脑转移是肺癌的常见转移部位之一，23%–36%的肺癌患者会出现脑转移。随着肿瘤诊疗技术不断发展，患者生存期延长，脑转移的发生率逐年升高。

肺癌脑转移治疗预后较差，非小细胞肺癌脑转移患者的中位生存时间通常只有8-11个月。肿瘤转移到大脑会导致神经功能障碍和认知障碍，从而导致患者生活质量严重受损。脑转移瘤的控制对改善生存和提高生活质量尤为重要。

放疗是脑转移的重要治疗方法，可以提高脑转移瘤的局部控制率，延长患者的生存期，改善患者的生存质量。

脑转移瘤的放疗技术包括立体定向放射外科（SRS）/立体定向放射治疗(SRT)和全脑放疗（WBRT)。我们俗称的X刀、伽玛刀就是采用的立体定向放射外科（SRS）/立体定向放射治疗(SRT)技术。立体定向放射治疗与立体定向放射外科疗效相似，后期出现放射性脑坏死的发生率更低。立体定向放射治疗在脑转移瘤中具有独特的优势，无论是否合并使用全脑放疗，立体定向放射治疗已经成为脑转移瘤的标准治疗。

立体定向放射治疗的适应证包括①脑转移病灶放疗：单发或多发、初治或复发的颅内转移瘤；单发直径≤40 mm的转移瘤优先选择SRS，直径>40mm 通常考虑SRT；≤4个转移灶且体积较小者可选择SRS或SRT；对于<10个转移灶，SRT也可获得生存获益；②局部病灶推量或挽救治疗；全脑放疗后局部病灶推量；既往接受立体定向放射治疗的疗效持续超过6个月，影像学认为肿瘤复发，可再次考虑立体定向放射治疗；③颅内转移灶切除术后的辅助治疗。

全脑放疗的适应证包括①颅内多发转移者以及粟粒样转移者；②小细胞肺癌脑转移；③脑膜转移瘤；○4脑转移灶切除术后辅助治疗；○5不可手术的局限期小细胞肺癌患者放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解患者的全脑预防性放疗。

首先我们来了解一下什么是 II 期非小细胞肺癌（NSCLC）？

 

按照第八版 AJCC 分期，II 期 NSCLC 分为 IIA 期和 IIB 期。

 

T1 肿瘤最大径≤3cm,周围包绕肺组织或脏层胸膜，支气管镜见肿瘤侵犯未超出叶支气管（未侵及主支气管）。 T1a(mi ) 微浸润性腺癌：肿瘤最大径≤3cm，以贴壁为主以及浸润灶最大径≤5mm； T1a 肿瘤最大径≤1cm，肿瘤浅表、任何大小、侵犯局限于支气管壁的，可延长至近主支气管，也可归类于 T1a，但是这些肿瘤罕见； T1b： 1cm＜肿瘤最大径≤2cm； T1c： 2cm＜肿瘤最大径≤3cm。

 

T2： 3cm＜肿瘤最大径≤5cm；或有以下特征之一： ①侵犯主支气管，但未侵及隆突； ②侵及内脏层胸膜； ③累及肺门的阻塞性肺炎或者部分或全肺不张。 T2a： 3cm＜肿瘤最大径≤4cm； T2b： 4cm＜肿瘤最大径≤5cm；

 

T3： 5cm＜肿瘤最大径≤7cm；或者侵及以下任何一个器官，包括：胸膜、胸壁、膈神经、心包；或者同一肺叶出现孤立性癌结节。

 

N0 就是没有淋巴结转移，M0 就是没有远处脏器转移。

 

IIA 期包括 T2bN0M0，IIB 期包括 T1（a-b-c）N1M0，T2（a-b）N1M0，T3N0M0。

 

① II 期 NSCLC 的标准治疗手段为肺叶切除术（微创/常规）加肺门及纵隔淋巴结清扫术，不能耐受手术或不愿意手术患者推荐行根治性同步放化疗。

 

② II 期 NSCLC 术后需要接受 3-4 周期含铂双药辅助化疗。

 

③ EGFR 突变阳性的 II 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后，在辅助化疗后可考虑用奥希替尼或埃克替尼辅助靶向治疗，如果不能耐受化疗可以直接考虑奥希替尼或埃克替尼辅助靶向治疗。

 

④ EGFR 突变阴性的 II 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后常规推荐辅助化疗，不推荐术后辅助放疗。

 

⑤ 术后辅助免疫治疗， IMpower010 研究显示，对于 PD-L1 TC≥1%的 II-IIIA 期 NSCLC，阿替利珠单抗对比最佳支持治疗显示出无病生存期（DFS）获益，故推荐在 PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA 期患者中，在化疗后有条件的患者可以使用阿替利珠单抗辅助免疫治疗。

 

II 期 NSCLC 术后 5 年生存率如何？

 

对于 NSCLC 术后分期为 IIA-IIB 期患者，2017 年国际肺癌研究协会的报道其 5 年生存率，IIA 期为 65%， IIB 期为 56%。肺癌术后生存期的长短与手术切除是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。

 

