#门诊故事#

70岁的黄阿姨不久前确诊了淋巴瘤。血液科医师评估了她的身体情况，建议她做化疗，计划选择R-CHOP方案（注：一种包含利妥昔单抗的化疗方案），同时还建议她尽快来感染科咨询。这是为什么？

来看看黄阿姨和我们感染科X医师的对话吧～

黄阿姨：X医师您好，我得淋巴瘤了，是从血液科过来的，那边的大夫说我乙肝检查结果有问题，让我尽快来看看。可是我从来没有得过乙肝，我的家人也从来没有得乙肝的。我觉得挺奇怪的，我是不是真的得乙肝了？现在的我有没有传染性，会不会影响我的家人？

X医师：黄阿姨，您好。您别着急，让我先看看您的病历和化验结果。

黄阿姨的化验结果显示：

乙肝五项：乙肝核心抗体阳性，其余四项（乙肝表面抗原、乙肝表面抗体、乙肝e抗原和乙肝e抗体）都阴性；

乙肝病毒核酸（HBV DNA）：未检测到靶标。

肝生化指标无异常（转氨酶、胆红素指标都是正常的），腹部超声没有提示异常。

这提示她过去曾经感染过乙肝病毒，但是目前肝脏无明显损伤。

X医师：您的化验结果提示过去曾经感染过乙肝病毒，但是您的身体免疫力不错，自己就把血液里面的乙肝病毒清除掉了。乙肝表面抗原是阴性的，乙肝病毒核酸也是阴性的，目前血液里面没有病毒，没有传染性，您不用担心。

黄阿姨：太好了，那我就放心啦，谢谢X大夫。那我是不是就可以走了？

刚想起身的黄阿姨突然想起一个问题：但是血液科大夫为什么还是让我来找您看病呢？

X医师：尽管您目前血液中没有乙肝病毒复制，但是在接受淋巴瘤化疗期间，身体免疫功能会明显下降，这时候存在较高的乙肝病毒再激活风险。建议您吃上抗乙肝病毒的药物来尽量避免这种风险。

黄阿姨：什么是乙肝病毒再激活？我的血液里面没有乙肝病毒，为什么还要吃药呢？

X医师：您可以把“乙肝病毒再激活”理解为乙肝病毒死灰复燃。免疫功能正常情况下，乙肝病毒已经被控制了，不会到血液里面来捣乱。在接受化疗后，免疫功能明显下降，乙肝病毒会趁机捣乱，再次活跃，从而导致急性肝炎，如果不及时治疗，甚至会导致肝衰竭。避免这种风险的最好方法，是口服抗乙肝病毒的药物。

黄阿姨：那我明白啦，这种情况叫防患于未然。谢谢您！

科普时间

乙肝表面抗原（HBsAg）是乙肝病毒感染的常用标记物，其血液检测结果阳性代表乙肝病毒感染，往往需要抗病毒治疗。如果其血液检测结果阴性，多数情况下不需要抗病毒治疗，但也有例外。

最常见的例外，就是乙肝病毒再激活高风险情况下，需要抗病毒治疗。

按照中国药物性肝损伤指南（2023年版），包括利妥昔单抗在内的多种药物属于乙肝病毒再激活高风险药物（详见下方图片）。

（图片来源：中国药物性肝损伤指南（2023年版）

我们团队曾报道一例淋巴瘤患者接受R-CHOP化疗结束后19个月HBV再激活的案例。

（图片来源：Guo X, Ji T, Xin S, Xu J （徐京杭） , Yu Y. A case report of hepatitis B virus reactivation 19 months after cessation of chemotherapy with rituximab. Front Immunol. 2022 Dec 2;13:1083862. doi: 10.3389/fimmu.2022.1083862. PMID: 36532005; PMCID: PMC9755885.）

