静脉血栓栓塞症

患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险明显高于普通人群，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞。癌症患者的VTE管理也给临床医生带来了挑战。癌症患者可能会接受需要暂时停止抗凝治疗的手术，有需要间歇性住院的急性并发症，因恶心和呕吐而无法口服用药，因化疗而出现血栓形成，各种癌症相关治疗也会对其他药物的代谢产生影响。最近批准的几种直接口服抗凝剂（DOACs）扩大了以前仅有肠外制剂和维生素K拮抗剂（VKAs）的治疗，为临床医生对癌症相关VTE进行个性化治疗提供了机会窗口。

低分子肝素治疗癌症相关VTE

2003年， CLOT试验的结果发表，使得低分子肝素（LMWH）成为治疗癌症患者急性DVT和肺栓塞的黄金标准。在这项研究中，接受6个月 LMWH药物达肝素钠治疗的患者，与接受达肝素钠治疗5-7天后再接受VKA华法林治疗的患者相比，VTE复发的风险降低（9%）。出血风险或总体死亡率没有统计学显著差异。

另有四项随机对照临床试验，比较了除达肝素钠以外的LMWH药物与华法林治疗癌症相关VTE的情况。这些研究显示，各治疗组的大出血率或死亡率没有差异；只有一项研究，即LITE试验，表明亭扎肝素在统计学上显著降低了VTE复发率（3个月）。

鉴于在积极癌症治疗过程中很难维持华法林的治疗水平，而且在荟萃分析中，LMWH的疗效更优，安全性相似，因此在所有主要的治疗指南中， LMWH成为肾功能正常的癌症患者VTE的一线治疗方法。然而，真实世界的数据表明，尽管有了指南推荐，医生仍然在处方华法林，而且 患者对LMWH的依从性很低，只有37%的患者在6个月时仍在接受治疗。这些问题的存在，再加上某些试验结果未显示出LMWH的优势，为治疗癌症相关VTE打开了新的机会窗口。

DOACs治疗癌症相关VTE的证据

一些试验评估了DOACs治疗癌症患者VTE的疗效。Hokusai VTE癌症试验的两组方案是LMWH治疗5天然后每天口服依度沙班60mg，或者达肝素钠治疗（至少6个月，至多12个月），用于治疗有症状或偶然发现的急性近端腿部深静脉血栓或肺栓塞。患者在前2年内有活动性癌症或被诊断为癌症。

在入组的1050名患者中，53%已经发生转移，98%有活动性癌症。依度沙班组的抗血栓治疗的中位时间为211天，达肝素钠组为184天。 主要复合终点包括复发性VTE或大出血，12.8%的依度沙班治疗的患者和13.5%的达肝素钠治疗的患者发生了这种情况。依度沙班组的41名患者（7.9%）和达肝素钠组的59名患者（11.3%）发生了复发性VTE。依度沙班组有36名患者（6.9%）发生大出血，达肝素钠组有21名患者（4.0%）发生大出血。

在对胃肠道恶性肿瘤患者的亚组分析中，达肝素钠的大出血率更低（依度沙班13.2% vs. 达肝素钠2.4%）。非胃癌患者的出血率相似。依度沙班组没有致命的出血事件，达肝素钠治疗组有一次致命的出血事件发生。两组的全因死亡率相似（39.5% vs. 36.6%）。

ADAM VTE试验随机选取了300名癌症伴VTE患者，接受阿哌沙班（10mg，每天两次，连续7天，然后是5mg，每天两次），为期6个月，或皮下注射达肝素钠（200 IU/kg，为期1个月，然后是150 IU/kg，每天一次）。主要结局是大出血。

结果显示， 阿哌沙班组的患者在6个月内没有发生大出血，达肝素钠组为1.4%。达肝素钠的主要出血事件包括一次腹膜后出血和一次颅内出血。阿哌沙班组有0.7%的VTE复发，达肝素钠组为6.3%。

哪些患者应该接受DOAC治疗？

基于随机试验数据，目前的指南，包括最新的NCCN指南，都将 DOACs作为许多（但不是所有）癌症患者VTE治疗的首选或可选方案。在一项荟萃分析中，与达肝素钠相比，DOACs与较低的VTE复发率有关，但出血率较高。特别是依度沙班的消化道出血率较高，而利伐沙班的消化道和泌尿系统出血率都较高。

在ADAM VTE试验中，阿哌沙班和达肝钠素的出血率都很低，这表明研究中的患者群体可能不能代表大多数癌症患者。在Caravaggio试验中，阿哌沙班与达肝素钠的大出血率相当，一项亚组分析表明， 65岁以下患者使用阿哌沙班的出血率明显低于老年患者或使用达肝素钠治疗的患者。

哪些患者不应该接受DOAC治疗？

1. 消化系统和泌尿生殖系统癌症显示使用DOACs会增加大出血的风险，对于这些类型的肿瘤患者，DOACs不应该被使用或者要谨慎使用。大约75%的大出血事件发生在肿瘤未切除的患者身上。DOACs的致命性出血发生率与LMWH相似，大多数的大出血事件可通过输血和标准措施予以处理。使用时还应考虑患者的意愿和依从性，以及治疗偏好。

