静脉血栓栓塞症

据新闻媒体报道，江苏30岁的张先生连续打了4个多小时麻将，一直久坐着不动，等到打完后想站起来，发现腿已不听使唤了。送到医院检查，发现左腿大动脉形成一条40多厘米的血栓，多亏医生及时将血栓取出，才使得张先生免遭截肢之苦。什么是静脉血栓栓塞呢？为什么坐久了会发生静脉血栓栓塞呢？

什么是静脉血栓栓塞症？

静脉血栓栓塞症，即静脉内形成了血凝块，简称VTE。在深部的静脉形成血凝块（通常发生在下肢），称为深静脉血栓形成，简称DVT。当静脉内血凝块脱落并随血流移行到肺部，就会形成肺栓塞，简称PE。DVT和PE统称为VTE，是一种风险极高的、潜在的致死原因。VTE在全球范围内都是主要的致死和致残原因。“世界血栓日”专家委员会公布的数据显示，每年全球范围VTE的发生接近1，000万例，涵盖了发达国家及发展中国家。

为什么久坐会形成血栓？

暨南大学附属第一医院介入血管外科张艳副主任医师早前接受家庭医生在线采访表示，由于下肢远离心脏，长时间坐着保持不动的姿态，下肢静脉血液回流减慢，易产生血液瘀滞，甚至处于几乎静止状态，因而容易诱发静脉血栓形成。

下肢静脉血栓临床主要表现为一侧肢体突然肿胀，局部有疼痛感，行走时加剧，轻者局部仅有站立时沉重感。静脉血栓症状会由轻到重逐渐变化，如果早期症状得不到及时有效治疗，会引发肢体反复肿胀，甚至出现经久不愈的溃疡，导致患者的生活质量下降。因此，应该做到早发现、早诊断、早治疗。

哪些人容易发生静脉血栓栓栓塞症？

静脉血栓栓塞症可能发生于任何年龄、种族和性别，某些因素会增加发生血栓的风险。以下是发病的危险因素：

1、接受过手术治疗，特别是髋部、膝部以及肿瘤相关手术的患者；

2、 长期久坐不动，包括卧床、长途旅行等

3、 年龄超过60岁；

4、家庭内有血栓家族史的情况；

5、 肿瘤患者，接受过化疗；

6、 服用雌激素药物，例如口服避孕药，激素替代疗法HRT等；

7、其它因素，例如：肥胖、妊娠或分娩、 吸烟、过量饮酒等等。

据新闻媒体报道，江苏30岁的张先生连续打了4个多小时麻将，一直久坐着不动，等到打完后想站起来，发现腿已不听使唤了。送到医院检查，发现左腿大动脉形成一条40多厘米的血栓，多亏医生及时将血栓取出，才使得张先生免遭截肢之苦。什么是静脉血栓栓塞呢？为什么坐久了会发生静脉血栓栓塞呢？

什么是静脉血栓栓塞症？

静脉血栓栓塞症，即静脉内形成了血凝块，简称VTE。在深部的静脉形成血凝块（通常发生在下肢），称为深静脉血栓形成，简称DVT。当静脉内血凝块脱落并随血流移行到肺部，就会形成肺栓塞，简称PE。DVT和PE统称为VTE，是一种风险极高的、潜在的致死原因。VTE在全球范围内都是主要的致死和致残原因。“世界血栓日”专家委员会公布的数据显示，每年全球范围VTE的发生接近1，000万例，涵盖了发达国家及发展中国家。

为什么久坐会形成血栓？

暨南大学附属第一医院介入血管外科张艳副主任医师早前接受家庭医生在线采访表示，由于下肢远离心脏，长时间坐着保持不动的姿态，下肢静脉血液回流减慢，易产生血液瘀滞，甚至处于几乎静止状态，因而容易诱发静脉血栓形成。

下肢静脉血栓临床主要表现为一侧肢体突然肿胀，局部有疼痛感，行走时加剧，轻者局部仅有站立时沉重感。静脉血栓症状会由轻到重逐渐变化，如果早期症状得不到及时有效治疗，会引发肢体反复肿胀，甚至出现经久不愈的溃疡，导致患者的生活质量下降。因此，应该做到早发现、早诊断、早治疗。

哪些人容易发生静脉血栓栓栓塞症？

静脉血栓栓塞症可能发生于任何年龄、种族和性别，某些因素会增加发生血栓的风险。以下是发病的危险因素：

1、接受过手术治疗，特别是髋部、膝部以及肿瘤相关手术的患者；

2、 长期久坐不动，包括卧床、长途旅行等

3、 年龄超过60岁；

4、家庭内有血栓家族史的情况；

5、 肿瘤患者，接受过化疗；

6、 服用雌激素药物，例如口服避孕药，激素替代疗法HRT等；

7、其它因素，例如：肥胖、妊娠或分娩、 吸烟、过量饮酒等等。

1,改变不良生活方式，避免长期制动，或长时间保持一个姿势，多饮水，每天饮血量大于 1500 毫升。

2, 尽早戒烟，避免吸二手烟，

3,长时间乘坐交通工具时，定时站立走动，增加下肢静脉血回流。

4,由于疾病原因需要长时间卧床者，烟在床上行双足，跖屈背伸，绕环运动。意识障碍者可行被动的肢体运动，病情缓解应尽早下床活动

5，长期从事站立工作者，可预防性，穿戴梯度加压弹力袜预防下肢静脉曲张，

6,严密观察有无静脉血栓形成的早期真相？如双下肢不对称性肿肿胀，肿胀肢体压痛等

7,如疑为 新鲜血栓形成在未充分抗凝治疗前，患侧肢体应制动，床旁或床上大小便，避免用力解便 及剧烈活动，尽早就医。

8，出现胸痛，呼吸困难，咯血等症状时，应及时就医，警惕发生肺栓塞

对于静脉血栓栓塞症的病人，抗凝治疗是最重要的治疗方法。一般的抗凝治疗首先使用利伐沙班。

在抗凝治疗期间，特别要注意两个方面的问题，一个是要定期复查(自住院起 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月），另一个是不要中途自行停药。