这些药物的使用场景丰富，可见于血液科、皮肤科、肾内科、肿瘤科等。多学科之间的协作是患者安全的重要保障。

我国是肝炎大国，现有慢性乙肝病毒感染者超过1 亿人，慢性乙肝患者约2800万-3000万例，接近全世界总数的一半，随着病情的进展，相当一部分患者最终可能发展成肝纤维化、肝硬化或原发性肝癌，导致患者的医疗费用大大增加，预期寿命和生活质量降低。

随着慢性乙肝抗病毒治疗水平的逐渐提高，我们已经不再满足于病毒阴性，肝功能维持正常的治疗目标，开始追求更高的目标： HBsAg 的清除——即慢乙肝的功能性治愈，这也是乙肝抗病毒治疗的“金牌”。   能摘得金牌对于运动员来说是至高的荣誉，同样也是慢乙肝患者治疗的终极目标：获得金牌的患者意味着从此摘掉了慢乙肝的帽子，在巩固期过后，患者不再需要长期服用抗病毒药，复发的风险也大大降低，且今后发生肝硬化和肝癌的风险都将大大减小，这也是目前慢性乙肝患者治疗最理想的结局。

瑞金医院感染科有长期的慢乙肝治疗经验，目前在经验丰富的医师的指导下，在优选的患者中约有 30% 能摘获“金牌”，至今为止已有大量的慢乙肝患者在瑞金医院感染科治疗后获得金牌。

然而摘金路漫漫，在功能性治愈的道路上，很多病友们会遇到各种问题，尤其是那些使用干扰素治疗的病友们在遭遇药物副作用时常常不知所措，甚至望而却步。下面我们和大家一起分析一下干扰素常见的副作用，并同时和大家一起分享一些应对干扰素的副作用的经验。只有正确认识和理解干扰素的副作用大家才能更有勇气和信心战胜病毒噢！

正式开始以前先和大家啰嗦几句：

首先，干扰素副作用具有个体差异性。每个人使用干扰素的副作用都不同，或表现不同、或程度不同。有一些幸运的朋友可能完全没有任何反应，而部分人却可能无法耐受。

第二，干扰素多数副作用可以通过临床检测及时发现并得到有效治疗。比如，不少患者在治疗过程中发生白细胞、血小板的降低，只要定期复查，必要时使用一些升白细胞的药物，维持中性粒细胞、血小板在警戒线之上即可。专业的医师可以在不影响治疗的同时，将副反应的风险控制在最小。

第三，干扰素的副作用在停用干扰素治疗后大多很快可以恢复。如甲状腺功能紊乱、血象改变、肾脏功能、脱发等，多数患者在停用干扰素后可自行恢复。

第四，严重的副作用发生率较低。临床上用于疾病治疗的药物基本上都有十分严重的副作用，但发生率很低。正是因为干扰素带来的临床效益远远大于副作用，所以依然被广泛使用。

下面，我们就对干扰素的副作用逐一进行分析：

1 、发热：这是干扰素治疗最常见的副反应。大多数患者在干扰素治疗的前一、二针会出现发热现象，部分患者可表现为高热，此后在治疗中发热症状大多会逐渐减轻或消失。应对策略很简单，只要在体温过高的时候服用退热药片，或使用冰宝贴等物理降温措施即可。

2 、流感样症状：多在注射后 2 ～ 4 个小时出现。有发热、寒战、乏力、浑身酸痛，消化系统症状（如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐）。治疗 2 ～ 3 次后逐渐减轻。对于流感样综合征可于药物注射后服用解热镇痛剂（泰诺、百服宁一片即可）。同时，部分患者可将注射时间安排在晚间以减轻不适。

3 、脱发：发生率较高，在长期用药（超过三个月）时，约 80% 的患者有不同程度的脱发。应对方法主要是避免用损发产品、少用电吹风吹发，女生尽量不用束发带，使用柔和的洗发剂洗头，治疗期间不要染发和烫发。如果长发的女生此时留短发是一个很好的选择噢。

4 、神经系统症状：如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒等。保持良好的睡眠习惯，规律的作息时间，睡前保持放松状态，有睡意时再睡（偶尔失眠也不要太紧张哈），限制午睡时间。定期进行锻炼，避免摄入咖啡因的酒精。出现抑郁及精神病症状应及时就诊告知并咨询医生，严重时可能需要暂停治疗。　