2. 利伐沙班不应该用于肌酐清除率（CrCl）<30 cc/min或ESRD患者。阿哌沙班试验排除了血清肌酐>2.5 mg/dL或CrCl<25 cc/min的患者。对于CrCl 30-50cc/min或体重≤60 kg的患者，依度沙班的剂量应减至每日30mg。CrCl<30 cc/min或ESRD患者应避免使用依度沙班。

3. 使用CYP3A4和P-糖蛋白强抑制剂的患者，以及使用CYP3A4和P-糖蛋白强诱导剂的患者中，避免使用利伐沙班。使用CYP3A4和P-糖蛋白强抑制剂的患者，应将阿哌沙班减少50%。使用CYP3A4和P-糖蛋白强诱导剂的患者，应避免使用阿哌沙班。对于接受P-糖蛋白强抑制剂治疗的患者，依度沙班的剂量应减至30mg/d。对于使用P-糖蛋白强诱导剂的患者，应避免使用依度沙班。

4. 不建议对有Child- Turcotte-Pugh B级或C级肝硬化的患者使用DOACs。

5. 如果患者有活动性出血、腰椎穿刺或神经轴麻醉，不应该使用DOACs。

6. 在化疗引起血小板减少的癌症患者中使用DOAC的证据有限。对于预期血小板计数减少的患者，应谨慎使用。

7. 近期（<1个月）有脑部手术或有黑色素瘤、肾细胞癌或甲状腺癌的脑转移病灶的患者不应接受DOACs。所有抗凝血剂在脑转移肿瘤中的数据有限。

参考文献：

Oncologist. 2021;26(1):e8-e16.

京东健康互联网医医学中心

癌症患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险明显高于普通人群，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞。癌症患者的 VTE 管理也给临床医生带来了挑战。癌症患者可能会接受需要暂时停止抗凝治疗的手术，有需要间歇性住院的急性并发症，因恶心和呕吐而无法口服用药，因化疗而出现血栓形成，各种癌症相关治疗也会对其他药物的代谢产生影响。最近批准的几种直接口服抗凝剂（DOACs）扩大了以前仅有肠外制剂和维生素 K 拮抗剂（VKAs）的治疗，为临床医生对癌症相关 VTE 进行个性化治疗提供了机会窗口。

低分子肝素治疗癌症相关 VTE

2003 年， CLOT 试验的结果发表，使得低分子肝素（LMWH）成为治疗癌症患者急性 DVT 和肺栓塞的黄金标准。在这项研究中，接受 6 个月 LMWH 药物达肝素钠治疗的患者，与接受达肝素钠治疗 5-7 天后再接受 VKA 华法林治疗的患者相比，VTE 复发的风险降低（9%）。出血风险或总体死亡率没有统计学显著差异。

另有四项随机对照临床试验，比较了除达肝素钠以外的 LMWH 药物与华法林治疗癌症相关 VTE 的情况。这些研究显示，各治疗组的大出血率或死亡率没有差异；只有一项研究，即 LITE 试验，表明亭扎肝素在统计学上显著降低了 VTE 复发率（3 个月）。

鉴于在积极癌症治疗过程中很难维持华法林的治疗水平，而且在荟萃分析中，LMWH 的疗效更优，安全性相似，因此在所有主要的治疗指南中，LMWH 成为肾功能正常的癌症患者 VTE 的一线治疗方法。然而，真实世界的数据表明，尽管有了指南推荐，医生仍然在处方华法林，而且 患者对 LMWH 的依从性很低，只有 37%的患者在 6 个月时仍在接受治疗。这些问题的存在，再加上某些试验结果未显示出 LMWH 的优势，为治疗癌症相关 VTE 打开了新的机会窗口。

DOACs 治疗癌症相关 VTE 的证据

一些试验评估了 DOACs 治疗癌症患者 VTE 的疗效。Hokusai VTE 癌症试验的两组方案是 LMWH 治疗 5 天然后每天口服依度沙班 60mg，或者达肝素钠治疗（至少 6 个月，至多 12 个月），用于治疗有症状或偶然发现的急性近端腿部深静脉血栓或肺栓塞。患者在前 2 年内有活动性癌症或被诊断为癌症。

在入组的 1050 名患者中，53%已经发生转移，98%有活动性癌症。依度沙班组的抗血栓治疗的中位时间为 211 天，达肝素钠组为 184 天。 主要复合终点包括复发性 VTE 或大出血，12.8%的依度沙班治疗的患者和 13.5%的达肝素钠治疗的患者发生了这种情况。依度沙班组的 41 名患者（7.9%）和达肝素钠组的 59 名患者（11.3%）发生了复发性 VTE。依度沙班组有 36 名患者（6.9%）发生大出血，达肝素钠组有 21 名患者（4.0%）发生大出血。