医生为什么要强调您定期复查呢？

• 1 月：复查下肢静脉彩超、观察抗凝是否有效及血栓进展情况；
• 3 月:复查下肢血管彩超，观察抗凝是否有效及血栓进展情况，决定是否停用抗凝药物；
• 6 月：复查下肢血管血管彩超，肺栓塞患者行肺动脉 CTA 检查，决定是否停用抗凝药物。

在临床上经常碰到口服利伐沙班的同时又服用治疗胃病、心脏病的药物如奥美拉唑、阿司匹林、西洛他唑等，出现咯血、尿血等情况到医院就诊者。所以，在口服利伐沙班期间，如果需要加用其他药物时，应及时去医院就诊，向医生咨询相关问题。

下肢深静脉血栓、肺栓塞病人抗凝治疗时间的长短因人而异，如果是由于手术、创伤等因素引起的下肢深静脉血栓，需要治疗 3-6 个月；而对于栓子来源不明的病人，需要治疗 6 个月以上；对于复发的病人或合并肺心病及危险因素长期存在者，如癌症、易栓症或植入了下腔静脉滤网等，疗程至少达 12 个月，甚至需要终生抗凝治疗。至于什么时间停止抗凝治疗，应由医生根据病人的具体情况，结合检查的结果综合分析决定。

在临床上，常见某些病人在遇到一些情况后擅自停药，这是万万不可取的，有时甚至会出现危险。国外的一项研究表明，经过正规抗凝治疗的患者，下肢深静脉血栓复发的危险性为 16%，而未经过正规抗凝治疗的患者，下肢深静脉血栓复发的危险性成倍数增加。这样不仅会加重治疗上的负担，而且再次给机体造成一次打击。

因此，医生在此告诫下肢深静脉血栓患者，抗凝治疗一定要坚持足疗程，如果治疗中出现需要停药的情况，如要拔牙、手术等，要与您的医生进行联系，在医生的指导下进行。如果出现了出血，如咯血、尿血、牙龈出血、皮肤出血等，要及时到医院就诊，在医生的指导下进行药物的调整。

文章首发于 | 血管医生尹杰微博

血栓是一个令大家谈"栓"色变的话题，轻则致残，重则夺命。大家印象中一般都是中老年人容易得，但有一个年轻的群体，也时时刻刻受到血栓的威胁，这就是年轻的孕产妇。

静脉血栓栓塞症是妊娠期间的一种常见疾病，是导致孕产妇死亡的常见原因。随着城市化进展，晚婚晚育现象越来越明显，30岁以上的孕产妇越来越多。高龄孕产妇是血栓的高危因素之一。

1.为什么孕产妇容易得血栓？

孕产妇的血液比较容易凝固是人体的一种自我保护机制，我们管这种医学现象叫妊娠的高凝状态，有利于正常分娩或流产过程中有效止血并预防可能出现的失血过多，但同时也增加血栓形成和栓塞的风险。

这种高凝状态一直持续整个妊娠期直到分娩后8周，导致妊娠期血栓的发生率比其他育龄妇女增加4～5倍，并且产后8周内出现血栓的风险甚至高达20倍。（见图）另外剖宫术中使用麻醉剂可以导致静脉平滑肌松弛，而术后镇痛泵的使用和长时间卧床又使肌肉处于长期松弛状态，血流缓慢，下肢血液回流受阻，增加了剖宫产产妇的血栓患病率。80%以上的血栓部位发生在下肢，也就是双腿的部位，其他部位包括颈部、颅内、锁骨下、肺栓塞等。

2. 保胎儿和治血栓是不是矛盾？

门诊就诊的很多患者特别是怀孕早期发现血栓的女性，因为发现得了血栓，认为治血栓的药物对胎儿有影响，为了彻底治疗而做了流产。是不是保胎儿就没法治血栓，治血栓就不能保胎儿？

其实不是这样的。有些女性听说得了血栓治疗不及时就会造成一辈子的残疾，忍痛打掉胎儿，放滤网，溶栓，等恢复好了再考虑怀孕。对于二十几岁年轻的女性未尝不可，但对于超过30岁，甚至35岁的孕妇来讲（35岁是一个分水岭，超过35岁医学上叫高龄初产，孕妇的风险和胎儿出现并发症及畸形的概率会几十倍的增加），很多是通过试管婴儿，生殖技术辅助怀上孩子，非常不容易，胎儿尤显珍贵。

这个时候怎样保住胎儿，又不妨碍治疗血栓？答案是有方法的。在医生的指导下进行规范、规律、足量、足疗程的抗凝治疗，既能有效控制治疗血栓，又不影响胎儿发育、分娩。

3. 深静脉血栓应该怎样规范治疗？

对于深静脉血栓，国际上推荐的首选方案是抗凝治疗。抗凝治疗是最有效的治疗方法，可以预防血栓进展，促进血栓再通。非孕产妇的一般抗凝治疗首先使用肝素静脉注射或低分子肝素皮下注射，重叠使用口服的抗凝药物，通常为华法林。在抗凝治疗期间，特别要注意两个方面的问题，一个是要定期复查，另一个是不要中途自行停药。

4. 抗凝治疗会不会引起胎儿畸形？

妊娠期深静脉血栓的治疗建议使用低分子肝素，这种药物不透过胎盘，因而避免了华法林的致畸风险。在2012年美国胸科医师学会发布的第九版抗栓与血栓预防实践指南（ACCP-9）中，推荐低分子肝素作为妊娠和围生期血栓治疗的标准抗凝药物。