如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但化疗药物的副作用较大，且能够给患者带来的生存获益相对有限，平均仅可提高患者 4-5%的 5 年生存率。随着免疫检查点抑制剂治疗药物的发展，辅助免疫治疗有望进一步改善患者预后，降低患者疾病复发的风险，为围手术期治疗开启了全新的里程碑式局面。而免疫围手术期药物研究的布局，也帮助更多肺癌患者获得全方位的服务和全程管理机会。

肺癌术后辅助免疫治疗有必要吗？

IMpower010 是术后辅助免疫治疗中里程碑意义的临床研究。IMpower010 是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，旨在探索阿替利珠单抗对照目前最佳支持治疗手段（BSC）用于围手术期非小细胞肺癌患者接受手术和含铂化疗后的辅助治疗的疗效和安全性。

该研究纳入完全切除 IB(肿瘤≥4 cm )~ⅢA 期 NSCLC 患者，ECOG 体能状态为 0 或 1，患者接受肺叶切除术/全肺切除术。1280 例患者首先接受 1~4 个周期顺铂加培美曲塞、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨治疗，其中 275 例患者在化疗后未进行随机分组，1005 例患者随机分组接受阿替利珠单抗(1200 mg q21，共 16 个周期)或 BSC 组。

阿替利珠单抗是 PD-L1 免疫检查点抑制剂，其可以直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的 PD-L1 配体蛋白结合，以阻断 PD-L1 与免疫细胞上的 PD-1 和 B7.1 受体的相互作用，有效激活 T 细胞识别并杀死肿瘤细胞。

肺癌术后辅助免疫治疗有必要吗？

IMpower010 研究结果显示，在 PD-L1 阳性亚组中，阿替利珠单抗尚未达到中位 DFS（95% CI: 36.1-不可评估[NE]），而 BSC 组为 35.3 个月（分层 HR= 0.66；95% CI: 0.50-0.88； P =0.004）。在全随机人群中，研究组和对照组的中位 DFS 分别为 42.3 个月（95% CI: 36.0-NE）和 35.3 个月（95% CI: 30.4-46.4）（分层 HR=0.79；95% CI: 0.64-0.96； P =0.02）。

ITT 人群中，研究组并未跨越 DFS 的统计显著性边界。从曲线上看，阿替利珠单抗组有更好的 DFS。研究组和对照组的中位 DFS 分别为 NE（95% CI: 36.1-NE）和 37.2 个月（95% CI: 31.6-NE）（分层 HR=0.81；95% CI: 0.67-0.99 ; P =0.04 )。ITT 人群中 DFS 和 OS 分析将继续进行更长时间的随访。

在肿瘤表达 PD-L1≥1%的 II-IIIA 期 NSCLC 患者中，在手术和化疗之后，将阿替利珠单抗用于辅助治疗时，对比当前的最佳治疗手段，延长了无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低了 34%（HR=0.66；95%CI: 0.50-0.88；p=0.004），3 年无疾病复发或死亡患者为 60%。

肺癌术后辅助免疫治疗有必要吗？

基于 IMpower010 的中期研究结果， 2021 年 8 月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予阿替利珠单抗辅助治疗的优先审评资格，并于 2021 年 10 月 15 日正式批准阿替利珠单抗用于 PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA 期非小细胞肺成人癌患者接受手术和含铂化疗后的辅助治疗。2021 肺癌 NCCN 指南（第 7 版）已推荐阿替利珠单抗用于 IIB-IIIA 或高危 IIA 完全切除、PD-L1≥1%且已接受辅助化疗的 NSCLC 患者的术后辅助免疫治疗。2022 年 3 月 16 日，中国国家药品监督管理局正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1 染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。

手术已经成为早期非小细胞肺癌的标准治疗模式。但是，因高龄、肺功能差、心功能不全、其他严重内科疾病不能接受手术或不愿意接受手术的这部分患者该采取何种治疗手段为最优方案？

目前早期肺癌的局部治疗手段有微波消融、射频消融、冷冻消融和立体定向放疗等，到底哪种技术在不能手术的早期早期非小细胞肺癌更具有治疗优势？

微波消融的原理实际上与“微波炉”的原理一样，就是通过微波加热导致肿瘤组织发生凝固性坏死，达到“烧死”肿瘤细胞的目的。临床操作是采用 915MHz 或 2450MHz 两种频率，在 CT 等影像技术引导下，将一根直径仅 2mm 的微波针经皮肤穿刺进入肿瘤组织内，在微波电磁场的作用下，肿瘤组织内的水分子、蛋白质分子等极性分子产生极高速振动，造成分子之间的相互碰撞、相互摩擦，在短时间内产生高达 60～150℃的高温，从而导致细胞凝固性坏死。由于辐射器将微波能集中在一定范围内，故而能有效地辐射到所需靶区，避免损伤周围重要脏器。

射频消融是指射频发射器产生高频率转换的射频电流，使组织内的离子随电流正负极的转换而频繁震荡，产生摩擦作用，将电能转化为热能，使组织的温度升高，从而使肿瘤细胞发生热凝固性坏死和变性。热能的积累超过细胞的耐受而引起细胞死亡称为凝固性坏死。