在对胃肠道恶性肿瘤患者的亚组分析中，达肝素钠的大出血率更低（依度沙班 13.2% vs. 达肝素钠 2.4%）。非胃癌患者的出血率相似。依度沙班组没有致命的出血事件，达肝素钠治疗组有一次致命的出血事件发生。两组的全因死亡率相似（39.5% vs. 36.6%）。

ADAM VTE 试验随机选取了 300 名癌症伴 VTE 患者，接受阿哌沙班（10mg，每天两次，连续 7 天，然后是 5mg，每天两次），为期 6 个月，或皮下注射达肝素钠（200 IU/kg，为期 1 个月，然后是 150 IU/kg，每天一次）。主要结局是大出血。

结果显示， 阿哌沙班组的患者在 6 个月内没有发生大出血，达肝素钠组为 1.4%。达肝素钠的主要出血事件包括一次腹膜后出血和一次颅内出血。阿哌沙班组有 0.7%的 VTE 复发，达肝素钠组为 6.3%。

哪些患者应该接受 DOAC 治疗？

基于随机试验数据，目前的指南，包括最新的 NCCN 指南，都将 DOACs 作为许多（但不是所有）癌症患者 VTE 治疗的首选或可选方案。在一项荟萃分析中，与达肝素钠相比，DOACs 与较低的 VTE 复发率有关，但出血率较高。特别是依度沙班的消化道出血率较高，而利伐沙班的消化道和泌尿系统出血率都较高。

在 ADAM VTE 试验中，阿哌沙班和达肝钠素的出血率都很低，这表明研究中的患者群体可能不能代表大多数癌症患者。在 Caravaggio 试验中，阿哌沙班与达肝素钠的大出血率相当，一项亚组分析表明， 65 岁以下患者使用阿哌沙班的出血率明显低于老年患者或使用达肝素钠治疗的患者。

哪些患者不应该接受 DOAC 治疗？

1. 消化系统和泌尿生殖系统癌症显示使用 DOACs 会增加大出血的风险，对于这些类型的肿瘤患者，DOACs 不应该被使用或者要谨慎使用。大约 75%的大出血事件发生在肿瘤未切除的患者身上。DOACs 的致命性出血发生率与 LMWH 相似，大多数的大出血事件可通过输血和标准措施予以处理。使用时还应考虑患者的意愿和依从性，以及治疗偏好。

2. 利伐沙班不应该用于肌酐清除率（CrCl）<30 cc/min 或 ESRD 患者。阿哌沙班试验排除了血清肌酐>2.5 mg/dL 或 CrCl<25 cc/min 的患者。对于 CrCl 30-50cc/min 或体重≤60 kg 的患者，依度沙班的剂量应减至每日 30mg。CrCl<30 cc/min 或 ESRD 患者应避免使用依度沙班。

3. 使用 CYP3A4 和 P-糖蛋白强抑制剂的患者，以及使用 CYP3A4 和 P-糖蛋白强诱导剂的患者中，避免使用利伐沙班。使用 CYP3A4 和 P-糖蛋白强抑制剂的患者，应将阿哌沙班减少 50%。使用 CYP3A4 和 P-糖蛋白强诱导剂的患者，应避免使用阿哌沙班。对于接受 P-糖蛋白强抑制剂治疗的患者，依度沙班的剂量应减至 30mg/d。对于使用 P-糖蛋白强诱导剂的患者，应避免使用依度沙班。

4. 不建议对有 Child- Turcotte-Pugh B 级或 C 级肝硬化的患者使用 DOACs。

5. 如果患者有活动性出血、腰椎穿刺或神经轴麻醉，不应该使用 DOACs。

6. 在化疗引起血小板减少的癌症患者中使用 DOAC 的证据有限。对于预期血小板计数减少的患者，应谨慎使用。

7. 近期（<1 个月）有脑部手术或有黑色素瘤、肾细胞癌或甲状腺癌的脑转移病灶的患者不应接受 DOACs。所有抗凝血剂在脑转移肿瘤中的数据有限。

参考文献：

Oncologist. 2021;26(1 ): e8-e16.

京东健康互联网医医学中心

米国CDC对静脉血栓栓塞症的观点

深静脉血栓形成和肺栓塞 (DVT/PE) 往往未被充分诊断，并且是严重但可预防的疾病。

深静脉血栓形成 (DVT) 是一种在深静脉中形成血凝块时发生的医学病症。这些凝块通常发生在小腿、大腿或骨盆，但也可能发生在手臂。

了解 DVT 很重要，因为它可能发生在任何人身上，并可能导致严重的疾病、残疾，在某些情况下甚至会导致死亡。好消息是，如果及早发现，DVT 是可以预防和治疗的。

静脉血栓栓塞症的新临床实践指南

静脉血栓栓塞症 (VTE) 是指静脉血栓的术语，是一种未被充分诊断的严重但可预防的疾病，可导致残疾和死亡。

米国血液学会(ASH) 认识到需要一套全面的 VTE 治疗指南，以帮助医学界更好地管理这种严重的疾病。与麦克马斯特大学 GRADE 中心合作, ASH 汇集了专家来应对这一挑战，包括血液学家、其他临床医生、指南制定专家和患者代表。2018 年 11 月，ASH 公布了他们共同努力的成果——2018年 ASH 静脉血栓栓塞症临床实践指南。

