCR、NGS和免疫组化是检测这种突变的其他可选方法。

 

目前的NCCN指南推荐 将联合化疗作为转移性结直肠癌患者的一线治疗方法，包括有BRAF突变的患者。一线化疗方案通常包括基于伊立替康或奥沙利铂的组合。如前所述，也可加入贝伐珠单抗。

 

BRAF V600E突变的转移性结直肠癌在一线治疗后出现进展，NCCN推荐的后续系统性治疗包括除了用西妥昔单抗或帕尼单抗外，还可以联合使用康奈非尼。在最新版的NCCN指南中，针对BRAF V600E突变的转移性结直肠癌，包含达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗、康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗的三联疗法从治疗方案中被删除，NCCN的这一建议是基于BEACON 结直肠癌试验的最新结果。

 

参考文献：

Ann Oncol. 2021;32(8):959-967.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

国内第一个PD-1类抗癌药物上市，历史性突破！

 

2018年6月15日，对中国的肺癌患者而言，这一天具有重大历史意义！因为就在这一天，中国国家药品监督管理局正式批准了欧狄沃（纳武利尤单抗注射液，nivolumab injection）上市！

 

纳武利尤单抗注射液属于PD-1免疫抑制剂，该药可用于治疗不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

 

 

欧狄沃的上市，开启了中国肿瘤治疗新篇章，正如广东省人民医院终身主任，肺癌研究大咖吴一龙教授的评价：”作为第一个在中国获批的免疫肿瘤治疗药物，欧狄沃将为医生及中国经治非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并让部分患者实现长期生存，具有划时代的意义。”

 

能够成为第一个国内上市的PD-1免疫抑制剂，欧狄沃经历了大型国内临床试验的考验，也就是说，欧狄沃在中国非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性得到认可！通过在启动的PD-1抑制剂临床研究，研究对象90%为中国人，和传统化疗药比较，使用欧狄沃后1年生存率明显提高。伴随着随访时间的延长，我们很有希望看到中国第一批把肺癌变成慢性病的长期幸存者。这真的是非小细胞肺癌患者的福音！

  
那么PD-1免疫抑制剂究竟是什么药？

 

近年来程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是肿瘤免疫疗法研究的热点，作为免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。

 

 

此类药物研发成功，能够阻断肿瘤细胞内的PD-1的过度活性，要知道，肿瘤细胞的PD-1分子过度表达，会抑制免疫细胞，而PD-1免疫抑制剂能阻断这一通路，恢复免疫功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

 

但让人非常遗憾的一点是，此药费用昂贵，一瓶2万元左右，年花费百万！这对很多家庭而言，无疑是天文数字！

 

目前，我国药品监管部门大力改革，为促进抗癌新药尽快上市做出了卓越努力，目前国内高发的肝癌、胃癌、食管癌等疾病的III期大规模临床试验也正在积极进行，PD-1免疫抑制剂的成功上市无疑是打响了头炮，情况一定会越来越好的，它激励我们把癌症变成慢性病，让我们一起努力实现这个伟大目标！

对于早期结直肠癌患者，手术是主要的治疗方式。但很多患者在诊断时就是晚期/转移性结直肠癌，5年生存率大约为14%。对于这些患者，化疗是主要的治疗方式。常见的药物包括 伊立替康或奥沙利铂为基础的组合方案，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙和伊立替康（FOLFIRI）；5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）；5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）；卡培他滨和伊立替康（CAPIRI）；卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。

 

上述疗法的中位生存期为17-23个月。靶向疗法（如针对EGFR和VEGF的抗体）改善了转移性结直肠癌患者的总生存期（OS）。

 

像许多恶性肿瘤一样，结直肠癌是一种异质性疾病，亚型以基因变异为特征。例如，BRAF基因突变发生在约12%的转移性结直肠癌患者中。BRAF V600E突变结直肠癌患者的中位OS为11个月，表明预后不佳，而且对标准疗法缺乏反应。在所有转移性结直肠癌患者中， 非V600E的BRAF突变发生率为2.2%，大多是临床上独特的结直肠癌亚型，预后良好。

 

尽管目前没有针对非V600E的BRAF突变结直肠癌的治疗建议，但该亚型患者的预后与野生型RAS/BRAF（RAS WT/BRAF WT）患者相似。一些病例报告表明， 抗EGFR治疗可能会使非V600E的BRAF突变结直肠癌患者受益。