低分子肝素的优势包括良好的生物利用度、长血浆半衰期、可预测的剂量反应以及较少发生骨质疏松症和肝素诱导的血小板减少症，因而低分子肝素对孕产妇血栓患者是首选治疗药物。

低分子肝素可更方便地给药，并且不需要行实验室凝血监测。系统性综述和观察性研究均已证明了低分子肝素治疗妊娠 VTE 的有效性和安全性。

华法林是治疗血栓最常用的抗凝药物，但因其能透过胎盘屏障，易导致自发性流产、先天性心脏病、生长发育迟缓以及胎儿华法林综合征，且受影响最大的时期是妊娠６～１２周，故在妊娠期抗凝的使用应慎重。

华法林的胚胎致畸常表现为面中部发育不全、点状软骨发育不全、脊柱侧凸、近段肢体及指( 趾) 骨变短。

孕 6～9周时给予华法林可影响到 5%的胎儿，孕第 2 个三个月和第 3 个三个月的早期使用华法林有可能使胎儿发生脑出血和脑裂。

5.治疗血栓药物会不会引起出血？

理论上讲在医生指导下服用抗凝药物一般不会发生出血。低分子肝素根据患者的体重可以进行测算，选用合适的剂型非常重要。服用华法林需要定期抽血化验凝血指标，在达标范围INR2~3之间一般不会有出血反应。

在抗凝治疗过程中，须密切观察孕产妇全身皮肤及黏膜有无出血点、紫斑、恶露的多少、剖宫产伤口有无渗出血，若出现片状红斑、恶露增多、伤口明显渗血，穿刺、注射部位皮下瘀血、鼻腔、牙龈异常出血，血尿、黑便，特别是有无头痛、呕吐、意识改变、瞳孔变化等颅内出血情况，应立即停止用药，到医院就诊。

6. 进行血栓治疗的孕妇应该怎样分娩？

对于接受抗凝治疗的孕妇，其分娩方式最好由多学科包括产科、儿科、NICU、血管外科医师共同决定。为了避免妊娠 VTE 患者在分娩时由抗凝药物所致的出血风险，应在诱导分娩或剖宫产术前 24 h 停用每日 2 次皮下注射的普通肝素或低分子肝素，而给予每日 1 次皮下注射低分子肝素的患者在分娩日早晨可给予 50%的剂量。

分娩后 12 h 如无持续性出血可重新启动低分子肝素治疗，如果采用的是全麻，则低分子肝素的重新给药时间不应早于术后 24 h。分娩后低分子肝素或华法林治疗的持续时间至少为 6周。

7. 哺乳期的用药？

理论上华法林和低分子肝素均不分泌进乳汁，因而治疗期间的母乳喂养对婴儿是安全的。正常的哺乳有利于婴儿发育，同时保持乳腺的正常泌乳，减少乳腺炎的发生几率。所以血栓的产妇患者可以抗凝治疗的同时哺乳。

8. 孕产妇下肢深静脉血栓能不能放滤网？

滤网医学上叫下腔静脉滤器，可以预防下肢深静脉血栓脱落造成肺栓塞。需要在放射线透视指导下进行，而放射线对胎儿发育有有致畸可能。

对于希望保胎的孕妇不建议放滤网。妊娠时置入下腔静脉滤器的经验非常有限，而且有可能增加滤器移位和下腔静脉穿孔的风险，故该方法应仅用于有抗凝治疗禁忌证或尽管已给予充分抗凝治疗但仍有再发肺栓塞的妊娠患者。

9. 孕产妇深静脉血栓能不能进行溶栓治疗？

溶栓包括静脉溶栓和导管溶栓，导管溶栓需要在放射线透视指导下进行，而放射线对胎儿发育有影响，有致畸可能。所以尽量避免对孕妇进行导管溶栓。静脉溶栓药物可能会对胎儿有影响，所以尽量避免使用。

在妊娠深静脉血栓患者中给予溶栓治疗的经验非常有限，但对大块肺栓塞和血流动力学严重受损的妊娠血栓患者给予溶栓治疗很可能起到挽救生命的作用。

尽管溶栓治疗有可能导致胎盘突然分离，但此并发症从未见报道。剖宫产和分娩后 10天内被认为是溶栓治疗的相对禁忌证，但已经有经阴道分娩后 1小时和剖宫产后 12小时溶栓治疗成功的报道。

10. 孕产妇怎样预防血栓？

为了预防怀孕分娩期间血栓形成我们应从如下几方面进行预防　

①通过产前检查对血栓形成的高危因素进行评估。

②体位及运动：孕妇应经常变换体位，保持适当运动，如散步，适当直腿抬高练习等，促使下肢静脉回流。

③饮食：宜清淡高热量、高膳食纤维、低盐低脂饮食，多饮水保持大便通畅。

④衣着：穿宽松的内衣。

产褥期健康管理　

①正常分娩的产妇：抬高下肢，鼓励早期下床活动；剖宫产的产妇：除药物止痛外，术后６小时在床上行自主活动；通过早期活动、合适体位、加强饮食积极预防血栓发生，从而更好地保障孕产妇的生命安全和生活质量。

对既往有血栓病史或有高危血栓形成倾向的妊娠患者应给予预防性剂量的低分子肝素。 媒体报道影视明星徐若瑄怀孕期间要打三百针，其原因就是有血栓高危因素需要皮下注射低分子肝素，通过有效预防最终安全分娩。