深静脉血栓的并发症

DVT 最严重的并发症发生在血栓的一部分脱落并通过血流进入肺部时，造成称为肺栓塞 (PE) 的阻塞。如果血凝块（血栓）很小，并且经过适当的治疗，人们可以从 PE 中恢复过来。但是，肺部可能会受到一些损害。如果血凝块很大，它会阻止血液到达肺部并且是致命的。

此外，三分之一到二分之一的 DVT 患者会出现因血凝块对静脉瓣膜造成的损伤而引起的长期并发症，称为血栓形成后综合征 (PTS)。患有 PTS 的人会出现肿胀、疼痛、变色等症状，严重时身体受影响的部位会出现脱屑或溃疡。在某些情况下，症状可能非常严重，以至于一个人变得残疾。

对于某些人来说，DVT 和 PE 可能成为一种慢性病；大约 30% 的 DVT 或 PE 患者有再次发作的风险。

DVT 的危险因素

几乎任何人都可能患有深静脉血栓。但是，某些因素会增加患这种病的几率。对于同时具有不止一种这些因素的人来说，机会会增加更多。

每个人都处于危险之中，有些因素会增加这种风险。

以下是增加发生 DVT 风险的因素列表：

静脉损伤，通常由以下原因引起：

骨折，严重的肌肉损伤，或大手术（特别是涉及腹部、骨盆、臀部或腿部）。血流缓慢，通常由以下原因引起：卧床休息（例如，由于身体状况或手术后）；运动受限（例如，在腿上打石膏以帮助治愈受伤的骨骼）；久坐，尤其是盘腿；或者瘫痪。雌激素增加，通常由以下原因引起：避孕药激素替代疗法，有时在绝经后使用怀孕，至分娩后 3 个月某些慢性疾病，例如：心脏病肺部疾病癌症及其治疗炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎）。

其他增加 DVT 风险的因素包括：既往的 DVT 或 PE，DVT 或 PE 家族史，年龄（风险随着年龄的增长而增加）肥胖位于中央静脉的导管遗传性凝血障碍预防 DVT。

以下提示有助于预防 DVT：卧床后尽快走动，例如手术、生病或受伤后。如果有罹患 DVT 的风险，请咨询医生：渐变压力袜（有时称为“医用压力袜”）预防 DVT 的药物（抗凝剂）。长时间坐着时，例如旅行超过四个小时时：每 1 到 2 小时起身走动。坐着的时候锻炼双腿：抬起和放下脚后跟，同时保持脚趾在地板上抬起和放下脚趾，同时保持脚跟在地板上收紧和放松腿部肌肉穿宽松的衣服。可以通过保持健康的体重、避免久坐不动的生活方式以及根据个人风险因素遵循医生的建议来降低风险。

症状

了解迹象。了解风险。寻求护理。每个人都应该知道 DVT/PE 的体征和症状，罹患 DVT/PE 的风险，与医疗保健提供者讨论风险，并在有任何 DVT/PE 的体征或症状时立即就医。

DVT

大约一半的 DVT 患者根本没有任何症状。以下是发生在身体受影响部位的最常见的 DVT 症状：肿胀疼痛压痛皮肤发红如果有任何这些症状，应该尽快去看医生。

PE

患者可以有 PE 而没有任何深静脉血栓的症状。肺栓塞的症状和体征包括:呼吸困难心跳比正常或不规则的心跳快胸痛或不适，通常随着深呼吸或咳嗽而加重，咳血血压极低、头晕或昏厥，如果有这些症状，应该立即寻求医疗帮助。

DVT 和 PE 的诊断

诊断DVT或PE需要特殊的检查，只有医生才能进行。这就是为什么如果出现了DVT或PE的任何症状，寻求医疗护理是很重要的。

DVT 和 PE 的治疗

DVT

药物用于预防和治疗 DVT。有时建议使用压力袜（也称为渐变压力袜）来预防 DVT 并缓解疼痛和肿胀。这些可能需要在患有 DVT 后佩戴 2 年或更长时间。在严重的情况下，可能需要通过手术去除血凝块。

PE

治疗 PE 需要立即就医。在严重、危及生命的 PE 情况下，有一种叫做溶栓剂的药物可以溶解血凝块。可能会开具其他药物（称为抗凝血剂）以防止形成更多血块。有些人可能需要长期服药以防止将来出现血栓。

