武川县西乌兰不浪镇中心卫生院

近日，美国肿瘤学会（ASCO）针对晚期肝细胞癌（HCC）的系统治疗发布了最新指南，围绕“晚期肝癌患者一线治疗和后续系统治疗的首选治疗方案”给予了针对性的推荐意见，以指导医生治疗晚期肝细胞癌患者。 

 

图源：Journal of Clinical Oncology官网

 

一线治疗方案推荐

推荐意见1.1

Child-Pugh 分级为A、ECOG PS 评分0-1的晚期HCC患者，如果有食管静脉曲张但进行了治疗，或许可考虑阿特珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗策略（证据质量：中到高；推荐强度：强）。

说明

推荐意见1.1是基于IMbrave150 III期RCT的结果，该研究比较了阿特珠单抗+贝伐珠单抗和索拉非尼在Child-Pugh A级患者中的疗效，前者疗效更好（OS的HR, 0.58；95% CI, 0.42-0.79；P=0.0006）。由于贝伐珠单抗有出血并发症的风险，因此将这些结果应用于更有可能发生门脉高压的更晚期肝病患者时应谨慎。由于出血风险的存在，本试验的患者需要在试验开始后6个月内接受食管胃十二指肠镜检查（EGD），必要时接受食管静脉曲张治疗。

 

推荐意见1.2

如果患者对阿特珠单抗和/或贝伐珠单抗有禁忌的情况下，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼或乐伐替尼或许可考虑作为Child-Pugh A级、ECOG PS评分0-1的晚期HCC患者的一线治疗办法（证据质量：中等；推荐强度：强）。

 

说明

上述推荐意见中提到的疗法，相关RCT已在Child-Pugh A级患者中进行过，对Child-Pugh B级患者进行的真实世界研究和观察性研究显示，与Child-Pugh A级人群的不良事件发生率相似，但总体生存率相对较短。推荐的酪氨酸激酶抑制剂治疗可能对更晚期的肝硬化患者效果不佳，指南推荐给予该疗法时需要仔细选择患者。

 

乐伐替尼或索拉非尼的治疗策略选择，医生和患者（及照料者）应该就包括患者病史、肝脏疾病的病毒病原学、治疗相关的毒性、成本、治疗目标、患者偏好和预期治疗获益等因素进行讨论。

 

几项针对RCT研究的Meta分析显示，索拉非尼用于HCV患者的获益更大，尤其是与HBV患者相比。在REFLECT试验中，在HBV亚组患者中，乐伐替尼比索拉非尼对患者终点的改善更大，但差异不够显著。REFLECT试验中，在对乐伐替尼和索拉非尼对比的试验中，排除了肿瘤负担高、50%肝受累或有主要门静脉受累的患者。

 

临床解释

根据IMbrave150试验的结果（推荐意见1.1），推荐联合使用阿特珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗。如果对阿特珠单抗有禁忌，建议使用索拉非尼和乐伐替尼（推荐意见1.2）。在从推荐意见1.2中提及的备选方案中进行选择时，可考虑以下几点：

 

1. 在一项RCT中，索拉非尼与乐伐替尼对总体生存率的结局无差异；然而，乐伐替尼对总缓解率和PFS（无进展生存率）的改善更显著；

2. 两种TKI治疗方案的不良反应情况相似，有一些特定不良反应发生的风险某个药物会相对较高。乐伐替尼组高血压的发生风险较高，索拉非尼组手足皮肤反应的发生风险更高；

3. 总体而言，索拉非尼的缓解率较低，但改善了影像学进展时间，延长了疾病的稳定性；

4.接受乐伐替尼治疗的患者所报告的生活质量评分中，提示乐伐替尼组患者的病情恶化相比索拉非尼有所延迟。

 

二线治疗方案推荐

进行二线治疗的临床决策和治疗方案的选择，应该基于临床医生和患者偏好及其他因素，包括共病情况、肝功能情况以及与治疗方案相关的潜在利弊。

 

推荐意见2.1

阿特珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗后，或可考虑使用TKI作为二线治疗药物（即索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼或瑞格非尼）（证据质量：低；推荐强度；弱）。