11. 深静脉血栓康复期的治疗

①坚持规律、足量、足疗程的口服抗凝药物治疗。华法林达标剂量PT 20-30秒，INR2-3，国际上推荐疗程的是半年至一年。是否需长期服用抗凝剂需要结合疾病综合考虑，看是什么原因造成的血栓，如果是单纯因为怀孕、分娩和手术引起的，诱因解除后一般半年至一年的抗凝足够。

部分患者需要做全面的血栓指标筛查，看是否有易栓症因素，比如抗磷脂抗体综合症，蛋白C/S缺乏，狼疮抗体阳性，有这些情况则需长期服用。中间注意检查凝血指标，注意有无黑便、牙龈出血等。

②坚持穿医用二级压力弹力袜：弹力袜因为能够明显改善下肢静脉血流淤积状况，促进静脉血回流，因此，能够缓解和减轻下肢肿胀，有效预防下肢静脉血栓复发，降低血栓后综合征的可能性。

③建议平时多注意休息，适当的运动，半小时以内活动量为佳。④以清淡饮食为主，多喝水，多吃一些绿色蔬菜与水果，忌辛辣刺激食物。

12. 怎样预防血栓后综合征？

大家所担心的怕血栓落下后遗症，说的就是深静脉血栓后综合征（Post-thrombotic Syndrome，PTS），是继发于血栓后深静脉瓣膜功能受损导致的慢性静脉功能不全，血栓后综合征通常发生于深静脉血栓后1~2年，典型的症状包括受累肢体疼痛、发沉、肿胀、痉挛、痒感及肢体水肿、足踝部或更大范围的毛细血管扩张、足靴区皮肤色素沉着、瘀滞性皮炎，严重者可出现慢性久治不愈的静脉性溃疡。

此外，还可出现继发性静脉曲张。约50%的急性深静脉血栓患者2年内可发生血栓后综合征，5%~10%的患者可发生严重的血栓后综合征如静脉性溃疡，严重影响生活质量。

大腿及以上的血栓、肥胖、高龄是发生PTS的高危因素。急性下肢深静脉血栓后1个月内下肢症状仍不完全缓解的患者容易得血栓后综合征。口服华法林抗凝治疗，如INR未达治疗标准可可以增加血栓后综合征风险。

具有二级压力梯度的弹力医疗袜可降低静脉高压、减轻水肿并改善组织微循环。

多项临床试验证实了长期使用医用二级压力弹力袜对于预防血栓后综合征的有效性。美国胸科医师协会（ACCP）指南中推荐对于急性症状性近端深静脉血栓患者，应穿二级压力的弹力袜至少2年，如果患者已经出现PTS症状，则需延长穿弹力袜时间。有证据显示静脉活性药物，如迈之灵、消脱止、地奥司明片可减轻PTS的症状。

总而言之，孕产妇得了深静脉血栓并不是多么可怕的事情，及时发现，治疗得当是可以同时保住胎儿，又能治愈血栓，不落下后遗症的。对于血栓高危的孕妇朋友，采取适当的预防措施，可以有效的避免血栓形成。

静脉血栓栓塞症(VTE)，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是癌症患者的常见并发症。 与非癌症患者相比，癌症患者新发VTE的风险要高4-7倍。过去二十年来，随着患者生存率的提高，高灵敏度影像学检查的使用，靶向治疗和免疫治疗等易促血栓形成的癌症疗法的引入，使得癌症相关血栓形成(CAT)的负担一直在增加。

使用 低分子量肝素(LMWH)进行抗凝治疗可降低VTE复发风险，与维生素K拮抗剂(VKAs)相比，其出血风险相似，因此，多年来，LMWH一直是CAT的一线治疗方法。最近，4项随机临床试验评估了直接口服Xa因子抑制剂(DOAC)依度沙班、利伐沙班和阿哌沙班与LMWH相比在治疗CAT方面的疗效和安全性。这些研究的荟萃分析表明，Xa因子抑制剂可降低6个月的VTE复发风险，而且大出血率没有明显增加，因此， Xa因子抑制剂可能是LMWH治疗CAT的有效替代药物。

国际学会或专家小组制定的临床指南为CAT的管理提供了治疗建议，然而，这些指南大多针对的是一般癌症人群，针对特定亚组患者的建议较少，这些患者包括：血小板减少症、肾功能损害、胃肠道癌症、原发性或转移性脑癌、下肢远端深静脉血栓、治疗期间复发性VTE等，这些患者的出血风险较高，本文对这些特定人群的VTE管理进行了阐述。

伴有血小板减少症的癌症患者

由于骨髓抑制性化疗、骨髓肿瘤侵袭、弥散性血管内凝血和免疫介导的机制，血小板减少是癌症患者的常见并发症。合并血小板减少的癌症患者的CAT治疗存在挑战，因为 这些患者VTE复发和出血的风险很高。

对于血小板计数高于50,000/μL的患者，自发性出血的风险很低，全剂量抗凝似乎是安全的。出现严重血小板减少(血小板计数低于50,000/μL)的癌症患者，研究者提出了两种管理策略： 全剂量抗凝伴定期/重复输血小板，或剂量适应性抗凝。治疗决策需要考虑到出血和VTE复发的风险、血小板减少的严重程度和持续时间以及VTE事件发生后的时间。

血小板计数低于25,000/μL、血栓进展风险较高的急性VTE患者(即节段性或更近端PE、近端DVT或有复发性血栓形成史)，可考虑 全剂量抗凝伴定期/重复输血小板，旨在将血小板水平维持在40-50,000/μL以上。对于急性VTE和血栓进展风险低的患者，以及亚急性VTE(自VTE发生后>30天)的患者，可以优先选择剂量调整的抗凝策略，在这一亚组患者中，建议在血小板计数低于25,000/μL时暂时停止抗凝，一旦严重血小板减少症得到解决，则应计划恢复全剂量抗凝。