 

BRAF突变结直肠癌的治疗

BRAF突变转移性结直肠癌患者有许多治疗选择。过去几十年来，系统化疗一直主要的治疗方法。NCCN指南指出，联合化疗可提供生存获益。 一线化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、卡培他滨+奥沙利铂。

 

TRIBE研究评估了FOLFIRI+贝伐珠单抗与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗作为508名转移性结直肠癌患者初始疗法的疗效。其中有28名BRAF V600E突变患者加入研究（FOLFIRI组12名患者，FOLFOXIRI组16名患者）。RAS和BRAF野生型亚组患者的中位OS为37.1个月，BRAF突变亚组为13.4个月。

 

TRIBE研究的BRAF V600E突变患者中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的中位OS为19.0个月，而FOLFIRI+贝珠伐单抗组为10.7个月。根据对治疗效果和BRAF突变状态的分析，BRAF V600E突变的患者似乎与BRAF野生型患者一样，可从FOLFOXIRI方案中得到更大益处。

 

然而，这些发现在后续的III期TRIBE-2试验中没有得到证实，在该试验中，患者被随机分配到FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组或FOLFOX+贝伐珠单抗后再进行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗组。此外，最近对五项随机试验进行了荟萃分析，将FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双联+贝伐珠单抗进的疗效行了比较，在亚组分析中 未能显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的任何优势。因此，对于BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，三联化疗方案相比二联化疗方案用于早期治疗的明显益处， 相关证据还不充分。

 

也有指南建议对一些BRAF突变结直肠癌患者采取靶向治疗。BRAF突变肿瘤患者似乎也可以从抗VEGF治疗中获益。其他VEGF抑制剂，如雷莫芦单抗和阿柏西普，基于类似的作用机制，可能会有潜在的治疗效果，但在BRAF突变结直肠癌患者中的证据有限。

 

EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗和帕尼单抗被美国FDA批准用于KRAS和NRAS（RAS）野生型转移性结直肠癌患者。BRAF V600E突变结直肠癌肿瘤被推测认为对EGFR抑制剂有抵抗性。目前只有有限的证据表明，在BRAF突变转移性结直肠癌中，化疗基础上加入抗EGFR治疗可能会带来临床益处， 对前瞻性试验的回顾性分析没有显示出抗EGFR治疗有明显的额外益处。

 

此外，西妥昔单抗和伊立替康联合±维罗非尼，在转移性BRAF V600E突变转移性结直肠癌的二线和三线治疗中效果不大。在难治性治疗患者中，EGFR靶向疗法对BRAF突变转移性结直肠癌患者的单药有效性不高，因此，根据少量患者的数据，提示该疗法无法为这些患者带来益处。

 

在BEACON 结直肠癌研究的最新分析中，相对于对照组， 康奈非尼+西妥昔单抗方案明显改善了OS，中位OS为9.3个月，而对照组为5.9个月。在康奈非尼+西妥昔单抗方案中加入比美替尼时，疗效相似，相对于对照组，两种方案的疗效和生活质量评估都有明显改善，这些患者都是BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，在之前接受过一次或两次治疗后疾病出现了进展。

 

在上述研究最新的分析中，ORR结果分别为：三联疗法26.8%，双联疗法19.5%，对照组为1.8%。对于中位PFS，三联疗法、双联疗法和对照组的中位PFS分别为4.5个月、4.3个月和1.5个月。接受三联疗法的患者中有58%出现了3级或以上的不良事件，双联疗法组为50%，标准疗法组为61%。

 

指南建议

NCCN最新发布了指南，提出了BRAF突变转移性结直肠癌相关的检测和治疗建议。在检测方面，NCCN建议所有转移性结直肠癌患者应对肿瘤组织进行RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突变的基因检测分型。 任何已知KRAS突变（2、3、4外显子）或NRAS突变（2、3、4外显子）的患者，不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。BRAF V600E突变使得患者不太可能对帕尼单抗或西妥昔单抗产生反应，除非同时给予BRAF抑制剂。

 

NCCN建议诊断为IV期疾病时，对肿瘤组织（原发肿瘤或转移灶）进行BRAF基因检测。BRAF V600E突变的检测可在福尔马林固定的石蜡包埋组织上进行，通常通过PCR扩增和直接DNA序列分析来进行。等位基因特异性PCR、NGS和免疫组化是检测这种突变的其他可选方法。