冷冻消融主要是降温后细胞内和细胞外迅速形成冰晶，导致肿瘤细胞脱水、破裂。同时冷冻使微血管收缩，血流减缓，微血栓形成，阻断血流，导致肿瘤组织缺血坏死。肿瘤细胞反复冻融后，细胞破裂、细胞膜溶解，促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原释放，刺激机体产生抗体，提高免疫能力。

立体定向放射治疗（SBRT）又称立体定向消融放疗（SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。其概念起源于颅内转移癌的治疗。SBRT 的主要机制是在线影像介导下，将“杀灭（消融）”性放射剂量，稳、精、准地聚焦在小肿瘤（直径＜5cm）上，达到“稳、准、狠”的根治作用，其优点在于高效且无创。

立体定向放疗效果类似锋利的手术刀对病灶进行锐利切割，而同时又最大程度保护周围正常器官不受射线影响，故立体定向放射治疗又俗称 X 刀。就好比凹面镜将太阳光从不同的角度聚焦在一点，它对肿瘤来讲是一种摧毁式的一个放射治疗方式。

2003 年，印第安纳大学 McGarry 首次报道了采用 SBRT 治疗早期非小细胞肺癌的前瞻性临床研究结果，2 年控制率达到 95%，总生存率 55%。2010 年发表在 JAMA 上的 RTOG0236 临床试验结果显示： SBRT 治疗早期非小细胞肺癌的 3 年无病生存和总生存率分别为 48.3%和 55.8%，从此奠定了 SBRT 成为治疗不可手术早期非小细胞肺癌患者标准治疗的基础。2012 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，SBRT 成为不可手术的早期非小细胞肺癌的首选治疗。

2015 年，美国 MD 安德森癌症中心的张玉蛟教授合并了 STARS 和 ROSEL 的两项独立的、临床 3 期随机对照研究结果，对比了 SBRT 和手术切除治疗可手术切除Ⅰ期非小细胞肺癌患者的疗效。SBRT 组和手术治疗组的中期随访时间分别 40.2 个月和 35.4 个月，可评估 3 年生存率为 95%和 79%，3 年无复发生存率为 86%和 80%。研究显示，除手术外，立体定向放疗是可切除Ⅰ期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于 2015 年刊登在（LancetOncol）杂志。2018 年，美国临床肿瘤协会也正式批准 SBRT 作为早期不可手术非小细胞肺癌的标准治疗。目前也被欧洲、日本、中国等肿瘤协会推荐作为早期不可手术非小细胞肺癌的标准治疗手段。

问：在许多医院，不能手术的早期肺癌为什么会被推荐做微波或射频消融治疗？

答：相比于立体定向放疗技术，微波或射频消融治疗对设备技术要求较低，用于一台 CT 定位机器和一台消融仪器就能开展该项业务，比较容易推广。

而立体定向放疗是在百年放疗技术上发展起来的高、精、尖技术，除了需要有高端昂贵的设备以外，还需要有经验的物理师团队、医生团队和技术组团队。整体而言，能够实施立体定向放疗技术的一般都是国内非常有经验的专科医院，所以技术推广起来不是很便捷。

如遇到不可手术的早期非小细胞肺癌，大家会如何处理，欢迎留言讨论。

如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午周五上午专家门诊（本部）。

靶向治疗和化疗相比有许多优点，最主要的优点就是口服方便，毒副反应小，术后的患者能否使用靶向治疗，目前研究主要集中在 EGFR 这条信号通路，并且有多个研究提示存在 EGFR 突变的患者可以接受术后靶向治疗。

近年来，针对 EGFR 敏感突变的早期 NSCLC 在辅助靶向治疗领域的 CTONG1104（ADJUVANT）、EVAN、EVIDENC、ADAURA 等研究均取得阳性结果。

CTONG-1104（ADJUVANT）研究是一项随机、III 期、前瞻性临床研究。222 例 II-IIIA 期且携带 EGFR 敏感突变、接受完全性手术切除的晚期 NSCLC 患者，随机分为吉非替尼(250mg，口服，qd )治疗或标准含铂双药化疗 4 周期顺铂联合长春瑞滨（NP）。主要终点为 ITT 人群的无进展生存期（DFS），次要研究终点包括总生存期（OS），3 年及 5 年的 DFS 率以及 5 年的 OS 率。

最终研究结果显示，在 ITT 人群中，吉非替尼组和化疗组 3 年 DFS 率分别为 39.6%和 32.5%；5 年 DFS 率分别为 22.6%和 23.2%；两组中位 DFS 分别为 30.8 个月和 19.8 个月（HR=0.56，P=0.001）。在 ITT 人群中，靶向治疗组和化疗组的中位 OS 分别为 75.5 个月和 62.8 个月（HR=0.92，P=0.674），虽差异无统计学意义，但辅助靶向治疗相对于辅助化疗，OS 有获益趋势，两组的 OS 绝对值相差近 13 个月，两组 5 年 OS 率为 53.2%和 51.2%（P=0.784）。在早期 NSCLC 且携 EGFR 敏感突变的患者，术后辅助吉非替尼治疗改善了 DFS，但并未转化为患者 OS 的获益。