伴肾脏损害的癌症患者

超过一半的癌症患者有肾功能损伤，多达五分之一的患者肌酐清除率低于60ml/min。肾功能在使用顺铂等多种抗癌药物时可能会恶化，导致VTE复发风险增加，也可能因抗凝剂的药物累积而导致大出血。

研究显示， LMWH和华法林在肾功能受损的癌症患者中具有相同的安全性和有效性。由于DOAC会通过肾脏排泄，因此 肾功能受损的患者使用DOAC时需要监测肾功能的变化和出血并发症。

比较直接口服抗凝剂(DOAC)和VKA治疗普通人群VTE的III期试验中，在1789名肌酐清除率在30-49ml/min的患者中，DOAC与VKA组的VTE复发风险相似，但前者的大出血的风险明显降低。研究数据表明，LMWH或经过验证的Xa因子抑制剂方案可用于肌酐清除率高于30ml/min的CAT患者。肌酐清除率低于30ml/min的患者通常被排除在III期临床试验之外，对于这些患者，医生可以考虑使用普通肝素、监测抗Xa的LMWH或华法林治疗。

胃肠道肿瘤患者

在Hokusai-VTE癌症研究纳入的305名胃肠道癌症患者亚组中，依度沙班相比达肝素钠的大出血风险更高(分别为12.7%和3.6%)。这些出血事件大多发生在胃肠道(91%，其中47%为上消化道出血)。在使用利伐沙班的Select-D研究中也有类似的发现，但在使用阿哌沙班的ADAM-VTE研究中则没有这种报道。最近的Caravaggio研究显示，阿哌沙班与达肝素钠相比，没有观察到胃肠道肿瘤患者大出血的发生率增加(结直肠癌患者为4.1% vs 5.3%；上消化道癌患者为8.7% vs 9.8%)。

根据现有证据， LMWH或阿哌沙班可能是原发性胃肠道肿瘤患者CAT的首选治疗方案。考虑到各种药物的相对风险获益情况可能不同，在选择口服Xa因子抑制剂时应谨慎。

原发脑肿瘤或继发性脑转移的患者

脑肿瘤患者是VTE发病率最高的人群之一，发生率在15-20%之间，胶质母细胞瘤患者的VTE发生率高达30%。在这些患者中，VTE的风险因患者不能移动或瘫痪、神经外科手术以及类固醇治疗和化疗而进一步增加。

此外，自发性颅内出血(ICH)是脑瘤患者常见的不良事件，1年内的发生率约为20-25%，黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌和绒毛膜癌等癌症脑转移患者的风险高达50%。尽管这些患者的自发性ICH发生率很高，但越来越多的证据表明， 抗凝治疗可能是相对安全的。

在一项针对293名脑转移患者的大型回顾性队列研究中，Donato等人发现，与年龄、性别和癌症类型相匹配的对照组相比，接受LMWH治疗的VTE患者的ICH风险没有增加。回顾性数据表明，抗凝治疗不会增加脑转移患者的ICH发生率，但可能会增加原发性脑肿瘤患者的ICH风险。

最近的一项荟萃分析认为，针对脑肿瘤患者的VTE，应考虑治疗性抗凝，以降低VTE复发的风险，初步数据表明， LMWH和DOAC均可作为有效的治疗选择。最近一项针对96名脑转移患者的回顾性队列研究发现，LMWH或DOAC的安全性相当。具体来说，41名DOAC治疗的患者和55名LMWH治疗的患者在12个月内发生ICH的风险没有差异。

参考文献：

Cancer Treat Rev. 2021 May;96:102190.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。

静脉血栓栓塞症（VTE），包括肺栓塞(PE)和深静脉血栓(DVT)，是孕产妇死亡的主要原因之一。美国疾病控制和预防中心估计，在过去的二十年里，9%-10%的孕产妇因为血栓性肺栓塞而死亡；在此期间，肺栓塞的绝对死亡风险也增加了。

静脉血栓栓塞症的风险因素发生率增加可能是肺栓塞死亡风险上升的主要原因，如孕妇超重/肥胖、孕妇年龄≥35岁等情况在增加。VTE相关的产科并发症如前兆子痫、产后出血也在增加。因此，对产科VTE的预防、及时诊断和治疗能很大程度上降低产妇死亡率。例如，美国在2000年广泛采用围手术期剖腹产VTE预防措施，导致深静脉血栓的风险明显下降。

怎样才能降低VTE造成的产妇死亡率呢？需要优化临床防治策略。VTE风险因素发生率增加的趋势不可能很快逆转，改善预防性干预和预防措施可以提供最大的获益。然而，如何最佳地改善预防性干预措施存在很大争议，专家和指南都有分歧。英国2004年的指南建议广泛使用 低分子肝素(LMWH)，产妇的死亡率随后下降了40%，英国的经验是支持扩大预防性使用肝素的主要证据。然而，其他一些专家则反对扩大肝素预防性使用，理由是对其安全性、疗效和成本的担忧。

目前的指南推荐

很多学会都制定了产科VTE预防指南，例如美国妇产科医师协会（ACOG）、英国皇家妇产科医师学院（RCOG）、美国胸科医师协会（ACCP）等。通过比较这些VTE预防指南，发现几个关键点。首先，指南都认可最高风险患者进行预防。 对于以前发生过无诱因VTE事件、有血栓形成倾向的高危患者、或两者兼有的患者，指南均支持在整个孕期和产后使用肝素进行预防。

其次，指南中对住院孕妇产前的血栓预防建议有所不同。英国皇家妇产科医师学院(RCOG)建议在产前住院期间使用肝素预防，而美国妇产科医师协会（ACOG）和美国胸科医师协会（ACCP）并没有提出具体建议。