 

目前的NCCN指南推荐 将联合化疗作为转移性结直肠癌患者的一线治疗方法，包括有BRAF突变的患者。一线化疗方案通常包括基于伊立替康或奥沙利铂的组合。如前所述，也可加入贝伐珠单抗。

 

BRAF V600E突变的转移性结直肠癌在一线治疗后出现进展，NCCN推荐的后续系统性治疗包括除了用西妥昔单抗或帕尼单抗外，还可以联合使用康奈非尼。在最新版的NCCN指南中，针对BRAF V600E突变的转移性结直肠癌，包含达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗、康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗或帕尼单抗的三联疗法从治疗方案中被删除，NCCN的这一建议是基于BEACON 结直肠癌试验的最新结果。

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合60至66Gy胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的5年总生存率（OS）仍然很差，估计23%-32%不等。PACIFIC试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

 

二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在NSCLC临床前模型中，二甲双胍激活AMPK，诱导P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

 

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

 

该研究是一项多中心2期随机临床试验，共招募了96名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从2014年9月24日至2019年3月8日进行。最终有26名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

 

患者的治疗情况

在54名随机接受治疗的患者中，30名为女性（55.6%），24名为男性（44.4%）；平均年龄为65.6岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

 

二甲双胍组中25名接受放疗的患者中，有5名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中3名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的27名患者都按方案接受了60至63Gy/30日的分割放疗。

 

二甲双胍组的25名患者中，有14名（56.0%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者接受了2个周期的化疗，但减少了剂量；其他7名患者只接受了1个周期的化疗。只有6名患者按照方案完成了整个1年的二甲双胍治疗。

 

对照组的27名患者中，21人（77.8%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的7名患者和二甲双胍组的4名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

 

研究的主要发现

在随机化治疗后的12个月内，二甲双胍组有18名（69.2%）患者发生过一次事件，包括：2人出现局部进展，10人出现远处转移，1人出现局部和远处转移，3人退出，2人在发现进展事件前死亡。对照组有12名（42.9%）患者发生过一次事件，包括：2人有局部进展，7人有远处转移，1人有新的原发疾病，2人退出。

 

二甲双胍组的一年无进展生存率为34.8%，对照组为63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

 

不良事件：二甲双胍组共有14名（53.8%）患者，对照组有7名（25.0%）患者经历了至少1次≥3级的不良事件。食管炎（5例[19.2%]）和肺部感染（6例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

 

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制NSCLC细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

 

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

 

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次3级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

 

一项随机2期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头126天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头84天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

 

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

 

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

 

总结

OCOG-ALMERA试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

 

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9):1333-1341.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

香烟出现在我们生活中的每个角落，哪怕是禁烟的无烟区，只要是不会造成特殊影响的，都会闻到若有若无的烟味。香烟对身体的伤害是很大的，这个大家都知道，但是大家基本都当做不知道一样依然吸食香烟。有了烟瘾之后戒掉就更加的困难了，很多戒烟的人都表示，那种想但不能的感觉太难受了，抓心的难受，非常的痛苦，不仅仅是身体上的痛苦，心理也会感到压力，会烦躁焦虑。因为戒烟的痛苦，所以有人想到了替代香烟但又不让自己难受的方法，那就是电子烟，今天我们就来了解一下这个电子烟到底有多神奇。

  

电子烟的功能

 

电子烟作为香烟的替代品，很多商家推出的时候都有这么一说，就是完美替代香烟的口感，但是减少香烟的危害，用的是烟油，各种口味应有尽有，还能帮助我们戒烟，说是减轻对香烟的依赖。在很多人的眼里，这个电子烟不但非常的方便，还环保，更重要的是更健康，相信很多人都是很惜命的。这电子烟这么好，又能减少吸烟危害又能帮自己戒烟，那肯定是要买的，可是真的是这样的吗？电子烟真的有这么多效果吗？而且真的是没有危害的吗？

  
电子烟的危害

 