 

说明

阿特珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗后，应采取何种治疗方案尚无发表的研究。专家小组认为，可以采用TKI药物，最好是索拉非尼或乐伐替尼。卡博替尼或瑞格非尼也是阿特珠单抗+贝伐珠单抗后二线治疗的合理选择。

 

推荐意见2.2
索拉非尼或乐伐替尼一线治疗后，二线治疗方案或考虑另一种TKI药物（卡博替尼或瑞格非尼）、雷莫芦单抗（AFP[甲胎蛋白水平]≥ 400 ng/mL）或阿特珠单抗+贝伐珠单抗（证据质量；低中；推荐强度；弱）。

 

说明

很可能在二线治疗中考虑使用阿特珠单抗+贝伐珠单抗的大多数患者，在开始一线治疗时并没有机会获得这种联合治疗。

 

推荐意见2.3

在使用索拉非尼或乐伐替尼进行一线治疗后，派姆单抗或纳武单抗或许也可作为后续治疗的候选药物（证据质量：低；推荐强度：弱）。

 

说明

免疫检查点抑制剂派姆单抗或纳武单抗可能对TKI有禁忌或不能耐受的患者尤其有益。

 

临床解释

迄今为止，仅有研究评估了使用索拉非尼一线治疗后的二线治疗方案；没有研究对乐伐替尼或阿特珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的二线治疗方案进行评估。专家小组的意见是，索拉非尼的数据可以谨慎地外推到乐伐替尼一线治疗的人群，因为这两种药物都是TKI药物。专家小组还认为，阿特珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗后，二线治疗采用TKI策略或可以提供临床效益，因为两者的作用机制不同。

 

三线治疗方案推荐

在针对卡博替尼的CELESTIAL试验中，192名患者（27%）接受了三线系统治疗。在这些患者中，安慰剂组和卡博替尼组的中位生存期均为8.6个月（HR, 0.90；95%CI 0.63-1.29）。卡博替尼组的PFS有显著改善（HR, 0.58；95%CI 0.41 - 0.83），这表明卡博替尼可作为三线治疗药物的一种选择。卡博替尼已被批准为晚期HCC患者的二线和三线治疗的药物选择。

 

参考文献：

J Clin Oncol. 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672. 

京东互联网医院医学中心

作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

经常有准备怀孕的女性朋友，说她的朋友为了备孕，专门在国外代购了一瓶复合维生素片来吃，问她是否也有必要买来吃一吃。

这个所谓的针对备孕的营养素补充剂，上购物网站一搜，确实有不少，但它们在营养素种类和含量大同小异。

有没有必要吃，完全看个人实际情况。

如果您平常有挑食偏食的习惯，或者有一些健康检测指标提示您缺乏某些维生素或者矿物质，建议您最好在营养师或医生的指导下，进行针对性补充。

如果您平常饮食较为均衡，能够通过日常饮食摄取各种营养素，那就完全可不必吃这些复合维生素片。

不过，这复合维生素片里，倒有一种，是建议每位备孕朋友补充的，那就是叶酸。

（一）叶酸

这个叶酸相信很多女性朋友都听说过。先不急着补补补哈，不妨先来了解下，什么是叶酸，为啥它这么重要，要是缺了或者多了对宝宝会有什么影响。

叶酸呢，它属于 B 族维生素中的一种，最早是从菠菜里面提取的，它在胎儿发育过程中相当重要，可预防神经管畸形、高同型半胱氨酸血症、促进红细胞成熟和血红蛋白合成等。

对孕妈妈来说，叶酸缺乏可使先兆子痫、胎盘早剥的发生率增高，胎盘发育不良，导致自发性流产。

对胎儿来说，孕早期叶酸缺乏可引起神经管缺陷，神经管缺陷的严重后果是表现为脊柱裂、无脑畸形这类中枢神经系统发育异常，听名字就知道多可怕了。

国内外多项人体叶酸干预试验证实，孕前期至孕早期服用叶酸补充剂可以预防 80%的神经管畸形儿出生；给曾经生育过神经管畸形儿的母亲补充叶酸，能使其下次怀孕时神经管畸形率降低 70%。