5 、食欲减退或体重减轻：保持良好的饮食卫生习惯，适当的休息和锻炼。少量多餐，多食水果、蔬菜。

6 、骨髓抑制：出现白细胞及血小板减少，部分患者会有贫血，一般停药后可自行恢复。治疗过程中要严密观察血象变化。来我们瑞金医院配干扰素的患者我们每个月都需要检查血常规和肝功能就是为了保证大家的健康安全（这个也请大家多多理解。如果一周内有过门诊检查结果的朋友也请及时告知，避免重复抽血）。当天医生会逐一查看大家的检测结果，部分患者可能需要使用升白或升血小板药物，如果遇到需要干扰素减量或暂停的情况医生也会告知各位。骨髓抑制严重的患者待血象恢复后可重新恢复治疗，但仍需密切观察。

7 、诱发自身免疫疾病。我们每三个月都会检查一次甲状腺功能和其他免疫指标，如果有异常会推荐患者去内分泌或风湿免疫科就诊评估情况，必要时可以使用相应药物控制。严重时医生也会告知各位减量或停药。

总之，干扰素使用期间大多数朋友都会碰到各种各样的情况，都可以向你们各自的门诊主诊医生咨询。有问题，问医生肯定是不会错的啦！  

最后，祝大家早日实现治愈梦想！

乙肝两对半讲解：小二阳、大三阳、小三阳

乙肝抗病毒治疗指征及抗病毒治疗药物的差别。

只要年龄大于30岁，乙肝病毒感染者都应该开始抗病毒治疗吗？

以前，如果肝功正常的乙肝病毒“携带者”去看肝病专家门诊，多数医生会告诉你—— “肝功正常，肝脏弹性测定正常，大概率不需要开始抗病毒治疗。如果不放心，就做肝穿刺病理检查。病理检查不正常，才需要开始抗病毒治疗。”

而现在，按照2022年2月中国肝病专家发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》和《慢性乙型肝炎防治指南（2022）》里的建议，只要满足“年龄大于30岁”、“HBV DNA阳性”这两条，乙肝病人就应该开始进行抗病毒治疗了。

那么，是不是说“只要年龄大于30岁”，乙肝病毒感染者都应该开始抗病毒治疗呢？

对于乙肝病毒感染者，我建议积极开始抗病毒治疗，甚至对于某些乙肝病毒携带者也主张抗病毒治疗。但却绝不是想让所有乙肝病毒携带者都开始吃核苷类药物，而是应该精细区分不同情况，实施个性化治疗。

对于HBV DNA超过10的7次方而且肝功正常、肝脏弹性测定也正常的携带者，抗病毒效果可能比较差，而且也没有肝损伤的风险，可以暂不治疗，继续观察。之所以这么处理的原因是HBV DNA很高，而肝功正常，说明这时候病人很可能是处于非常稳定的免疫耐受期，目前机体免疫系统没有采取任何清除乙肝病毒的措施。这种情况下，单靠药物很难达到HBV DNA转阴。而且，没有炎症活动的乙肝病毒携带者是不会向肝硬化、肝癌进展的，也没有治疗的紧迫性。所以，建议暂时不抗病毒治疗，每半年复查一次；或者做肝穿刺病理检查精确评估是否存在肝脏损伤，为制定进一步行动方案提供证据。

而另一种情况的乙肝病毒感染者——HBV DNA在10的2-6次方，虽然肝功正常、肝脏弹性测定正常，我也会建议抗病毒治疗。这是因为：

1.病毒定量不高的最可能原因是机体免疫力正在与乙肝病毒不断战斗着，从而让HBV DNA不像前一种情况那么高。这是有肝损伤进展可能的一种情况，是可以最终发展成肝硬化肝癌的，因此应该积极治疗。