在很久之前电子烟其实就已经普及了，而且市面上的电子烟品牌种类也都是数不胜数的。在经过多方研究之后发现，电子烟是会给身体造成损伤的，可是很多人都不在乎，认为这点小损伤能说明什么，比真正香烟的危害小就可以了啊。实则不然，长时间吸食电子烟带来的危害更大，还不如直接吸食香烟，电子烟比香烟的危害要大上七倍之多。很多国家已经明令禁止吸食这种烟了，比如日本，巴西以及新加坡等。要是还不相信它的危害大，那就继续往下看。

  
其实我们都知道香烟会对我们的肺部以及支气管造成一定量的损伤，以至于非常容易导致肺癌，而肺癌是一种非常严重的疾病，大家去吸食电子烟也可能有想减少患病几率的原因。但是电子烟中也有尼古丁焦油，为了保证产生烟雾，它里面又添加了气溶胶，这些物质经过燃烧加热就会产生甲醛，或者其他致癌物，反而更容易致癌。

  

吸烟会导致我们的呼吸系统受损，你以为电子烟就安全了吗？其实不是，电子烟也不安全，经常吸食电子烟还会有患上闭塞性支气管炎的危险，一旦患上治疗也是非常困难，甚至会延伸到肺部，引发肺部疾病。同样的对于我们的心脑血管系统也是有很大危害的，电子烟吸食过度，血液就会黏稠，这样大大增加了心脑血管堵塞的风险。

  
这样，你还敢吸食电子烟吗？其实最安全的方法就是不吸烟，戒烟其实不是特别难，主要就是因为不好受，有想抽的欲望，才会觉得很难受，就像一种执念一样，但是为了健康，要尽可能的压制这种念头，直到它消失，才真正的能健康。

在我国，肺癌的发病率和死亡率均持续呈现逐年上升的趋势，是全球范围内肺癌疾病负担最重的国家^[1]。咳嗽是肺癌患者最常见的自诉症状，严重影响着患者生活质量^[1]。可以，感冒、咽炎等疾病都会出现咳嗽症状，如何判断咳嗽是否属于肺癌的危险信号呢？让我们看看它与普通的慢性咳嗽有什么区别吧！

 

 

什么是肺癌相关性咳嗽 ^[1]

 

肺癌相关性咳嗽的定义为肺癌患者因肿瘤、肿瘤并发症及肿瘤治疗引起的咳嗽。这种咳嗽与传统意义上的慢性咳嗽有什么区别呢？

 

临床常将慢性咳嗽分为两类：一类为影像学检查有明确病变者，如肺癌相关性咳嗽；另一类为影像学检查无明显异常，以咳嗽为主要或唯一症状，即传统概念的慢性咳嗽。

 

肺癌相关性咳嗽的管理应与传统概念的慢性咳嗽的管理不同。

 

 

发生机制 ^[1]

 

咳嗽可能是由过度刺激、过敏或神经元通路受损引起的，损伤可能发生在气道和中枢神经系统内。肺癌相关性咳嗽的机制主要包括4个方面：

 

（1）直接刺激：生长于气道的肿瘤牵拉、收缩气道，刺激机械敏感性咳嗽感受器，形成咳嗽反射；局部炎症刺激化学敏感性咳嗽感受器，通过反射通路引起咳嗽。

 

（2）继发性阻塞性肺炎：由于气道阻塞，分泌物引流不畅继发各种病原体感染，可伴发热、胸痛和呼吸困难。

 

 

（3）神经源性炎症：肺神经内分泌肿瘤都有表达神经肽类物质的能力，肿瘤细胞释放神经肽作用于C纤维，可引起气道神经源性炎症，导致咳嗽。

 

（4）抗肿瘤治疗相关不良反应：肺癌患者手术后，残端炎症反应，手术过程损伤肺C纤维；化疗或放疗后气道黏膜损伤，使气道反应性增高。这些因素可能同时存在，共同作用加剧咳嗽。

 

有什么特点 ^[1]

 

 

咳嗽是肺癌患者最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。咳嗽常为中央型肺癌的早期症状，周围型肺癌患者早期咳嗽较少；而肺癌手术后约25%的患者出现慢性干咳。

 

美国和欧洲接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者中，90%以上的患者出现咳嗽，且64.8%的患者存在慢性咳嗽。此外，约有62%的肺癌患者认为咳嗽严重到需要治疗的程度。

 

反复剧烈咳嗽并非只是一种疾病症状那么简单，它还可以引起呼吸、循环、消化、泌尿生殖、骨骼和神经等系统的各种并发症；咳嗽对肺癌患者的生理、心理及社会生活等方面均会造成影响，可加剧疼痛、疲劳、失眠、呼吸困难等症状^[1]。

 

改善肺癌患者咳嗽等呼吸道症状，对提高患者及家属/照护者的生活质量同样具有重要的意义^[1]。让我们关爱身边人，改善健康状态吧。

 

 

参考文献：

1. 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会. 肺癌相关性咳嗽诊疗中国专家共识[J] . 中华医学杂志, 2021, 101(35).