静脉血栓栓塞和怀孕

怀孕啦？最近生孩子了吗？是的话那么患血栓的风险增加了。但好消息是，如果及早发现，血栓是可以预防和治疗的。不要让血栓破坏你的快乐。

虽然每个人都有发生血栓（也称为静脉血栓栓塞或 VTE）的风险，但怀孕会使这种风险增加五倍

为什么孕妇患血栓的风险更高？

女性在怀孕、分娩和分娩后三个月内尤其容易出现血栓。原因如下：

在怀孕期间，女性的血液更容易凝结，以减少分娩和分娩过程中的失血。

孕妇在怀孕后期流向腿部的血液也可能减少，因为骨盆周围的血管受到成长中的婴儿的压迫。

其他几个因素也可能增加孕妇患血栓的风险：

有血栓或凝血障碍的家族史或个人史

剖腹产

长时间不动（不经常移动），例如在卧床休息或分娩后恢复期间

怀孕和分娩的并发症

某些长期的医疗状况，例如心脏或肺部疾病或糖尿病

太多的女性死于妊娠相关并发症，更多的女性经历严重的妊娠相关并发症。了解血栓的体征和症状对于在怀孕期间和分娩后保护宝妈自己和宝宝很重要。

采取措施保护宝妈自己和宝宝在怀孕期间和分娩后免受血栓的伤害

了解血栓的迹象和症状

发生在腿部或手臂中的血凝块称为深静脉血栓形成 (DVT)。DVT 的体征和症状包括：

患肢肿胀

不是由受伤引起的疼痛或压痛

皮肤摸起来发热、发红或变色

如果有这些体征或症状，请尽快通知医生。

腿部或手臂中的血凝块可能会脱落并移动到肺部。这称为肺栓塞 (PE)，可能危及生命。PE 的体征和症状包括

呼吸困难

深呼吸或咳嗽时胸痛加剧

咳血

比正常或不规则心跳快

如果遇到任何这些体征或症状，请立即就医。

与医疗保健提供者讨论可能增加血栓风险的因素。让他们知道你或家中的任何其他人是否曾患过血栓。

在怀孕期间和分娩后严格按照医疗保健提供者的指示进行操作。

一般来说，如果孕妇有血栓的高风险或在怀孕期间或分娩后出现血栓，医生可能会开一种叫做低分子肝素的药物。这种药皮下注射，用于预防或治疗怀孕期间和怀孕后的血栓。

附：静脉血栓栓塞的数据和统计

每年受影响的人数

受深静脉血栓形成 (DVT) 或肺栓塞 (PE) 影响的确切人数尚不清楚，但在米国每年可能有多达 900,000 人受到影响。

猝死

猝死是大约四分之一 (25%) PE 患者的第一个症状。

每年死亡人数

60,000 - 100,000

据估计，有 60,000-100,000 名米国人死于 DVT/PE（也称为静脉血栓栓塞症或 VTE）

长期并发症

在患有 DVT 的人中，三分之一到一半的人会出现长期并发症（血栓后综合症），例如患肢肿胀、疼痛、变色和脱屑。

三分之一（约 33%）的 DVT/PE 患者会在 10 年内复发。

EHJ: 研究证实了维也纳静脉血栓栓塞预测模型的准确性

一个预测模型可用于识别仅具有低复发风险且可能不需要长期血液稀释的静脉血栓栓塞患者。

在 MedUni Vienna 开发的“维也纳(Vienna )预测模型”的有效性已在大规模临床研究中得到证实，其结果已发表在著名的《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal )上。

本研究与 MedUni Vienna 内科 I 血液学和止血学部门的 MedUni Graz 合作进行，历时数年，研究了维也纳预测模型在识别静脉血栓栓塞(VTE )患者复发风险方面的能力，从而有可能避免长期使用抗凝(“血液稀释”)药物。

该研究包括 818 例深静脉血栓形成或肺栓塞患者，他们平均接受了 4 个月的血液稀释药物治疗。

将预测模型应用于停止血液稀释后 3 周的患者。根据维也纳预测模型(Vienna Prediction Model )，其中 520 例(65%)患者的复发风险相当低。研究者对这些患者进行了 2 年随访，以确定 VTE 是否确实复发。

结果显示，本组患者 1 年后复发率为 5.2%。

研究负责人是来自 MedUni Vienna 的 Paul A. Kyrle，共同研究负责人还有 Sabine Eichinger。

他们的模型在 1 年后的预测是准确的，然而，对于 2 年复发风险超过 5%的患者，风险预测不够精确。因此，他们调整了模型，以纠正这种不精确性。

Paul A. Kyrle 的研究小组在早期的一项全球研究中首次发现，这项研究还证实，患下肢静脉血栓形成或肺栓塞的男性比女性有更高的复发风险。

研究者解释了这一预测模型(现在已经进行了综述)如何使患者的生活变得更容易:

维也纳预测模型可以帮助识别复发风险低的 VTE 患者。对于这一人群，可以改变治疗方法，使其完全不用血液稀释剂。除了提高生活质量，他们还受益于消除与血液稀释剂相关的出血风险。

“维也纳预测模型”(Vienna Prediction Model )

未发现触发原因的静脉血栓或肺栓塞患者复发风险高。在 5 年内，约 1 / 3 的患者复发，约 4%的复发患者死于肺栓塞。

因此，区分风险特别高的患者(这些患者将从长期血液稀释疗法中获益)和风险较低的患者(不必要地暴露于出血风险)具有最大的临床意义。

使用“维也纳预测模型”，医生可以考虑性别、静脉血栓形成部位(小腿、大腿/骨盆或肺栓塞)和实验室检查结果(D-二聚体)，从而确定复发风险并相应地调整血液稀释疗法的持续时间。