2.HBV DNA较低，说明这个时候的乙肝病毒已经很怂了，我们必须“”趁它病要它命”，放狗去撵病鸭子。所以，这个情况下抗病毒治疗的效果会非常非常好。

总之，我认为应该把肝功正常的乙肝病毒携带者分两种来管理。如果HBV DNA超过10的7次，应该继续监测，慎重开始治疗。如果HBV DNA在10的2-6次方，就要积极开始抗病毒治疗，不需要在做肝穿刺病理检查。

乙肝“小三阳”的概念和自然发展史  2015年新版的《中国乙型肝炎防治指南》中，“小三阳”的规范医学名称有两个：非活动性HBsAg携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎，前者病毒阴性（即HBV DNA低于检测下限），血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗HBe阳性或阴性，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。后者血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗HBe阳性或阴性，但HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。同为“小三阳”，为什么会出现以上两种情况，这要从乙型肝炎病毒的结构、复制、变异及其在体内的自然史说起，以下就从各方面加以说明。  1、HBV DNA是一个小环形双链DNA，双链的长度不同，长的为负链，短的为正链。病毒复制时，先以负链为模板，正链延长与负链匹配等长后形成闭合环状DNA（CCC DNA），再以CCC DNA为模板转录前基因组RNA，转录成的mRNA长度不同分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。CCC DNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。HBV基因组包含C、P、S、X4个开放读码框，分别编码HBcAg、DNA聚合酶、HBsAg和X蛋白。HBV DNA C基因区分前C（Pre-C）区和C区。前C区位于1814～1901核苷酸，由87个核苷酸组成，编码一段29个氨基酸组成的多肽，叫前C蛋白；C区位于1901～2450核苷酸，由549个核苷酸组成，编码183个氨基酸组成的C蛋白，又称乙型肝炎病毒核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）；而由前-C和C蛋白基因共同编码的212个氨基酸组成的多肽称为乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）。  2、HBeAg的表达和临床意义  由以上描述中已知表达HBeAg的HBV DNA区域位于前C区，当前C区发生变异时则可影响HBeAg的表达，目前发现的主要影响HBeAg表达的变异主要有两类：  （1）HBeAg不表达：经典的1896位核苷酸由G→A的变异导致了在前-C区出现终止子ATG，使HBeAg在翻译水平合成的提前终止。  （2）HBeAg表达量下降：突变发生在基础核心启动子区（basal core promoter，BCP），最常见的是T1762A和G1764A的双突变，结果导致HBeAg表达量下降了70%，但病毒的复制能力却有所加强。HBeAg表达量下降的调控发生在前-C区RNA转录水平，而复制的增强则是由于转录因子发生的变化。  HBeAg并非病毒的结构蛋白，也不参与病毒复制，但在病毒感染后的免疫反应中可起到重要作用，人们曾将HBeAg作为病毒复制、传染性、疾病严重程度和对治疗反应的一个指标，但宿主免疫压力及抗病毒治疗会引起前-C区和核心启动子区变异，使HBeAg表达水平发生变化，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎不断增多，目前HBeAg这方面的临床意义已逐渐被HBV DNA取代。  3、乙型肝炎的自然史  婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。  1.免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA水平高（通常＞200 000 IU/ml），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展。  2.免疫清除期：血清HBV D N A载量＞2 000 IU/ml，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝功能衰竭。  3.低（非）复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA水平低或检测不到（＜2 000 IU/ml），ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。  4.再活动期：约5%～15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制（＞20 000 IU/ml），ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性CHB，也可再次出现HBeAg阳转。  并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。一般情况下，慢乙肝婴幼儿自然史分为四个期，免疫耐受期和非活动或低（非）复制期不必抗病毒治疗，只要在免疫清除期才可以进行抗病毒治疗，而且ALT要求在正常值上限2倍及2倍以上。如你ALT正常，仅HBVDNA阳性，不应该进行抗病毒治疗，此时使用抗病毒药疗效较差，而且容易使乙肝病毒产生变异耐药。建议每年定期4次检查HBVDNA、肝功能，一旦HBVDNA阳性，ALT大于等于正常者上限2倍，就应该进行抗病毒治疗，所以乙肝病毒携带者需要按时复查，在免疫清除期进行积极的治疗。  二、发病机制和临床表现  目前认为，乙型肝炎的发病与机体的免疫状态密切相关。感染乙肝肝炎的病毒后必然会引起机体免疫反应，从而产生不同的血清免疫学标志物，目前认为乙肝的发病机制与机体的免疫应答密切相关，尤其是体内的细胞免疫应答，而机体的年龄特点决定机体的免疫系统成熟程度，婴幼儿免疫系统处于一个发展过程，此时清除病毒能力差，因此容易发生免疫时受而慢性化，而成人免疫系统发育完整，很容易在短期内进行免疫清除，因而表现为急性乙型肝炎，当机体免疫功能低下，不完全免疫耐受，HBV基因突变逃避免疫清除等情况时，亦可导致慢性肝炎，而当机体处于超敏反应，大量抗原抗体复合物产生并激活补休系统时，以及在大量炎症因子参与下，可导致大片肝细胞坏死，即发生重型肝炎。   1、慢性乙型肝炎：根据病情可分为轻、中、重三种。  轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。  中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。  重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）天冬氨酸氨基转移酶（AST）反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。  三、肝病科临床医师更要重视病毒阳性的“小三阳”  某些慢性乙型肝炎患者甚至非肝病专科医务人员，都普遍存在一种认识，那就是认为“小三阳”好而“大三阳”不好，这完全是一种错误的想法。无论是“大三阳”还是“小三阳”，都存在慢性乙肝携带者和慢乙肝患者，如果是携带者，意味着病情相对稳定，基本没有明显的肝功损害，可以承受正常的工作、学习任务；如果是慢性活动性或肝硬化患者，就必须进行治疗。所谓“大、小三阳”指的是乙肝免疫指标中e抗原阳性还是e抗原阴性，阳性者为“大三阳”，阴性者为小三阳，它只反映机体的乙肝免疫标志物状态，并不代表病情轻重或传染性大小。病情轻重要看肝脏功能各项指标及肝脏影像、病理等指标，传染性大小要看血中病毒载量。因此，“大三阳”患者中有许多携带者暂时不需要治疗，但应定期复查，而“小三阳”患者也应具体情况具体分析，首先明确病毒是否阳性（即HBV-DNA是否阳性），肝功是否正常，肝脏影像检查是否有肝纤维化甚至肝硬化征像。如果肝功异常，DNA阳性的“小三阳”是需要积极治疗的，千万不能用自己是“小三阳”而耽误治疗。