关于肺癌和高危人群，大家都很关注。

 

关于肺癌高危人群，国内外有些区别，我国的建议将高危人群定义为：

 

（1）年龄50～75岁；

 

（2）至少合并以下一项危险因素：

 

 

①吸烟≥20包/年，或者吸烟指数400年支以上（吸烟指数=吸烟的年数×每日吸烟的支数），其中也包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15年者；

 

②被动吸烟者，也就是二手烟或三手烟等吸入者；

 

③有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）（氡气大家可能不太熟悉，自然界常见惰性气体，比如矿井含量就很高，室内也有，所以要多开窗通气）；

 

④有恶性肿瘤病史或肺癌家族史；⑤有慢性阻塞性肺病（COPD，也就是慢支、肺气肿等）或弥漫性肺纤维化病史。

 

题目中提到的如何筛查肺结节问题，可能本意是问如何筛查早期肺癌，因为肺结节和肺癌并非一个概念，肺结节可以是肺癌，也可以不是肺癌，反之，肺癌可以表现为结节，也可以不是结节，在这里不赘述。

 

 

如何筛查肺癌，有简单而准确的答案，那就是低剂量螺旋CT。有两个要点，1是低剂量，2是CT。大量的研究已经证实，对于高危人群的低剂量CT筛查，能较胸片降低死亡率20%。而使用低剂量的目的是在保证肺癌检出的基础上，不至于因为CT的辐射而诱发新的癌症。

 

在工作中，我们经常遇到的情况下，今年想起来就来做一个CT，结果做的是常规剂量，然后等到三五年过去了，又想起来做个CT，结果一查都转移了。

 

因此，必须强调如下几点：

 

1、筛查适合于高危人群。

 

2、每年都要查，而且最好是在同一个医院查。

 

3、低剂量CT，必须是薄层，1mm最好。

 

4、假如要拿CT找别人会诊，要去检查的地方把所有的数据都刻盘带走（原始薄层图像），因为打印的胶片基本都是厚层的，用来会诊信息不够。

 

需要注意，有了筛查，并不是说所有的早期肺癌都能被发现。典型的例子是小细胞肺癌，很可能在两次检查之间发生，而且很可能一出现就发生转移，这种现象目前没有办法解决，但好处是，毕竟发生率较低。但绝不可因此就不筛查，或擅自将筛查间隔缩短，否则得不偿失。

我从来没有想过自己会成为一个肺部肿瘤患者。最初的症状很轻微，偶尔咳嗽，感觉胸口有些闷。可随着时间的推移，这些症状变得越来越严重。我开始感到呼吸困难，体重也在迅速下降。面对这些变化，我感到非常焦虑和无助。

在我最需要帮助的时候，我找到了京东互联网医院。通过在线问诊，我得到了专业的医疗建议。医生告诉我，我的肺部肿瘤可能是由其他部位的癌症转移而来，需要进一步检查以确定原发病灶。同时，医生也指出，我的胸腔积液与肿瘤侵润有关，需要及时治疗。