该模型是由 MedUni Vienna 的 Paul A. Kyrle/Sabine Eichinger 工作组(内科 I 血液学和止血学部门)和 Georg Heinze(医学数据科学中心)共同开发的。

附：原研究背景信息

静脉血栓栓塞症(VTE )是一种潜在致死性疾病，每年发病率为 1 ~ 2 / 1000 人。VTE 最常见的部位是腿部深静脉血栓形成(DVT )，当血栓脱位时引起肺栓塞。

静脉血栓栓塞易复发。与由癌症、炎症性肠病或抗磷脂抗体引起的持续性风险患者相比，由一过性风险状态引起的 VTE 患者的复发风险较低。

无危险因素的 VTE 患者，即所谓的无诱因 VTE，属于最高的复发风险类别。在一篇系统综述中，这些患者的 5 年复发风险为 25%，病死率为 4%。

因此，专家组建议对无诱因的 VTE 患者提供长时间抗凝治疗。然而，许多患者在有出血风险的情况下永远不会出现复发。

根据一项荟萃分析，延长期抗凝期间的大出血发生率相当高，维生素 K 拮抗剂组和口服直接抗凝剂组分别为 1.74 起事件/ 100 人-年和 1.12 起事件/ 100 人-年。

有一些争论对所有无诱因 VTE 患者接受延长期抗凝这一概念提出了质疑:

(i )试验中的随访时间可能不够长，无法无可争议地确定延长阶段抗凝的益处超过出血风险，

(ii )试验结果可能不能反映常规治疗中延长阶段抗凝治疗的风险和获益

(iii )延长阶段抗凝治疗的益处可能不足以证明长期治疗的负担和费用是合理的。

因此，识别可能适合接受有限持续时间抗凝治疗的低复发风险患者具有极其重要的临床意义。在大规模临床研究中评估的基于临床和实验室变量的预测模型有望实现这一目标。

其中一项是维也纳预测模型(Vienna Prediction Model, VPM )，该模型结合性别、血栓形成部位和 D -二聚体来估计无诱因 VTE 患者的复发概率。

在最初的 VPM 中，2 / 3 的无诱因 VTE 患者在抗凝停药后 1 年内有 5%的复发风险。研究团队使用汇总的个体患者数据库对模型进行了外部验证，并确认了 VPM 根据复发风险对患者进行分层的能力。

分析还显示，1 年后预测的累积复发率倾向于低估实际观察到的累积率。在荷兰的一项研究中，研究者比较了 VPM 与常规治疗在降低无诱因 VTE 患者复发风险方面的临床影响。VPM 具有较好的区分能力，c 统计量为 0.76。同样，该模型低估了复发风险，尤其是在 5%的阈值以上。

2013 年，上述研究团队在 VPM 评估为低复发风险的无诱因 VTE 患者中启动了一项前瞻性队列研究。第一个目标是评估 VPM 在识别低复发风险患者方面的性能。第二个目标是评估更新 VPM 是否改善了其性能。

抗血小板药物阿司匹林能预防静脉血栓栓塞吗？

阿司匹林用于静脉血栓栓塞症(VTE)药物预防的临床实践指南总结

学会/年度   VTE适应证   推荐

ACCP/2016

二级预防。

对于无诱因的近端深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)患者，在停止抗凝治疗并且无阿司匹林禁忌证的情况下，我们建议使用阿司匹林而非不使用阿司匹林来预防复发性静脉血栓栓塞症(VTE)。

AAOS/2012

择期髋关节或膝关节置换术。

对于接受择期髋关节或膝关节置换术，并且VTE或出血风险不高于手术本身的患者，我们建议使用药物和/或机械压迫装置来预防VTE。

ASH/2019

全髋关节置换(THA)或全膝关节置换(TKA)。

•ASH指南专家组建议使用阿司匹林(ASA)或抗凝剂。在使用抗凝剂时，专家组建议使用DOAC，而非低分子肝素(LMWH)。

专家组建议使用批准使用的任何DOAC。

•如果未使用DOAC，专家组建议使用LMWH而非华法林，并建议使用LMWH而非普通肝素(UFH)。

ESA/2018

髋部骨折，髋关节置换术，膝关节置换术

我们建议使用阿司匹林，因为阿司匹林在治疗上可能不如或与LMWH同样有效

预防THA、TKA和髋部骨折术后DVT和PE的发生。

与其他药物相比，阿司匹林可能与THA、TKA和髋部骨折术后出血更少相关。

在预防其他骨科手术后的DVT和PE方面，阿司匹林可能不如或与LMWH同样有效。

我们不推荐阿司匹林用于普通外科的血栓预防。然而，这种类型的预防可能很有趣，特别是在低收入国家，应该进行适当的研究设计和充分的大规模试验。

NICE/2018

•对于接受择期髋关节置换术，且VTE风险超过出血风险的患者，可提供VTE预防。

选择以下任何一种: LMWH(治疗10 d)，随后服用阿司匹林(75或150 mg) 28 d; 低分子肝素(28 d)

