1型糖尿病约占所有糖尿病病例的5-10%，在所有年龄段都会发生，在青春期和成年早期发病率达到高峰。全球1型糖尿病的患病率为5.9/1万，而在过去50年来，发病率迅速上升，目前估计发病率为15/10万/年。

 

近日，美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合发布了一份≥18岁成人1型糖尿病管理的共识报告，下文主要总结了胰岛素治疗和辅助治疗的共识建议。

 

胰岛素治疗策略

治疗方案的选择

大多数1型糖尿病患者应使用尽可能达到模拟生理学胰岛素分泌的方案。 好的策略是皮下基础胰岛素类似物和餐时速效或超速效胰岛素类似物的每日多次胰岛素注射治疗（MDI），或通过泵持续皮下输注速效胰岛素类似物，将持续基础胰岛素与人工餐时注射相结合。

 

第一代基础胰岛素类似物和中效胰岛素（NPH）通常每天给药一次，如果每天给药两次，可能获得更大的灵活性和更好的基础胰岛素需求覆盖。试验表明，新型基础胰岛素类似物可能比第一代基础胰岛素类似物和 NPH 胰岛素引起的低血糖事件更少，而速效类似物比短效（普通）人胰岛素能实现更好的餐时覆盖和更少的餐后低血糖发生。 胰岛素类似物是胰岛素方案的首选。超速效胰岛素类似物的起效时间和作用峰值比速效类似物稍早。这些胰岛素可以减少餐后高血糖，但没有证据表明它们比速效类似物能更大程度地减少HbA1c或低血糖事件。

 

给药方式

胰岛素的给药方式有多种，对设备的选择应该是个性化的。 混合闭环胰岛素泵系统是将1型糖尿病患者的血糖维持在正常范围内的有效手段。MDI可以使用药瓶和胰岛素注射器或胰岛素笔，后者在剂量方面提供了更多的便利，但成本可能更高。

 

短至4mm的针头，以90°角注射，对大多数成年人来说，肌肉内注射的风险很小；使用较长的针头会增加肌内注射的风险。MDI方案可以通过新兴技术得到加强，如剂量计算器和记忆型笔，可以记录胰岛素的剂量。

 

目前一些研究组正在进行临床试验评估完全闭环的自动胰岛素输送系统，预计其中一些将在未来几年内获得监管部门的批准。

 

不良反应

与胰岛素治疗有关的主要不良反应是 低血糖。胰岛素治疗的安全性和有效性与糖尿病患者的血糖监测和胰岛素剂量的调整密切相关。因此，胰岛素剂量管理的教育是该疗法的一个重要组成部分，无论是在胰岛素治疗开始时还是在随访期间。这种教育包括在出现高血糖或低血糖情况下的救援策略，包括测量尿液或血液中的酮体。

 

其他给药途径

近一个世纪以来，皮下胰岛素一直是主要的给药途径，但这种模式并不能很好地模仿生理性胰岛素分泌。健康的β细胞会在葡萄糖摄入开始时向门静脉循环分泌胰岛素，大约70%的胰岛素会被肝脏清除而不进入系统循环，而皮下胰岛素进入系统循环则有一定的延迟，而且清除速度相对较慢。与皮下快速作用的胰岛素类似物相比，吸入式胰岛素起效非常快，持续时间短。 吸入式胰岛素能很好地改善早期的餐后高血糖，但其作用时间短，对后期餐后高血糖的控制较差。此外，吸入式胰岛素可引起咳嗽或咽喉痛，由于可能对肺功能产生影响， 必须定期进行肺功能测定来监测治疗。

 

辅助治疗方案

二甲双胍

二甲双胍在许多小型试验中对1型糖尿病患者进行了评估，希望其胰岛素敏感特性能够改善血糖管理和/或降低心血管风险。迄今为止最大的研究评估了428名1型糖尿病患者使用二甲双胍的疗效，每天两次，每次1g，治疗3年，主要终点是平均颈动脉内膜厚度的变化，这是心血管疾病风险的标志。研究结果发现，两组的主要终点没有差异，对HbA1c的影响很小且不持续，对体重的影响很小，每日胰岛素总剂量没有变化。

 

普兰林肽

普兰林肽是被美国食品和药物管理局（FDA）批准的1型糖尿病的辅助治疗方法。餐前注射可抑制胰高血糖素的分泌，延迟胃排空并促进饱腹感。临床试验显示，可降低HbA1c（0.3-0.4%），适度降低体重（约1kg）。由于其不良反应和需要额外的注射，普兰林肽的临床应用受到限制。目前正在开发该类药物与胰岛素的共同制剂，以及在胰岛素泵或人工胰腺系统中使用普兰林肽的可能性。

 

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）已在1型糖尿病患者中探索了两种适应症，第一种旨在改善β细胞衰退，目前正在进行相关试验。在一项针对308名最近被诊断为1型糖尿病患者的研究中，利拉鲁肽与抗IL-21联合使用时，可保持β细胞功能。