在医生的指导下，我进行了一系列的检查和治疗。虽然过程中有很多困难和挑战，但我始终坚信，只要我积极配合治疗，总有一天我会战胜这个病魔。

那天，我通过网络预约了**医院的肿瘤内科专家进行线上问诊。时间定在下午三点，我提前几分钟进入了视频通话。

专家面带微笑，语气温和，很快就让我感到放松。我向他说明了最近身体出现的一些不适，包括小便出血和癌胚抗原偏高的情况。

专家耐心地询问了我的病史，得知我常年吸烟，烟龄至少40年，他提醒我吸烟可能会导致慢性支气管炎、肺气肿等良性疾病，并可能影响肿瘤标志物的指标。

他详细地分析了我的检查报告，建议我进行胸部CT检查以排除肺部问题。尽管我担心费用和辐射，但专家安慰我说，如果不愿意进行CT，一个月后复查癌胚抗原也是一个选择。

整个咨询过程，专家都表现得非常专业和耐心，让我感到安心。他不仅给了我专业的医疗建议，还给予了我很大的心理支持。

最后，我选择了在一个月后复查癌胚抗原。虽然目前结果尚未出来，但我对专家的医术和服务都感到非常满意。

我父亲最近总是说胸口疼，起初我们都以为是老年人的常见问题，没太在意。直到前几天，他去医院检查别的病，医生顺便给他做了个肺部CT。结果出来后，医生说需要进一步检查，可能有肿瘤的风险。这一消息如同晴天霹雳，整个家庭都陷入了恐慌和焦虑之中。

我急忙带着CT报告和片子来到武清区的一家大型医院，希望能尽快得到专业的解读和治疗方案。经过一番等待和排队，我终于见到了医生。医生看了片子后，表情严肃地告诉我，左肺上叶前段纵隔旁团块状实变，大小约31mm/20HU，边缘模糊，确实有肿瘤的可能。

我心如刀绞，脑海中一片空白。医生安慰我说，先不要太担心，需要做进一步的检查和诊断。接下来的一周，我陪着父亲做了一系列的检查，包括增强CT和肿瘤标志物检测。最终，医生建议我们做穿刺病理，以确定是否为恶性肿瘤。

在这个过程中，我深刻体会到了互联网医院和线上问诊的重要性。如果不是因为疫情和时间的限制，我们可能会花费更多的时间和精力在排队和等待上。现在，通过线上问诊和远程医疗服务，我们可以更快速、更便捷地获取专业的医疗建议和治疗方案。

那是一个普通的周二，我拖着疲惫的身体走进了苏州肿瘤内科的线上问诊室。我已经在这里等待了许久，心里充满了不安和紧张。我是一位来自苏州的患者，七年前我患上了胃癌，并做了胃摘除手术。现在，我再次被诊断出患有肺癌，伴随淋巴结转移，肺上出现了许多结节。

我的主治医生是一位经验丰富的肿瘤内科专家。他详细地询问了我的病情，并耐心地解释了我的检查结果。医生说，分期需要完善CT、头颅磁共振和骨扫描等检查才能确定。我听到这些话，心情更加沉重。

医生告诉我，两肺多发结节初步排除转移，但考虑局部晚期，可以进行放化疗。他还建议我进行基因检测，以便更好地了解我的病情和治疗方案。我感到一丝希望，因为我知道，有医生的专业指导，我至少不再孤单。

然而，在沟通过程中，我发现医生似乎遗漏了一些细节。我询问他关于肺结核的问题，他告诉我，如果痰液检查中抗酸杆菌阳性，有可能是肺结核，建议我去传染病医院进一步检查。我感到有些困惑，医生并没有提供更多的信息，让我难以理解。

尽管如此，我仍然对医生的专业和耐心表示感激。他的话语让我感到温暖，也让我对未来充满信心。我知道，在这个艰难的时刻，有医生的支持，我将勇敢地面对挑战。

随着病情的逐步了解和治疗方案的制定，我开始逐渐适应了这种线上问诊的模式。医生的专业知识、耐心倾听和细致指导，让我深感欣慰。在这个充满不确定性的时刻，他们成为了我坚强的后盾。

那是一个普通的周末，我像往常一样在家中休息，突然接到一个电话，是来自一家互联网医院的通知，说是有一名肿瘤内科的医生愿意通过线上问诊的方式为我提供咨询服务。虽然我并不太熟悉互联网医院这种新兴的医疗服务，但出于对医生专业性的信任，我决定尝试一下。

医生在电话中非常友好，他首先询问了我的病情，我告诉他我之前被诊断为肺癌，原发灶没有进展，但最近发现腋窝淋巴结肿大，心里有些担心。医生听后，并没有急于下结论，而是耐心地询问了我一系列问题，包括我的症状、治疗经历等。

在了解了我的情况后，医生开始分析我的检查报告。他说，从报告看起来，这个情况还是像肿瘤转移的概率大。我听到这个结论，心里有些沉重，但医生的话也让我感到一丝安慰，因为他告诉我，原发灶不一定会进展，而且他还建议我做进一步检查，比如B超等。