联合抗栓塞长袜(直至出院); 利伐沙班(rivaroxaban)。

•对于接受择期膝关节置换术，且VTE风险超过出血风险的患者，可提供VTE预防。

选择其中任意一种: 阿司匹林(75或150 mg) 14天; 低分子肝素(14 d)联合抗栓塞长袜

(直到出院); rivaroxaban。

•接受免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者

对于正在接受沙利度胺、泊马度胺或来那度胺联合类固醇化疗的骨髓瘤患者，应考虑进行药理学VTE预防

选择: 阿司匹林(75 mg或150 mg)或低分子肝素。

SIGN/2010

普通外科患者不推荐阿司匹林作为外科患者VTE预防的唯一药物，其他药物更有效。

由于其他药物对DVT的预防效果更好，阿司匹林不推荐作为骨科患者预防VTE的唯一药物。

当风险评估倾向于使用血栓预防时，应给予UFH、LMWH或磺达肝癸钠。不推荐阿司匹林作为内科患者预防VTE的唯一药物。

AACP, 米国胸科医师学会; AAOS, 米国骨科医师学会; ASA, 乙酰水杨酸; ASH, 米国血液学会; DOAC, 直接口服抗凝剂; ESA，欧洲麻醉学会; NICE, 英国国家卫生和临床优化研究所; SIGN, 苏格兰校际指导网络; UFH, 普通肝素。

风险

在心房颤动患者中开展的长期卒中预防试验很好地评估了阿司匹林与抗凝剂相比的相对出血风险。回顾最近的随机对照试验和随机对照试验的系统综述，使用阿司匹林观察到的大出血发生率高于未接受抗血栓治疗的情况，这一点并不令人意外。在不同适应证下，将阿司匹林与华法林或DOAC进行比较时，有趋势提示阿司匹林引起的出血可能少于抗凝剂，但在大多数研究中，这一差异未达到统计学显著性。在一项对接受抗血小板治疗的65岁以上患者进行的系统综述中，与长期使用抗血小板药物相关的大出血风险非常接近与口服抗凝药相关的风险。总体而言，在RCT中，接受抗血小板治疗的患者中大出血的发生率与接受华法林治疗的患者相同。当然，很难确定阿司匹林(与抗凝剂相比)的安全性获益可能是由于本试验缺乏检测差异的统计学功效。然而，现代抗凝治疗策略的良好安全性(至少在随机试验中)对阿司匹林是抗凝治疗的更安全的长期替代方案这一假设提出了一些质疑。

附：1 静脉血栓形成背后的生理学

止血是血栓形成和血栓降解之间的平衡，是一个严格调节的促凝和抗凝力量系统。当这种平衡被打破时，血栓形成就发生了。历史上，临床医师对动脉和静脉血栓形成的预防和治疗方法略有不同，部分原因是我们感知到的病理生理学差异。

动脉血栓形成是一种以血小板为主的现象，常与动脉粥样硬化损伤和炎症相关。破裂斑块和高剪切力促进血管性血友病因子(von Willebrand factor)的结合和去折叠，刺激血小板聚集和活化。动脉凝块的组织病理学特征是纤维蛋白、白细胞和大量血小板，具有典型的“白色”外观。动脉血栓在临床上最常表现为急性卒中、心肌梗死或外周动脉疾病。

另一方面，静脉血栓形成通常被认为是血浆凝固障碍。静脉血栓富含纤维蛋白，起源于血流较慢的区域，如腿部深静脉。有人提出，内皮被激活并引发级联炎症和凝血途径的激活。在组织病理学上，静脉血栓由纤维蛋白、白细胞和红细胞组成，呈现典型的“红色”外观；血小板不像动脉血栓那样突出。

尽管存在这些差异，但动脉血栓形成和静脉血栓形成之间存在显著的机制重叠。静脉血栓中存在血小板为以下假设提供了生物学依据：在某些情况下，抗血小板治疗可能降低VTE风险。

附：2 阿斯匹林作用机理

乙酰水杨酸，也被称为阿司匹林，是第一个（1897年）生产的合成药物。环氧化酶(COX)同工酶，COX-1和COX-2，催化前列腺素、血栓素和左旋腺素的形成。阿司匹林不可逆地抑制COX活性(主要是COX-1)。抑制COX-1可减少血小板活化和聚集的重要辅因子血栓素A2 (TXA2)的生成。

阿司匹林还被怀疑可下调组织因子表达、凝血酶形成和下游凝血酶介导的促凝反应。此外，阿司匹林可能参与多种蛋白质的乙酰化，从而催化更有效的纤溶。阿司匹林也可能通过影响COX非依赖性途径抑制血小板聚集和致密颗粒分泌。