小三阳指的乙肝小三阳，是在五项定量检查中乙肝表面抗原、乙肝 e 抗体、乙肝核心抗体均阳性的疾病，其临床的意义是乙肝病毒复制度低。临床上要结合肝功能、乙肝病毒 DNA 定量、肝脏彩超及病理检查等情况，来判断是否需要使用抗病毒药物治疗，具体如下：

• 肝功能：提示人体肝脏代谢的状态，如果肝功能检查提示转氨酶持续或反复升高，考虑乙肝病毒的复制引起肝脏出现功能的损害，需要进行抗病毒治疗。可选择的抗病毒药有恩替卡韦片和富马酸丙酚替诺福韦片，并联合护肝药进行治疗。
• 乙肝病毒 DNA 定量：可判断乙肝病毒的数量和传染活跃程度，如果乙肝病毒 DNA 呈阳性，临床提示有乙肝病毒复制活跃，DNA 检测值越高说明病毒复制的传染性越强，所以出现乙肝病毒 DNA 定量升高，可以抗病毒治疗。
• 肝脏彩超及病理检查：肝脏彩超提示有肝纤维化形成或肝硬化形成；或肝脏病理学检查提示肝穿肝组织学检查有明显的炎症坏死和纤维化，这时考虑乙肝病毒载量的增多，引起肝脏器质性的损害，也是需要抗病毒治疗。