几周后，我再次联系了医生，告诉他我的B超结果显示肿瘤标志物稍微有点偏高，但其他指标正常。医生听后，再次进行了分析，并告诉我，他判断这个报告像转移。虽然这个结论让我有些不安，但医生的话语让我感到一丝希望，因为他告诉我，现在做了B超，原发灶还是1.5cm，而且报告提示双肺和胸膜多发转移病灶。

在与医生的交流中，我感受到了他专业的素养和对患者的关心。他没有因为我的病情复杂而感到压力，反而用他的专业知识为我提供了合理的建议。最后，他还告诉我，医生的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。

这次线上问诊的经历让我对互联网医院有了新的认识，也让我更加相信医学的力量。虽然疾病无法避免，但有了像这样专业的医生，我相信我可以更好地面对它。

那天，阳光透过窗户洒在安静的客厅里，我静静地坐在沙发上，心情沉重。父亲的身体状况一直在恶化，晚期肺肿瘤晚期转移的消息让我倍感无助。在朋友的推荐下，我选择了在线问诊，希望通过这种方式找到一线希望。

我选择了京东互联网医院，一位经验丰富的肿瘤内科医生为我提供服务。他认真听取了我的病情描述，详细询问了父亲的病史和生活状况。尽管隔着屏幕，但我能感受到他专业的态度和深深的同情。

医生告诉我，肺肿瘤晚期转移的治疗难度很大，但并非无望。他建议我首先获取病理，以便进行更精准的治疗。虽然病理获取并不容易，但在他的鼓励下，我决定尝试。

在讨论治疗方案时，医生详细介绍了各种药物，包括靶向药和化疗药物。他强调，治疗方案需要根据病理结果和患者的具体情况来定制。此外，他还提醒我注意药物过敏史和肝肾功能异常，以及禁忌症。

在医生的指导下，我选择了适合父亲的药物，并按照医嘱服用。虽然治疗效果尚不明确，但我对医生的专业和关心充满了感激。

在治疗过程中，医生一直关注着我的病情变化，并给予我及时的指导和鼓励。他告诉我，尽管治疗难度很大，但只要保持积极的心态，就有希望。

这段经历让我深刻体会到，互联网医院为我们提供了便捷的医疗服务，而医生的专业和关怀则给了我们战胜病魔的勇气。

那是一个普通的周四下午，阳光透过窗帘洒在诊室的角落。我，一位来自江苏无锡的患者，带着满心的忧虑和不安，走进了这位肿瘤内科医生***的诊室。

“您好，我是***医生，有什么可以帮到你？”医生温和的声音如春风拂面，让我紧张的情绪稍微放松了些。

“目前主要有哪些不适症状？”医生的问题让我意识到，他不仅仅是一个医生，更是一个愿意倾听的患者朋友。

我告诉他，我最近咳嗽得厉害，晚上几乎无法入睡。医生听后，眉头微微一皱，但很快又恢复了平静。

“目前基础疾病较多，肺癌晚期，没有靶向药物。我们可以尝试用免疫治疗。”医生的话让我心头一震，但随即又感到一丝希望。

“免疫属于那种，他目前身体状态不好，能吃什么药缓解他的咳嗽吗？主要是咳嗽太厉害了影响他的睡眠和他的精神状态。”我焦急地问道。

“可以吃苏黄止咳胶囊，可待因片镇咳。还可以做雾化吸入，用布地奈德混悬液。”医生的话让我感到一丝安慰。

然而，随着时间的推移，我发现可待因片的效果并不是很好。我又向医生提出了疑问。

“还可以吃阿桔片。”医生给出了新的建议，“早晚各一粒。”

在讨论了肺癌的治疗方案后，我提出了一个担忧：“如果不能化疗，怕吃不消。”

“可以口服替吉奥化疗，联合安罗替尼靶向药物治疗。”医生耐心地解释道，“这个药用后反应不大，口服的，对于您的病情比较适合。”

在与医生的交流中，我感受到了他的专业、耐心和关怀。他不仅为我提供了治疗方案，更给予了我心理上的支持。

医生的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。在离开诊室的那一刻，我心中充满了感激。感谢这位医生，让我在病痛中感受到了温暖和希望。