静脉血栓栓塞症是医院内非预期死亡的重要原因，有 40%~60% 的住院病人存在静脉血栓栓塞症的风险，早期识别高危患者，及时采取预防措施，可以明显降低医院内静脉血栓栓塞症的发生率。

国际上常用 Padua 评分表对非手术患者进行静脉血栓栓塞症发生的风险进行评分。

1 、评为 3 分的危险因素有：

① 活动性恶性肿瘤，患者先前有局部或远端转移或 6 个月内接受过化疗和放疗；

② 既往有静脉血栓栓塞症病史；

③ 限制活动，患者身体原因或遵医嘱需要卧床休息至少 3 天；

④ 已有血栓形成倾向，抗凝血酶缺陷症，蛋白 C 或 S 缺乏， LeidenV 因子，凝血酶原 G20210A 突变抗磷脂抗体综合征。

2 、评为 2 分的危险因素有一条：

① 近期，主要是指小于 1 个月的创伤或外科手术病史。

3 、评为 1 分的危险因素有 6 条：

① 年龄大于 70 岁；

② 心脏或呼吸衰竭；

③ 急性心肌梗塞或缺血性脑卒中；

④ 急性感染或风湿性疾病；

⑤ 肥胖，主要是指体重指数大于 30kg/m 2 ；

⑥ 正在进行激素治疗。

应用 Padua 评分，总分 ≥ 4 分的为静脉血栓栓塞症高危患者，需要采取必要的预防措施，进行重点预防；总分＜ 4 分的为静脉血栓栓塞症低危患者，可以进行适当的干预。

此外，对于年龄 ≥ 40 岁，卧床超过 3 天同时合并下列疾病或危险因素之一的患者，也被认为是静脉血栓栓塞症的高危患者。

① 年龄＞ 75 岁；

② 肥胖，主要是指体重指数＞ 30 kg/m 2 ；

③ 有静脉血栓栓塞症病史；

④ 呼吸衰竭；

⑤ 慢性阻塞性肺疾病急性加重；

⑥ 急性感染性疾病，主要是指重症感染或感染中毒症；

⑦ 急性脑梗塞；

⑧ 心力衰竭；

⑨ 急性冠脉综合征；

⑩ 下肢静脉曲张；

⑪ 恶性肿瘤；

⑫ 炎性肠病；

⑬ 慢性肾脏疾病；

⑭ 肾病综合征；

⑮ 骨髓增殖性疾病；

⑯ 阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

所有被判定为高危的患者均应进行早期的静脉血栓栓塞症预防干预，采取必要的预防措施，包括基础预防、药物预防和机械预防等，减少静脉血栓栓塞症的发生。

预防静脉血栓栓塞症常需要一些预防措施，包括基本预防、药物预防和机械预防。

一、基本预防：

1 、加强健康教育，了解肺栓塞疾病的基本知识，改变生活方式，戒烟，控制体重，保持心情舒畅等。

2 、注意活动，乘坐飞机、汽车、轮船长途旅行时要多活动下肢，有条件时可以作旅行休闲操，下肢外伤或长期卧床时，要注意按摩下肢，防止血栓形成等。

3 、避免脱水，尤其是在炎热的夏季，出汗多，要多喝水，多吃蔬菜水果，减少胆固醇的摄入，避免高脂、高盐、高糖等不健康食物的摄入。

二、药物预防：

1 、对于静脉血栓栓塞症风险高而出血风险低的患者，应该考虑进行药物预防，目前可以选择的预防药物主要包括：低分子肝素、普通肝素、黄达肝葵钠、口服抗凝药物（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群酯）等。

2 、对长期接受药物预防的患者，应该动态评估预防的效果和潜在的出血风险。

三、机械预防：

对于静脉血栓栓塞症风险高，但存在活动性出血或有出血风险的患者可以给予机械预防，主要包括间歇性充气加压泵、分级加压弹力袜和足底静脉泵等。

肺栓塞患者常需要抗凝治疗，在抗凝治疗过程中需要重点监控患者出血的风险，既要达到最好的抗凝治疗效果，又要降低抗凝治疗出血的风险，需要充分了解抗凝治疗易出血的高危因素。

抗凝治疗的出血高危因素主要分为患者的自身因素、合并症及并发症因素、治疗相关因素。

1 、患者的自身因素包括： ① 年龄大于 75 岁、 ② 既往出血史、 ③ 既往卒中史、 ④ 近期手术史、 ⑤ 频繁跌倒、 ⑥ 嗜酒等。

2 、合并症及并发症因素包括： ① 恶性肿瘤、 ② 转移性肿瘤、 ③ 肾功能不全、 ④ 肝功能不全、 ⑤ 血小板减少、 ⑥ 糖尿病、 ⑦ 贫血等。

3 、治疗相关因素： ① 抗血小板治疗中、 ② 抗凝药物控制不佳、 ③ 非甾体抗炎药物使用等。

对于存在上述抗凝治疗中易出血高危因素的患者，需要重点防控，选择合适的抗凝治疗方法，合理的抗凝药物和剂量，必要的监控措施，长期的随访机制等，来实现患者的最大获益。