EVAN 研究是一项前瞻性、开放、随机对照、多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨（NP）方案用于 EGFR 突变阳性ⅢA 期 NSCLC 完全切除术后辅助治疗的疗效及安全性。入组患者 R0 切除术后随机分为两组：试验组患者每日口服 150mg 厄洛替尼，最多连续服用 2 年；对照组患者接受常规剂量 NP 方案 4 个周期化疗。主要研究终点是 2 年 DFS 率，次要终点包括 DFS、OS、安全性、生活质量（QoL）、探索性分子标志物分析等。

结果显示，在 ITT 人群中，厄洛替尼治疗组 2 年 DFS 率显著提高：厄洛替尼组为 81.35％，NP 组为 44.62％，P<0.001。与 NP 组相比，厄洛替尼组 DFS 显著延长，两组中位 DFS 分别为 42.41 个月和 20.96 个月（HR＝0.268，P<0.001）。厄洛替尼组和 NP 组的中位 OS 分别为 84.2 个月和 61.1 个月(HR=0.318，95%CI: 0.151~0.670 )，5 年 OS 率分别为 84.8%和 51.1%。安全性方面，本研究的安全性特征与既往晚期肺癌研究中观察到的一致，药物相关严重 AE 发生率厄洛替尼和 NP 组分别为 8%和 16.3%，安全性可接受。

肺癌术后辅助治疗需要选择靶向治疗吗？

EVIDENC 研究是一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究。入组 322 例 II-IIIA 期 NSCLC 患者，R0 切除后不经化疗，直接按 1： 1 随机化分为埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂），埃克替尼治疗时间则为 2 年。主要研究终点是 DFS。结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组中位 DFS 为 46.95 个月，标准辅助化疗组为 22.11 个月（P＜0.0001）；两组 3 年 DFS 率分别为 63.88% vs 32.47%。在安全性方面，埃克替尼治疗组 AE 发生率明显低于标准辅助化疗组；埃克替尼治疗组 3 级及以上 AE 发生率为 4.49%，标准化疗组为 59.71%。综合来看，埃克替尼用于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者术后辅助治疗的疗效优于标准辅助化疗，能显著延长患者 DFS，同时安全性更优。

ADAURA 是一项随机双盲的 III 期临床研究，旨在评估 IB-IIIA 期 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者手术完全切除±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3 年）的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的 II 期-IIIA 期患者的 DFS；次要研究终点为 IB-IIIA 期患者的 DFS，2 年/3 年/4 年/5 年 DFS 率，安全性等。2020 年 ESMO 大会上，ADAURA 研究发布了最新研究结果，在 470 例 II-IIIA 期患者中，与安慰剂组剂相比，奥希替尼使 II-IIIA 期患者的中位 DFS 显著提高，两组的中位 DFS 分别为未达到和 19.6 个月（P＜0.001，HR=0.17），降低了 83%的疾病复发或灭亡风险。总人群（IB-IIIA，682 例）中，奥希替尼组的中位 DFS 同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和 27.5 个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的 2 年 DFS 率分别为 89% vs 52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更显著。

肺癌术后辅助治疗需要选择靶向治疗吗？

基于以上研究，2021 年版的 I-ⅢB 期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南中对肺癌术后辅助靶向作了规范：

• EGFR 突变阳性的ⅠA 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助靶向（1 类证据，推荐）。
• EGFR 突变阳性的ⅠB 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A 类证据，推荐）。
• EGFR 突变阳性的ⅡA、ⅡB 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后推荐 EGFR-TKI［奥希替尼（1A 类证据），吉非替尼（1B 类证据）或埃克替尼（1B 类 证据）］辅助治疗（一致推荐）。
• EGFR 突变阳性的ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者，肿瘤完全切除术后推荐 EGFR-TKI［奥希替尼（1A 类证据），吉非替尼（1B 类证据），埃克替尼（1B 类证据）或厄洛替尼（2 类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

该指南未对术后靶向用药时间作出规范，ADAURA 研究用药时间是三年，EVAN、EVIDENC 研究是两年。有学者认为 EVAN 研究的厄洛替尼 2 年治疗使 IIIA 期 NSCLC 的 5 年 OS 率达 84.8%，足以证明一代 TKI 用药两年已经足够。对于肺癌术后直接做靶向还是先化疗，有学者认为 EVAN 研究的结果显示 IIIA 期患者完全切除后，直接接受术后辅助靶向治疗可获益，没有必要先做化疗。但 ADAURA 的亚组分析中既往接受过辅助化疗患者的获益更显著（HR=0.18），这是否预示着术后患者辅助化疗序贯辅助奥希替尼治疗将是将来辅助治疗的新模式。

对于年纪较轻、一般情况较好的 II 期-IIIA 期 EGFR 突变患者，笔者认为接受术后辅助化疗后再予以靶向治疗可能是更合适的治疗选择；对于年老，体质弱的患者，术后直接选择靶向治疗可能更为合适。对于 IB 期的患者，考虑到术后复发概率较小以及奥希替尼治疗后 PFS 的 HR 仍然超过 50%，笔者认为接受全身化疗后是否马上需要接受奥希替尼治疗仍有待商榷。