第三，剖宫产后女性是否应该在院内接受肝素预防的问题上，各指南有很大的不同。英国皇家妇产科医师学院(RCOG)根据风险因素的评分，支持对多数剖宫产后女性进行肝素预防；美国胸科医师协会（ACCP）支持进行肝素预防的危险因素更为局限；美国妇产科医师协会（ACOG）支持对最高风险的患者使用肝素。

将这些建议应用到临床实践中，导致的剖宫产后肝素预防使用率存在巨大差异。有一项单中心研究就比较了将ACOG、ACCP和RCOG的标准应用于该医院的剖宫产人群的情况。该研究发现，根据ACOG标准，有1%的患者会接受肝素预防；根据ACCP标准，有35%的患者会接受肝素预防；根据RCOG的标准，则有85%的患者会接受肝素预防。由于不同指南的建议不同， 目前对肝素预防还没有明确的共识。

临床实践考虑

关于在使用肝素预防的情况下产科麻醉的问题，美国区域麻醉与疼痛医学协会(ASRA)和产科麻醉和围产医学学会(SOAP)2018年的两份指南可能有特别的指导意义。这些指南评估了特定的用药方案、剂量、给药途径和给药后的时间间隔，以确定是否可以安全地实施神经轴麻醉。

2018年的ASRA指南建议， 在预防性使用普通肝素后应等待4-6小时，再进行神经轴麻醉手术。这一新建议并不是因为有新的证据表明硬膜外血肿的风险增加，而是为了使ASRA指南与欧洲指南一致；此外，这些建议并不代表绝对的禁忌症。ASRA和SOAP建议应考虑神经轴麻醉相比全身麻醉的风险和益处。对于许多产科患者来说， 神经轴麻醉的益处超过风险，即使在4至6小时内接受了普通肝素的预防性治疗。

ASRA和SOAP指南支持产科患者在接受普通肝素预防的情况下进行神经轴麻醉。但在一些情况下，可能需要谨慎地暂停肝素预防，如出现活动性出血、早产和即将分娩，以减少出血风险和有利于麻醉。对于有肝素预防禁忌症的患者，可以进行机械性预防。对于绝大多数住院的产前患者来说， 在接受最后一次肝素超过4小时后，可进行神经轴麻醉。

出于麻醉方面的考虑，有研究者倾向于在产前和剖宫产后的患者中使用普通肝素而不是LMWH进行预防。这一建议与美国母胎医学会(SMFM)关于剖腹产后药物选择的建议不同，后者倾向于使用LMWH。在许多临床情况下，LMWH可能比普通肝素更受欢迎，包括高危女性产前在门诊进行预防性治疗时。然而，没有证据表明短期低剂量的低分子肝素优于普通肝素。

肝素引起的血小板减少症在产科住院患者中很少见，使用普通肝素的骨质疏松症风险与长期治疗有关。在短期、低剂量给药的情况下，没有证据表明在年轻健康的群体中，出血风险增加或药物疗效下降。虽然LMWH的用药频率更低，但 普通肝素的一个主要优势在于，它可能更适合于神经轴麻醉，在剖宫产中，它可以支持相对较早地开始神经轴麻醉手术。 

对于剖宫产后的预防，可根据ACCP、ACOG或RCOG指南中明确给出的风险因素使用普通肝素，但评分系统的复杂性可能是优化预防措施的障碍。对于出血风险较高的女性，由医务人员酌情选择不使用肝素，以经验性方式采取预防措施。

有些专家不支持更广泛使用肝素预防，主要是认为当前的证据不支持临床中常规使用，而开展足以评估预防措施效果的RCT是不可行的。电子病历研究可能特别适合追踪产科VTE的危险因素、预防时机、肝素剂量和患者结局，也许是未来的一个重要研究方向。

参考文献：

Am J Obstet Gynecol.2021. Doi:10.1016/j.ajog.2021.05.004.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

据估计，在创伤患儿中，静脉血栓栓塞症(VTE)的发生率约为0.02-1.2%，在重症监护室(ICU)人群中可达到0.3-10%。相比之下，成人创伤人群的VTE发病率为3-5%。小儿VTE的发病率一直在上升，有数据显示，2001-2007年期间增长了70%，这一增长可能是由于诊断水平的提高以及危重患者生存率的提高所致。

与成人创伤患者类似，小儿创伤患者由于经常出现魏克氏三特征(Virchow's triad)，即高凝状态、内皮损伤和瘀血，导致VTE的风险增加。尽管儿童的VTE发病率比成人低，但其发生后会导致严重的并发症发生率、死亡率增加、住院时间延长，并发症包括VTE复发和血栓后综合征的风险增加，导致静脉功能不全、疼痛、肿胀和生活质量下降。

VTE的机械预防

机械预防措施主要包括连续压迫装置(SCD)，可以减少静脉瘀滞，改善静脉流出。机械预防措施的疗效缺乏结论性的证据，其使用主要是基于理论上的益处，而有害风险很小甚至没有。机械预防通常是在非卧床患者中实施。在对儿童创伤和儿童VTE专家的调查中，94%的专家建议 在儿童有重大出血风险，或药物预防存在禁忌症时，或在儿童有重大VTE风险而不需要药物预防时，可以采用机械预防措施。

VTE的药物预防

许多药物已被用于小儿创伤后VTE的药物预防，如 低分子肝素(LMWH)或普通肝素(UFH)，已被广泛研究，而其他药物如新型口服抗凝剂(NOAC)还没有得到很好的研究。

LMWH最常用，患者结局良好，但没有被美国FDA批准用于儿科。LMWH，特别是依诺肝素钠，在儿童中的使用率一直在上升。有数据显示，从2001年到2008年，LMWH在小儿创伤患者中的使用率从0.75%上升到1.54%，包括那些没有发生VTE的患者(0.65-1.43%)，估计这些患者使用LMWH是为了预防VTE。