我曾经是一个健康活泼的年轻人，直到那一天，我的生活被肺部肿瘤的诊断打乱了。经过多次的放疗和化疗，我的身体逐渐恢复，但失眠的问题却一直困扰着我。每天晚上，我都会躺在床上，脑海里充满了对未来的恐惧和对疾病的焦虑，根本无法入睡。即使服用安眠药，也只能勉强入睡几个小时。这种情况让我感到非常沮丧和无助。

我开始寻求专业的医疗帮助，通过互联网医院的线上问诊服务，我找到了一个经验丰富的医生。医生耐心地听取了我的问题，并给出了详细的建议。首先，他建议我调整作息时间，保持规律的生活习惯。其次，他提醒我白天不要午休睡觉，避免喝咖啡、茶等刺激性饮料。最后，他推荐我服用一些安神的中成药，如归脾丸，来帮助改善睡眠质量。

在医生的指导下，我逐渐恢复了正常的睡眠。虽然肺部肿瘤的治疗仍在继续，但我不再被失眠所困扰。通过这次经历，我深刻体会到互联网医院的便利性和专业性，它为我提供了及时有效的医疗服务，帮助我度过了难关。

那是一个普通的周末晚上，我拖着疲惫的身体，坐在了电脑前。我的父亲，已经年过六旬，被诊断出患有肺腺癌晚期。心情沉重之余，我开始在网络上寻找可以帮助他的信息。偶然间，我发现了京东互联网医院，一个可以在线咨询医生的平台。

我与一位来自肿瘤内科的医生进行了沟通。他耐心地听我讲述父亲的病情，并详细询问了我父亲的一些症状。我告诉他，父亲不太愿意接受化疗，他更倾向于口服药物。医生非常理解，并告诉我，针对晚期肺腺癌，确实有保守治疗方案可供选择。

医生建议我们先进行基因检测，以便寻找可适用的靶向药物。他还提到，为了更好地了解病情，我们需要进行全身骨扫描和脑部增强CT。我询问是否需要住院，医生告诉我，可以先住院完善检查，然后再制定治疗方案。

在等待基因检测结果的期间，我又向医生提出了一个新的问题：如果出现骨转移或脑转移，单吃靶向药物是否有作用？医生回答说，靶向药物可能会有一定效果，但具体还需要根据父亲的病情来判断，不一定需要化疗。

在与医生的交流中，我感受到了他的专业和耐心。他不仅为我提供了专业的医疗建议，还非常关心父亲的感受。这让我对京东互联网医院充满了信心。

经过一段时间的治疗，父亲的病情有所好转。我真心感谢京东互联网医院和那位来自肿瘤内科的医生，是他们让我看到了希望。

那天，我接到了一个电话，电话那头传来的是一位慈祥的声音：“你好，我是***医生，有什么可以帮到你？”我顿时觉得心里暖洋洋的，仿佛找到了一个可以依靠的港湾。

我说：“我想看看有没有什么资料？”医生说：“稍等，我看看。”

我静静等待，过了一会儿，医生又回电话过来，问我：“目前主要有哪些不适症状？”我如实回答：“咳嗽、胸闷、气短、吃饭不香。”

医生沉默了一会儿，然后说：“最近早起眼睛肿、脖子肿、头闷、持续低烧。”我心中一紧，担心地问：“这，这是怎么了？”

医生叹了口气，说：“目前是肺腺癌晚期。”我愣住了，不知道该说什么。

医生又说：“没有靶向药物。”我心中一沉，仿佛看到了一片黑暗。

医生接着说：“只能化疗，联合免疫治疗。”我心中燃起了一丝希望。

在接下来的对话中，我了解到了化疗的流程、疗程和费用，还有免疫治疗的流程。虽然我知道化疗的副作用很大，但我还是决定试试看。

医生告诉我：“化疗药物最常用的是培美曲塞+卡铂，一次化疗大概2000元左右。”我心中一宽，至少这个费用还能承受。

医生又告诉我：“你那里的医院用的靶向药物，应该是贝伐单抗，抗血管靶向药物。”我心中一喜，这是国内没有的药物，说明我的情况可能还有一线希望。

最后，医生说：“医生的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。”我心中充满了感激，对这位医生的耐心和专业表示由衷的感谢。

这次线上问诊的经历，让我深刻体会到了医生的辛苦和付出。他们不仅要有丰富的医学知识，还要有良好的沟通能力和耐心，才能更好地为患者服务。