间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase，ALK )基因位于 2 号染色体的短臂上(223 )，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。该激酶由 1620 个氨基酸组成，属于胰岛素受体超家族，在中枢神经系统的发育中起重要作用。ALK 基因在包括非小细胞肺癌、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩增。其中，染色体重排导致与其他基因融合产生 ALK 融合基因突变最为常见。ALK 融合基因在总人群中的发生率为 3％～7％。在非小细胞肺癌中，ALK 基因除了可以与 EML4 基因发生融合之外，还可以与其他包括 TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR 及 PTPN3 等在内的基因形成融合基因，且每一种融合基因又存在不同的融合形式。ALK 融合基因突变常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌。ALK 融合基因突变发生率比较低，且使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期，因此 ALK 融合基因突变有被称之为“钻石突变”。

ALK 抑制剂从第一代克唑替尼 2011 年上市，经过 10 年的发展，目前已经是第三代劳拉替尼上市，其中的药物包括：一代：①克唑替尼；二代： ②阿来替尼（又称艾乐替尼）， ③色瑞替尼（又称：塞瑞替尼），④恩沙替尼（国产），⑤ 布加替尼；三代：⑥劳拉替尼。现和大家介绍以上靶向药物的发展历程。

• 克唑替尼：适用于 ALK 融合基因或是 ROS1 融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

克唑替尼作为第一代靶向药，由辉瑞制药公司研发，是全球首款 ALK 激酶抑制剂，同时它也是一款可针对 ROS1 融合基因阳性非小细胞肺癌的靶向药物。在 Profile1007、Profile1014、PROFILE1029 的研究中均证实克唑替尼对比化疗疗效更好，毒副反应更小。

在 Profile1007 研究中，173 名患者服用克唑替尼治疗，174 名患者进行化疗治疗，对比两组的无进展生存期及客观缓解率。所有的患者接受过铂类药物治疗。试验结果显示：克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为 7.7 个月，化疗组为 3 个月；克唑替尼的客观缓解率（ORR）为 65%，化疗组为 20%。

在 Profile1014 研究中，172 名患者服用克唑替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为 10.9 个月，客观缓解率（ORR）为 74%；171 名患者接受培美曲塞加铂（顺铂或卡铂）治疗后的中位无进展生存期（PFS）为 7 个月，客观缓解率（ORR）为 45%。

PROFILE1029 试验是一项克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的随机、开放、双臂 III 期临床研究，此研究与之前的三期临床研究 PROFILE 1014 研究设计基本相同。区别在于，PROFILE 1029 的入组人群均为东亚人群（中国人群占大多数），因而对东亚人群的疾病治疗更具指导意义。研究显示，相较于标准含铂化疗，克唑替尼一线治疗对 ALK+晚期 NSCLC 患者存在无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）方面的显著疗效（中位 PFS 11.1 个月 vs 6.8 个月，P<0.0001； 客观缓解率（ORR） 88% vs 46%，P<0.0001），且亚裔人群对克唑替尼一线治疗的获益更多，表明对于 ALK 阳性 NSCLC 晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的优选。

克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。

• 阿来替尼：适用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

ALEX 研究是一个大型的全球多中心的 III 期临床研究，是一个硬杠的头对头临床研究，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究在全球 31 个国家的 161 个中心入组了 303 例患者，按 1: 1 随机分组，分别接受阿来替尼 600 mg BID（n=152）或克唑替尼 250 mg BID（n=151）治疗。阿来替尼组的最终 PFS 为 34.8 个月，3 倍于克唑替尼的 10.9 个月。两组 5 年生存率阿来替尼组比克唑替尼组数据更优（62.5% vs 45.5%）。克唑替尼组 OS 为 57.4 个月，阿来替尼组的中位 OS 仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组显示了生存获益，死亡风险相比克唑替尼组降低了 42%。 在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为 81% 对 50%。阿来替尼组 3~5 级不良事件的发生率较低（阿来替尼组 41%对克唑替尼组 50%）。

• 塞瑞替尼：适用于 ALK 阳性、ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

在 ASCEND 系列研究，其中 ASCEND-4 和 ASCEND-8 研究结果奠定了色瑞替尼在一线治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌地位，ASCEND-4 临床是一项涉及 28 个国家共 376 名晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者(包括中国)临床 III 期试验，患者按 1: 1 随机分配接受色瑞替尼或铂类为基础化疗。结果显示：在所用人群中，色瑞替尼组无进展生存期（PFS）是 16.6 个月，而化疗组 PFS 只有 8.1 个月。而在亚组人群中，色瑞替尼组 PFS 长达 26.3 个月，大大高于化疗组的 10.6 个月。但在 ASCEND-4 临床研究中，色瑞替尼采用的是 750mg 空腹给药的用药方式，与其高效的抗肿瘤作用伴随而来的是其显着的胃肠道（GI）不良反应。如何做到高效，又低毒，是色瑞替尼的研究重点。