既然叶酸对孕妈妈和胎儿这么重要，各位备孕的女性朋友知道每天要补多少叶酸吗？

记得有女性朋友是这样回答的：不知道，医生给了我开了一盒叶酸，反正每天吃一粒就是了。

因为有些女性朋友除了吃医生开的叶酸外，还会吃一些复合维生素片，里面通常也会含有叶酸，我觉得准妈妈还是有必要了解下自己每天需要多少叶酸，以防止叶酸补充过量。

其实，根据 2013 版的《中国居民膳食营养素参考摄入量》，孕前跟 18 岁以上普通成年女性的推荐摄入量是一样的，都是每天 400 微克，最多不超过 1000 微克，1000 微克也就是 1 毫克。

知道了补多少，那么要啥时开始补呢？

世界卫生组织建议叶酸补充剂的服用应尽早启动，而我们国家《备孕妇女膳食指南》里则建议：备孕孕妇应从准备怀孕前 3 个月开始每天补充 400 微克叶酸，并持续整个孕期。

说到这里，细心的朋友可能就会问了，让孕期补没问题啊，可为什么备孕也要吃，而且还提前 3 个月了呢？

首先，叶酸缺乏状态不是服用叶酸后就能马上改善的，通常要服用一段时间后才会明显改善。

其次呢，胎儿的神经管在第 4-6 孕周分化形成，而很多女性朋友是在第 5 孕周，或者更晚些时候，才意识到自己怀孕了，这时候再来补充叶酸，缺陷可能已经发生了，就太晚啦。

可能有些朋友又会问了：如果我在怀孕 5 周之后才知道自己怀孕了，该怎么办呢？宝宝会不会畸形？还能不能要呢？

在现实中，这些情况的确常有发生。

首先，我们要强调的是，除非遗传或病理状态这类特殊情况，一个人在平时注意合理均衡饮食的情况下，特别是那些平时喜欢吃动物肝脏、豆类、坚果、深绿色叶类蔬菜、柑橘类水果等等食物的，一般不会缺乏叶酸。所以，这些人从知道怀孕那一刻开始补充叶酸也不算太迟，不必过分担心。

但是，对于不知道已经怀孕而错过最需要叶酸的阶段，平时也没有特别注意多吃富含叶酸的食物，又不确定是否存在叶酸代谢障碍问题的朋友，我的建议是最好到医院做相关检测，如血清叶酸浓度的检测，遵循医生建议进行叶酸的补充。

跟上面这种后知后觉的准妈妈相反的，还有一种情况是，早早就服用叶酸备孕了，备孕时间都超过 3 个月了还没怀上，问是否需要继续服用叶酸。

是的，每天 400 微克叶酸补充剂是目前公认的预防胎儿神经管畸形的最低有效剂量，至少连续服用 3 个月是为了使体内的叶酸浓度达到平衡稳定的水平，备孕期间应该按此剂量长期服用叶酸，并持续至整个孕期。