一些研究表明，LMWH可有效降低小儿创伤患者的VTE风险。Hanson等人的研究表明， LMWH降低了65%的VTE发生。研究者对高危患者皮下注射0.5mg/kg的LMWH，每天两次，接受LMWH的患者中没有人发生VTE。但使用LMWH必须考虑到出血风险，大出血和小出血的风险分别为0.4-0.8%和3%。

有研究对UFH与LMWH的预防效果进行了比较。虽然LMWH更贵，但其药性更容易预测，而且引起的血小板减少症和骨质疏松症的发生率更低。Culbert等研究在对354名小于18岁的小儿创伤患者的回顾性分析中发现，与接受UFH的患者相比，接受LMWH的患者死亡率更低(0.9% vs. 10.1%)，使用LMWH是生存率的独立预测因素。但LMWH相比UFH的益处也因年龄而异：0-9岁和15-17岁的患者在生存率方面没有统计学上的明显差异，10-14岁的患者使用LMWH的生存率更高。

其他类型的抗凝剂，如NOAC，在儿科中的应用和研究都很少。由于NOAC起效迅速，药物和饮食的相互作用最小，而且不需要进行抗凝监测，可能是理想的选择，然而，逆转策略有限。尽管评估NOACs的研究越来越多，这些药物在儿童中使用有一定前景，但目前还没有专门观察NOAC用于小儿创伤人群的研究。

预防的时机

因为机械预防的风险很小，入院后开始机械预防的限制很低。儿童创伤评分/美国东部创伤外科学会(PTS/EAST)指南建议对年龄大于15岁和入院时ISS值大于25的青春期后期儿童起始进行机械预防。当高危患者有药物预防禁忌症时，也可以进行机械预防。

在确定了可使用药物预防后，必须要考虑开始使用的合适时机。风险因素如出血，往往会延迟或推迟药物预防的使用。应每天评估禁忌症的解决情况，以确定何时开始对高危患者进行药物预防。在Landisch等人关于高VTE风险低出血风险患者的指南中，建议在入院24小时内开始抗凝。虽然没有正式的指南，但一些研究对小儿实体器官损伤、创伤性脑损伤(TBI)、骨科创伤和烧伤的VTE预防时机进行了研究。

对于实体器官损伤，Schellenberg等人的一项研究显示，早期预防(受伤后≤48小时)比48小时后开始预防，深静脉血栓发生率更低(0% vs 9%)，且出血量也没有增加。然而，Hanson等人在对儿科创伤和血栓专家的调查中达成了近乎一致的意见，即只有在实体器官损伤后等待3天(假设没有活动性出血)，才应开始药物预防。

TBI患者通常在影像学检查和体格检查稳定后24小时接受药物预防，由于对出血的关注程度不同，预防方法也有很大差异。Hanson等人建议颅内出血后推迟4天再进行药物预防。关于儿童骨科创伤后的VTE预防，两份针对普通儿科人群的VTE预防指南指出， >48小时后再开始药物预防。还有研究认为，由于VTE发生率较低，等距骨折或小于15岁的骨盆或股骨骨折儿童可能不需要进行VTE预防。

预防的持续时间

活动能力是确定机械预防和药物预防持续时间的决定因素。当患者能够活动时，通常会停止预防。然而，还没有专门评估VTE预防的持续时间以及是否应在活动时停止预防的研究。Hanson等人指出，由于存在其他风险因素，可以活动的患者可能仍然需要预防。

没有研究评估在小儿创伤患者中延长药物预防的结果。成人创伤患者的相关数据也很缺乏。然而，在一些高风险的成人群体中，如接受骨科大手术和腹腔手术的患者， 延长预防时间已被证明是有益的。虽然小儿创伤患者的预防措施通常会持续到他们可以活动和/或出院，但可能存在一部分高危儿童会从延长预防措施中受益。

下腔静脉滤器的作用

下腔静脉滤器并不能预防VTE，但可以防止下肢和盆腔VTE扩散成威胁生命的肺栓塞(PE)，目前在成人创伤人群中进行了很好的研究，但在儿童中几乎没有研究。 下腔静脉滤器置入更可能发生在儿童被诊断为VTE之后，而不是为了预防。Guzman等人调查了下腔静脉滤器置入和取出的安全性，结果显示在20名患者中，有2例发生术中并发症(滤器壁层剥离和套扎导管断裂)，但没有早期或晚期并发症，取出率为100%。目前还需要进行更多的研究来确定下腔静脉滤器在小儿创伤人群中的疗效和安全性。

参考文献：

Pediatr Surg Int. 2021 Jun;37(6):679-694.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

癌症患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险明显高于普通人群，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞。癌症患者的VTE管理也给临床医生带来了挑战。癌症患者可能会接受需要暂时停止抗凝治疗的手术，有需要间歇性住院的急性并发症，因恶心和呕吐而无法口服用药，因化疗而出现血栓形成，各种癌症相关治疗也会对其他药物的代谢产生影响。最近批准的几种直接口服抗凝剂（DOACs）扩大了以前仅有肠外制剂和维生素K拮抗剂（VKAs）的治疗，为临床医生对癌症相关VTE进行个性化治疗提供了机会窗口。

低分子肝素治疗癌症相关VTE

2003年， CLOT试验的结果发表，使得低分子肝素（LMWH）成为治疗癌症患者急性DVT和肺栓塞的黄金标准。在这项研究中，接受6个月 LMWH药物达肝素钠治疗的患者，与接受达肝素钠治疗5-7天后再接受VKA华法林治疗的患者相比，VTE复发的风险降低（9%）。出血风险或总体死亡率没有统计学显著差异。