为解决这问题，开展了 ASCEND-8 临床研，目的是比较色瑞替尼在低剂量下疗效和副作用，来验证减量后色瑞替尼的疗效是否会受影响。研究入组 306 名晚期 ALK 阳性患者，分三组，分别使用色瑞替尼 450mg 随餐、600mg 随餐和 750mg 空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。临床结果：作为一线药物，在 450mg 随餐、600mg 随餐和 750mg 空腹三组患者中客观缓解率（ORR）相当，分别为 78.1%、72.5%和 75.7%。减量后，色瑞替尼在三组患者中 PFS 分别为，未达到、17.0 个月和 12.2 个月，减量后反而看到了疗效提升，这可能跟 450mg 随餐组副作用更小有关。色瑞替尼调整为 450mg/天随餐服用的方式后， 只有一位患者由于胃肠道不良反应（呕吐）发生剂量调整，没有患者因胃肠道毒性造成停止药物使用。

• 恩沙替尼：适用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

eXalt3 研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究。实验组为恩沙替尼 225mg QD 方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼 250mg BID 方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。恩沙替尼组 ITT 人群无进展生存期（PFS）数据 IRC 评估更新为 31.3 个月，对照组克唑替尼组 ITT 人群 PFS 数据 IRC 评估结果为 12.7 个月，HR 为 0.50（95%CI 为 0.36-0.71；P<0.0001）。mITT 人群 PFS 数据 IRC 评估结果尚未达到。研究成果发表于 JAMA Oncology。

• 布加替尼：适用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受其毒性，并且间歇性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

ALTA-1L 研究： 275 例晚期未接受过靶向药治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者，区分基线脑转移和既往化疗患者。按比例随机分配，137 例患者接受每天一次 180mg 布加替尼治疗（从 90mg 开始，7 天内到达 180mg），138 例患者接受每天两次 250mg 克唑替尼治疗。—BIRC 评估：无进展生存 PFS HR 为 0.48（95%CI： 0.35-0.66，P<0.0001）；布加替尼中位无进展生存（mPFS）为 24.0 个月（95%Cl： 18.4-43.2），而克唑替尼为 11.1 个月（95%Cl： 9.1-13.0）；3 年生存率（布加替尼/克唑替尼）43%/19%。

• 劳拉替尼：用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它 ALK 抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一个 ALK 抑制剂治疗但疾病恶化的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者。

CROWN 研究：该研究纳入年龄≥18 或 20 周岁(依地区不同而定)、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带 ALK 融合。ALK 融合基于免疫组化检测(D5F3 抗体)，无症状脑转移或稳定脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照 1: 1 的比例，随机分为劳拉替尼 100mg 口服，每日一次或克唑替尼 250mg 口服，每日两次治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的中位 PFS。

今年 AACR 年会上，CROWN 研究进行了数据更新，全组中位随访时间为 36.7 个月，已经超过 3 年。独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）分别为 77.2%和 58.5%，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为 9.3 个月，而劳拉替尼组仍未达到，两组 36 个月的 PFS 率分别为 63.5%和 18.9% (HR=0.27 )。基线有脑转移的患者，两组中位 PFS 分别为 7.2 个月和未达到，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位 PFS 分别为 11.0 个月和未达到，HR=0.29。也意味着一线使用劳拉替尼的中位 PFS 远超 36 个月，这也是迄今为止单药物治疗肺癌的最长 PFS。

尽管 ALK 抑制剂第一代出现耐药后可以换第二代，第二代出现耐药后可以换第三代抑制剂。但整体而言，ALK 抑制剂的第一次的一线治疗能获得更长的无进展生存期，这也是本次着重介绍的一线治疗原因所在。

ALK 抑制剂尤其是第二代药物已经是百花齐放，相比于阿来替尼，国货之光恩沙替尼的治疗疗效也不遑多让。目前国内获批的 ALK 靶向药物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼，已经能够满足绝大部分 ALK 基因融合突变患者的需求。在第三代 ALK 抑制剂还没有在国内获批的情况下，第二代的 ALK 抑制剂会是 ALK 基因融合突变患者的优选。

上面介绍的 ALK 抑制剂的一线治疗的研究，真正体现了长江后浪推前浪,一浪更比一浪强，前浪有没有被拍在沙滩上也只有克唑替尼才知道。医学不断进步，药物的不断更新发展，是医生的幸福，也是病人的福祉。

肺癌靶向治疗主要使用具有特异性的药物对肿瘤细胞特定靶点发生特异性结合而导致肿瘤细胞凋亡的过程，这种治疗主要是针对肿瘤细胞而不会杀灭正常的细胞。选择靶向治疗首先对患者进行基因检测后，看有没有相关的基因突变从而选择合适的靶向药物进行治疗。

基因突变人群发生主要在非小细胞肺癌患者上，尤其是非鳞非小细胞肺癌患者上，目前常见的靶点有 EGFR，发生率 40%~50%；ALK，发生率 3%~7%；ROS1，发生率 1%~2%；BRAF，发生率 1%；cMET 发生率 1%；RET，发生率 1%等，而且也都有相应的靶向药物。在鳞癌的非小细胞肺癌患者中，驱动基因突变的发生率很低。所以，对非小细胞肺癌，尤其是非鳞非小细胞肺癌均常规推荐基因检测来明确有无基因突变。如果有基因突变，选用相应的靶向药物，它们的整体有效率高、维持时间较长，毒副反应小。