好，那这 400 微克的叶酸，是选择叶酸补充剂呢，还是直接吃富含叶酸的食物就行了？

答案是叶酸补充剂。

可以买那种药品级别的叶酸，通常是每片 400 微克，从你打算要孩子开始，每天吃 1 片。

具体是哪个品牌并不是最重要的，只要是合格产品，就没问题，但要记得每天叶酸的补充量不要超过 1 毫克哦。

（二）铁

有这样一位女性朋友，平常为了保持苗条的身材，各种节食，肉是几乎不敢吃，已出现疲劳乏力、头晕等贫血表现了，这不，刚结婚没多久，婆婆就开始催着生孩子了。

于是她跑来问我，说现在贫血，会不会不适合怀孕？

是的，如果怀孕前缺铁，可导致早产、胎儿生长受限、新生儿低出生体重以及妊娠期缺铁性贫血，因此，我建议她先纠正贫血后再怀孕，怎么纠正，建议在医生指导下进行。

那如果是没有铁缺乏或缺铁性贫血问题的女性朋友呢，备孕需要补铁吗？

我们国家《备孕妇女膳食指南》建议备孕女性多吃含铁丰富的食物，增加身体铁贮备。

那具体要吃哪些铁丰富的食物呢？

推荐这三大类食物：

• 红肉（如猪肉、牛肉、羊肉等）；
• 动物肝脏（如猪肝、鸡肝等）；
• 动物血（如猪血、鸭血等）。

同时，适当多吃富含维生素 C 的新鲜蔬菜水果（如冬枣、猕猴桃、草莓、木瓜、柿子椒、芥蓝、菜花、红薯叶等），以提高铁的吸收和利用。

具体食谱推荐：如菠菜猪肝汤、青椒炒鸭血、芥蓝炒牛肉、西兰花木耳炒肉片、猪肝瘦肉青菜粥等。

那这些食物吃多少呢？

建议是一日三餐中应该有瘦畜肉 1-2 两，每周再吃 1 次动物血，或者畜禽肝肾半两到 1 两。

那么，这里说的 1 两红肉，到底有多少呢？

其实就差不多成人掌心大小，食指厚度那么多。

（3）碘

关于碘的问题，非常容易被备孕女性们忽视掉，为什么说它重要呢？

这是因为啊，碘是合成甲状腺激素不可缺少的微量元素，要是孕期碘缺乏可对胎儿智力和体格发育产生的不良影响。

考虑到孕期对碘的需要增加、碘缺乏对胎儿的严重危害及孕早期妊娠反应会影响对食物和碘的摄入，建议备孕妇女食用碘盐，且每日摄入量不超过 6 克。

另外，每周再吃 1 次富含碘的食物，如海带、紫菜、贻贝（淡菜），以增加一定量的碘储备，具体如海带炖豆腐、紫菜蛋花汤、淡菜炒洋葱等。

大量证据表明，母体饮食对胎儿健康非常重要。胎儿的营养状况主要取决于母体的摄入，关键营养素的缺乏会导致母亲和胎儿畸形和不良健康结果。在怀孕期间使用补充剂是非常普遍的现象。然而，目前关于补充剂安全性或有效性的认知并不全面。下文盘点了怀孕期间营养补充剂的安全性和有效性的相关证据。

 

维生素A

维生素A可能是怀孕期间最有争议的补充剂，因为维生素A被认为可能有致畸风险，然而，维生素A在胚胎发育中也起着重要作用。 维生素A的过量或缺乏都可能导致关键性基因突变，引起发育异常。

 

维生素A在器官形成中发挥作用，包括肺部。一项干预研究表明，在缺乏维生素A的人群中，补充维生素A的后代，肺功能得到改善。维生素A在免疫功能中也起到作用，新生儿缺乏维生素A会增加感染性疾病的风险，如腹泻、麻疹和呼吸系统疾病。

 

欧盟建议怀孕期间 维生素A的每日摄入量为540μg视黄醇当量(RE)，而美国的推荐水平更高，为770μg RE。作为一种脂溶性维生素，维生素A存在于鱼油、肉类和乳制品中。β-胡萝卜素是视黄醇的主要植物来源，存在于许多水果和蔬菜中，特别是橙色的胡萝卜、红薯、南瓜和辣椒。在发展中国家，由于难以获得新鲜的植物产品，并且饮食中的肉类摄入量有限，因此普遍缺乏视黄醇。

 

目前，人们普遍认为应该严格避免维生素A补充剂，甚至应该避免食用含有大量维生素A的食物，例如肝脏。实际上，补充剂的风险被夸大了。新英格兰医学杂志对近23000名孕妇进行了分析，确定了一个高度保守的安全阈值，即 从食物和补充剂中摄入3000µg RE/天的维生素A。欧盟和美国也将可耐受的上限设定为3000µg RE/d。

 

维生素B6

怀孕期间充足的维生素B6在神经发育、胎儿神经递质合成和胎儿代谢中起着重要作用。维生素B6缺乏已被证明与受孕率降低和早期妊娠流产风险增加相关。对维生素B6的干预研究很少，但对3项小型研究的荟萃分析显示，维生素B6对出生体重有明显的有益影响，但对其他新生儿健康结局或孕产妇发病率或死亡率没有影响。

 