另有四项随机对照临床试验，比较了除达肝素钠以外的LMWH药物与华法林治疗癌症相关VTE的情况。这些研究显示，各治疗组的大出血率或死亡率没有差异；只有一项研究，即LITE试验，表明亭扎肝素在统计学上显著降低了VTE复发率（3个月）。

鉴于在积极癌症治疗过程中很难维持华法林的治疗水平，而且在荟萃分析中，LMWH的疗效更优，安全性相似，因此在所有主要的治疗指南中， LMWH成为肾功能正常的癌症患者VTE的一线治疗方法。然而，真实世界的数据表明，尽管有了指南推荐，医生仍然在处方华法林，而且 患者对LMWH的依从性很低，只有37%的患者在6个月时仍在接受治疗。这些问题的存在，再加上某些试验结果未显示出LMWH的优势，为治疗癌症相关VTE打开了新的机会窗口。

DOACs治疗癌症相关VTE的证据

一些试验评估了DOACs治疗癌症患者VTE的疗效。Hokusai VTE癌症试验的两组方案是LMWH治疗5天然后每天口服依度沙班60mg，或者达肝素钠治疗（至少6个月，至多12个月），用于治疗有症状或偶然发现的急性近端腿部深静脉血栓或肺栓塞。患者在前2年内有活动性癌症或被诊断为癌症。

在入组的1050名患者中，53%已经发生转移，98%有活动性癌症。依度沙班组的抗血栓治疗的中位时间为211天，达肝素钠组为184天。 主要复合终点包括复发性VTE或大出血，12.8%的依度沙班治疗的患者和13.5%的达肝素钠治疗的患者发生了这种情况。依度沙班组的41名患者（7.9%）和达肝素钠组的59名患者（11.3%）发生了复发性VTE。依度沙班组有36名患者（6.9%）发生大出血，达肝素钠组有21名患者（4.0%）发生大出血。

在对胃肠道恶性肿瘤患者的亚组分析中，达肝素钠的大出血率更低（依度沙班13.2% vs. 达肝素钠2.4%）。非胃癌患者的出血率相似。依度沙班组没有致命的出血事件，达肝素钠治疗组有一次致命的出血事件发生。两组的全因死亡率相似（39.5% vs. 36.6%）。

ADAM VTE试验随机选取了300名癌症伴VTE患者，接受阿哌沙班（10mg，每天两次，连续7天，然后是5mg，每天两次），为期6个月，或皮下注射达肝素钠（200 IU/kg，为期1个月，然后是150 IU/kg，每天一次）。主要结局是大出血。

结果显示， 阿哌沙班组的患者在6个月内没有发生大出血，达肝素钠组为1.4%。达肝素钠的主要出血事件包括一次腹膜后出血和一次颅内出血。阿哌沙班组有0.7%的VTE复发，达肝素钠组为6.3%。

哪些患者应该接受DOAC治疗？

基于随机试验数据，目前的指南，包括最新的NCCN指南，都将 DOACs作为许多（但不是所有）癌症患者VTE治疗的首选或可选方案。在一项荟萃分析中，与达肝素钠相比，DOACs与较低的VTE复发率有关，但出血率较高。特别是依度沙班的消化道出血率较高，而利伐沙班的消化道和泌尿系统出血率都较高。

在ADAM VTE试验中，阿哌沙班和达肝钠素的出血率都很低，这表明研究中的患者群体可能不能代表大多数癌症患者。在Caravaggio试验中，阿哌沙班与达肝素钠的大出血率相当，一项亚组分析表明， 65岁以下患者使用阿哌沙班的出血率明显低于老年患者或使用达肝素钠治疗的患者。

哪些患者不应该接受DOAC治疗？

1. 消化系统和泌尿生殖系统癌症显示使用DOACs会增加大出血的风险，对于这些类型的肿瘤患者，DOACs不应该被使用或者要谨慎使用。大约75%的大出血事件发生在肿瘤未切除的患者身上。DOACs的致命性出血发生率与LMWH相似，大多数的大出血事件可通过输血和标准措施予以处理。使用时还应考虑患者的意愿和依从性，以及治疗偏好。

2. 利伐沙班不应该用于肌酐清除率（CrCl）<30 cc/min或ESRD患者。阿哌沙班试验排除了血清肌酐>2.5 mg/dL或CrCl<25 cc/min的患者。对于CrCl 30-50cc/min或体重≤60 kg的患者，依度沙班的剂量应减至每日30mg。CrCl<30 cc/min或ESRD患者应避免使用依度沙班。

3. 使用CYP3A4和P-糖蛋白强抑制剂的患者，以及使用CYP3A4和P-糖蛋白强诱导剂的患者中，避免使用利伐沙班。使用CYP3A4和P-糖蛋白强抑制剂的患者，应将阿哌沙班减少50%。使用CYP3A4和P-糖蛋白强诱导剂的患者，应避免使用阿哌沙班。对于接受P-糖蛋白强抑制剂治疗的患者，依度沙班的剂量应减至30mg/d。对于使用P-糖蛋白强诱导剂的患者，应避免使用依度沙班。

4. 不建议对有Child- Turcotte-Pugh B级或C级肝硬化的患者使用DOACs。

5. 如果患者有活动性出血、腰椎穿刺或神经轴麻醉，不应该使用DOACs。

6. 在化疗引起血小板减少的癌症患者中使用DOAC的证据有限。对于预期血小板计数减少的患者，应谨慎使用。

7. 近期（<1个月）有脑部手术或有黑色素瘤、肾细胞癌或甲状腺癌的脑转移病灶的患者不应接受DOACs。所有抗凝血剂在脑转移肿瘤中的数据有限。

参考文献：

Oncologist. 2021;26(1):e8-e16.

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作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。