肺腺癌的发病率上升明显，已成为发病率最高的肺癌类型。其发病年龄较鳞癌和小细胞癌年轻，大多数腺癌位于肺的外周，呈球形肿块，或者呈小结节形状，靠近胸膜。女性患者较为多见，但在我国男性发病绝对数仍高于女性。典型的腺癌细胞呈腺体或乳头状结构，细胞大小比较一致，圆形或卵圆形，胞质丰富，常含有黏液，核大，染色深，常有核仁，核膜比较清楚。但大多数腺癌具有组织学异质性，含有两种或更多的组织学亚型，因此，大多数腺癌属混合型。腺癌可发生在各级支气管，但以小支气管多见，因此以周围型多见。腺癌倾向管外生长，但也可沿胞壁蔓延，富血管，局部浸润和血行转移相对较早。虽然肺腺癌易出现较早转移，但仍因为有以下 3 方面优势，整体疗效仍很不错。

①在基因突变方面：肺腺癌 EGFR 基因突变发生率 50%~60%；ALK，发生率 3%~7%；ROS1，发生率 1%~2%；BRAF，发生率 1%；cMET 发生率 1%；RET，发生率 1%等。而这些突变基因也有相应的靶向药物可以选择。

②化疗联合抗血管药物：化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期、转移性或复发的晚期非鳞癌非小细胞患者Ⅲ期临床试验(BEYOND 研究)显示，化疗联合贝伐珠单抗组患者与单纯化疗组患者相比，中位无进展生存期显著延长，分别为 9.2 个月和 6.5 个月，客观有效率明显升高，分别为 54%和 26%;中位生存期也明显延长，分别为 24.3 个月和 17.7 个月。

③在化疗方面，JMDB 研究是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大型临床研究，共纳入 1725 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。在总体人群中吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组中位总生存期均为 10.3 个月，但在非鳞癌亚组患者，培美曲塞+顺铂较吉西他滨+顺铂组中位无进展生存期（5.3 个月 vs 4.7 个月）和总生存期（11.8 个月 vs 10.4 个月）均显著延长，在腺癌亚组中，总生存期（12.6 个月 vs 10.9 个月）亦显著延长。但在鳞癌亚组，吉西他滨+顺铂较培美曲塞+顺铂组中位无进展生存（5.5 个月 vs 4.4 个月）和总生存（10.8 个月 vs 9.4 个月）均显著延长。培美曲塞+顺铂组的血液学毒性如Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少、贫血等明显减少。培美曲塞不适宜用于肺鳞癌患者，更适合肺腺癌患者。

肺腺癌的恶性程度相对较高，肺腺癌细胞的倍增时间为 120～180 天，倍增时间在常见病理类型的肺癌中算是比较慢的。临床上见到的大多数肺腺癌病灶都比较小，但肺腺癌细胞具有高度的转移特性，常常在肺部还只是一个很小的病灶时，已出现了全身多处的转移，这就是临床上常说的“小腺癌，大转移”。但肺腺癌具有上述优势，往往经过积极治疗，仍能取得不错的治疗效果。

现在，肺癌的靶向治疗及免疫治疗时代显著地改善了患者的生活质量，延长了患者的生存期。肺癌的治疗已经真正进入了靶向及免疫治疗时间，相比于靶向治疗及免疫治疗，化疗耐受性差，毒副反应大被很多患者不接受，许多媒体也大肆吹鼓“肺癌已经进入可去化疗时间”，但真的是这样吗？

化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。化疗药物进入体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤，也可杀灭远处转移的肿瘤，因此它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭，所以化疗也可以认作是一种“杀敌一千，自损八百”的治疗方法。

①化疗联合靶向治疗

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一代靶向药物 EGFR 基因敏感性突变晚期非小细胞肺患者的标准一线治疗模式，中位无进展生存期为 10～14 个月。EGFR 突变患者能够从靶向治疗中获益，但耐药仍不可避免。化疗联合靶向药物的 NEJ009 研究显示吉非替尼联合化疗组联合方案可显著改善患者无进展生存期（20.9 个月 vs 11.2 个月），吉非替尼联合化疗组组患者的中位总生存显著优于单药吉非替尼组（52.2 个月 vs 38.8 个月）。

②化疗联合免疫治疗

免疫单药在非小细胞肺癌二线治疗的有效率为 20%左右，一线治疗用于 PD-L1 大于 1%的非小细胞肺癌患者中，有效率在 30-50%左右，而化疗联合免疫治疗的有效率达 50%-60%。化疗联合免疫治疗的 KEYNOTE-189 研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比安慰剂联合培美曲塞+铂类一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的两组的客观有效率(ORR )分别为 48.3%和 19.9%，无进展生存期(9.0 个月 vs 4.9 个月)。联合帕博利珠单抗治疗的中位 OS 为 22.0 个月，优于单纯化疗的 10.6 个月。

在转移性鳞状非小细胞肺癌 KEYNOTE-407 研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞癌患者的总生存(17.1 个月 vs.11.6 个月)、无进展生存(8.0 个月 vs.5.1 个月)、客观有效率(62.6%vs.38.4%)和缓解持续时间（DoR）(8.8 个月 vs.4.9 个月)。