Cochrane综述认为， 需要更多的证据来确定怀孕期间补充维生素B6对孕产妇和新生儿的益处。补充维生素B6可以减轻怀孕期间恶心的严重程度，对补铁无反应的贫血孕妇，补充维生素B6可能有效，在贫血的临床环境中需要考虑到维生素B6缺乏的可能性。

 

欧盟推荐孕妇的维生素B6摄入量是1.8mg/d，美国是1.9mg/d。维生素B6的来源包括鱼、肉、家禽、蛋、豆类和坚果，补充剂通常含量更多。仅仅基于神经毒性，欧盟将成人的可耐受上限设定为非常保守的25mg/d，没有证据表明这种摄入水平在孕妇中会出现不良事件或神经毒性。美国根据神经毒性报告，设定耐受上限为100mg/d的更高水平。

 

维生素b9（叶酸）

预防神经管缺陷是怀孕补充叶酸最广为人知的作用。一项Cochrane综述认为， 在受孕前和怀孕12周内补充叶酸对预防神经管缺陷是有效的。世界上许多国家在20世纪90年代初发布建议，备孕的女性应每天服用400μg叶酸。然而，许多孕妇的叶酸摄入量仍然不足，计划外怀孕和不依从的情况也很多，因此神经管缺陷的发生率仍然较高。怀孕期间补充叶酸的系统综述和荟萃分析发现，先兆子痫、早产和小于胎龄儿(SGA)的风险有所降低。

 

补充400μg的叶酸基本上被认为是安全的。观察性研究证据表明，叶酸摄入量超过1000μg时，可能存在神经发育变化有关的风险，但需要对剂量和使用时间进行进一步研究。传统上4mg的剂量被用于高危患者，但400-800μg的叶酸剂量就可以降低神经管缺陷的风险，剂量大于1000μg时，风险不会进一步降低。

 

欧盟推荐怀孕期间的日摄入量是600μg，美国是400μg，美国的可耐受上限是1mg。叶酸主要饮食来源是豆类。全球近80个国家制定了叶酸强化政策，使得神经管缺陷的发生率急剧下降。

 

维生素B12

维生素B12对于确保有足够叶酸用于脱氧核糖核酸合成和细胞复制非常必要。维生素B12缺乏与产妇和新生儿不良后果有关，包括自然流产、先兆子痫、低出生体重和发育异常(尤其是神经管缺陷)。

 

欧盟推荐孕妇的日摄入量为4.5μg，美国推荐量较低，为2.6μg，因为有证据表明孕妇的吸收效率会更高。维生素B12的来源包括肉类、蛋类、奶制品和鱼类等动物产品， 素食者缺乏维生素B12的风险很高，素食者可能需要定期补充。B12缺乏症也常见于消化系统疾病，如乳糜泻、炎症性肠病和肠易激综合征。

 

维生素C

临床研究并 不支持常规补充维生素C来预防妊娠不良结局，如胎儿生长、先兆子痫、早产或新生儿死亡。少数观察性和干预性研究指出，补充维生素C可能会降低胎膜早破的风险。补充100mg（一个保守的剂量），被发现可以减少怀孕期间尿路感染的风险。

 

欧盟推荐的孕期日摄入量是105mg，美国推荐量更保守，为85mg。每天摄入5份水果和蔬菜就可以达到这个水平。维生素C缺乏比较普遍，低收入人群、孕妇、怀孕吸烟者和1型糖尿病孕妇，维生素C缺乏的风险进一步增加。应劝告这些人群增加维生素C含量高的水果和蔬菜的摄入，如猕猴桃、柑橘类水果、轻度蒸煮或生的西兰花和花椰菜。

 

广泛的证据支持最佳的维生素C摄入量至少为200mg/d，需要400mg/d才能达到接近最高水平的血浆维生素C水平。要做到这一点，就需要注重高维生素C的食物来源。没有证据建议在孕期补充超过400mg/d的维生素C。维生素C会通过脐带主动运输到胎儿体内，因此，产妇摄入过多的维生素C可能会导致胎儿血浆浓度升高。

 

参考文献：

Nutr Rev. 2020; 78(10):813-826.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为疾病流行病学。