③化疗联合抗血管药物

化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期、转移性或复发的晚期非鳞癌非小细胞患者Ⅲ期临床试验(BEYOND 研究) 显示，化疗联合贝伐珠单抗组患者与单纯化疗组患者相比，中位无进展生存期显著延长，分别为 9.2 个月和 6.5 个月，客观有效率明显升高，分别为 54%和 26%;中位生存期也明显延长，分别为 24.3 个月和 17.7 个月。

④化疗在术后辅助治疗中的应用

各大指南建议在 II-IIIA 期和部分存在高危因素的 IB 期非小细胞肺癌患者中使用 3-4 周期术后化疗。对于≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1 染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者建议阿替利珠单抗单药辅助免疫治疗。对于 EGFR 敏感性突变的 IB-IIIA 期非小细胞肺癌术后患者中，奥希替尼靶向治疗组的中位无复发生存同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和 27.5 个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的 2 年无复发生存率分别为 89%vs 52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著。

⑤化疗联合免疫治疗在新辅助治疗中的应用

新辅助治疗的 III 期临床研究 CheckMate -816 证实，与单用含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗显著改善患者的无事件生存期和病理完全缓解。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗，用于肿瘤≥4cm 或淋巴结阳性的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论患者 PD-L1 表达水平如何。

虽然靶向药物及免疫药物在非小细胞肺癌中广泛应用，但化疗仍是非小细胞肺癌治疗的基石，化疗联合靶向药物、化疗联合免疫药物、化疗联合抗血管药物均取得了非常好的疗效。部分患者因身体状况不能耐受化疗，可以酌情选择除化疗以外的其他药物，但患者要想获得更好的疗效、更长的生存，化疗往往不可或缺。

如有疑问，欢迎到上海市肺科医院肿瘤放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

随着医学的发展进步，肺癌的治疗手段越来越丰富多样，肺癌在确诊之后，需要根据患者全身情况、肺癌的病理分型、临床分期、基因状况、PD-L1 的表达情况、有无重要的合并疾病等来综合考虑，并确定治疗方案。

总体来说，肺癌的治疗方法包括手术治疗、化疗、放射治疗（放疗）、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗、中医药治疗等，每种治疗方法均有它的适应症，也都有它的优劣势，现来做简要介绍。

手术治疗

外科手术是 I 期、II 期和部分 III 期非小细胞肺癌的首选治疗方法，也是 I 期和部分 IIA 期小细胞肺癌的首选治疗方法。微创外科手术已经取代传统外科手术成为了肺癌手术的主要治疗方式，电视胸腔镜（VATS）的微创手术技术已经在各期肺癌手术中均得到广泛使用，达芬奇机器人手术也在逐步开展中。

化疗

化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。化疗仍是肺癌的治疗的基石，在非小细胞肺癌中，化疗联合靶向药物、化疗联合免疫药物、化疗联合抗血管药物均取得了非常好的疗效。

放疗

放疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的各种射线或加速器产生各种射线，大量的放射线辐射所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭可快速分裂和生长的癌细胞。肺癌的放疗主要包括：不可手术的早期非小细胞肺癌的立体定向放射治疗，局部晚期肺癌的同步放化疗，晚期肺癌的姑息性放疗等。在肺癌患者治疗中，约有 70%左右患者需要接受放射治疗。

靶向治疗

指靶向特异性的药物与肿瘤细胞特定靶点发生特异性结合而导致肿瘤细胞凋亡的过程，这种治疗主要是针对肿瘤细胞而不会杀灭正常的细胞。选择靶向治疗需要对患者进行基因检测，根据没有合适的基因突变靶点从而选择合适的靶向药物进行治疗。

免疫治疗

一般来讲，免疫治疗是通过提高机体的免疫能力，利用机体的自身免疫能力来达到消灭和清除肿瘤的目的。目前的免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂治疗，免疫检查点是一种抑制性的免疫分子，在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子它们对防止自身免疫作用的发生(免疫功能发生异常，对正常细胞发动攻击)，起重要作用。免疫检查点抑制剂就是通过共同抑制或共同刺激信号等一系列途径以调节 T 细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。

介入治疗

就是在不开刀暴露病灶的情况下，在血管、皮肤上做小切口以建立通道，或经人体原有的管道，在影像设备（血管造影机、透视机、CT、MR1、B 超）的引导下对病灶局部进行治疗的创伤较小的治疗方法。也就是将不同的药物经血管或经皮肤直接穿刺注射入病灶内，改变病灶血供并直接作用于病灶，还可以使用器械作用于病灶局部，或将不同的材料及器材置于血管或气管，恢复这些管道的正常功能。

中医药治疗

主要通过中药达到扶正固本，提高免疫力，促进机体功能的恢复，可减轻放化疗的不良反应，有利于放化疗的顺利进行等。

肺癌被认为是一种全身性疾病，除了少数早期肺癌只需要包括外科手术的局部治疗手段可以治愈以外，绝大部分分期的肺癌需要通过手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗、中医药治疗的各种手段进行综合治疗。根据患者的一般情况看、肿瘤类型、分期、每种治疗方式的效果及毒副反应进行综合评估，从而选择最合适的治疗方法。

徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。