 

第二个适应症是作为已确诊的1型糖尿病的辅助治疗，通过阻断胰高血糖素的分泌，减少胃排空，促进饱腹感和体重减轻。在1型糖尿病患者中进行的最大临床试验使用的是利拉鲁肽，结果显示，每日剂量为1.8mg时，可促进HbA1c下降（0.2-0.4%），体重下降（约5kg），胰岛素使用剂量减少。然而，低血糖症和酮症发生率也有所上升。

 

在2型糖尿病患者中进行的试验显示，一些GLP-1 RA可以减少心血管事件的发生；在1型糖尿病患者中是否也能观察到这些益处尚不清楚。GLP-1 RA已被批准用于肥胖的治疗，但还不包括1型糖尿病患者。基于对其他患者的临床试验结果，这些药物可能对合并肥胖的1型糖尿病患者也有一定作用。

 

SGLT抑制剂

一些针对1型糖尿病患者的III期研究中，使用SGLT-1或SGLT-1/2抑制剂可以降低HbA1c，改善葡萄糖目标范围内时间（TIR），减轻体重和改善血压。考虑到糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生风险的增加，FDA尚未批准其用于1型糖尿病，欧洲药品管理局批准低剂量达格列净（5mg）和索格列净（200mg）用于BMI≥27kg/m2的患者。尚没有明确策略可以降低DKA的风险，一份关于SGLT2抑制剂和DKA的共识声明建议谨慎挑选患者，适当调整胰岛素剂量，从低剂量的SGLT2抑制剂开始，定期测量酮体并及时处理升高情况，作为预防DKA的合理预防措施。

 

SGLT抑制剂治疗2型糖尿病患者时，主要由于充血性心力衰竭的减少而改善心血管预后，并改善肾脏预后，这些发现是否能外推至1型糖尿病患者，相关证据有限。然而，越来越多关于SGLT2抑制剂的数据显示，非糖尿病患者也有肾脏和心力衰竭获益，这表明有这些合并症的1型糖尿病患者也可能获益。

 

参考文献：

Diabetes Care. 2021 Sep 30;dci210043. doi: 10.2337/dci21-0043.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为疾病预防和流行病学。

肌苷片为细胞代谢改善药物，可用于急慢性肝炎的辅助治疗，其次还可用于白细胞和血小板减少症、肺源性心脏病等疾病的治疗。

1.急慢性肝炎：肌苷片的主要成分为肌苷，可以提高细胞代谢酶的活性，对于受损的肝功能具有较好的修复作用，所以临床上可用肌苷片来辅助治疗急慢性肝炎。

2.白血病和血小板减少症：其次，肌苷还可参与人体细胞能量的代谢、核酸代谢以及蛋白质的合成，当出现白细胞减少症、血小板减少症的时候，可配合肌苷片进行辅助治疗，减缓病情。

3.肺源性心脏病：肌苷片可通过心肌细胞膜进入到体细胞内，促使体内的丙酮酸氧化酶类物质的活化，进而促使低能、缺氧状态的细胞生理代谢，所以可以起到对心肌细胞的修复作用，所以肺源性心脏病患者也可适当服用肌苷片进行调理。肌苷片的禁忌证尚不明确，少数患者用药后可出现胃部不适等不良反应，所以对于需要服用肌苷片治疗疾病的患者，需要在医生的指导下，严格按照剂量和方法进行合理服用。

肾小球疾病是病因、发病机制、临床表现、病理改变、病程和预后不尽相同、主要累及双肾肾小球的一组疾病，是目前引起慢性肾衰竭的主要原因。近期，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布了肾小球疾病的管理指南。指南内容涉及各种肾小球疾病，例如膜性肾病，儿童肾病综合征、成人微小病变肾病（MCD）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）等。下文主要介绍MCD和FSGS的管理策略。

成人微小病变肾病

成人微小病变肾病是导致肾病综合征的最常见疾病之一，与儿童不同，成人微小病变肾病只能通过肾活检诊断。糖皮质激素敏感性MCD患者的肾脏长期存活率很高，但糖皮质激素不敏感性患者则不太明确。 指南推荐口服大剂量糖皮质激素作为MCD患者的初始治疗方案，有糖皮质激素禁忌症的患者除外。对于有糖皮质激素禁忌症的患者，替代治疗包括环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）、霉酚酸酯（MMF）、利妥昔单抗。

最佳的糖皮质激素治疗方案尚不明确；但是， 治疗MCD的大剂量糖皮质激素持续治疗时间不得超过16周，获得缓解后两周开始减少糖皮质激素激素剂量。对于非频繁复发的患者，应该进行糖皮质激素治疗。对于频繁复发性/激素依赖性MCD患者，应该使用环磷酰胺、CNI、霉酚酸类似物（MPAA）。

频繁复发性/激素依赖性成人MCD治疗流程如下：对于既往未使用过环磷酰胺且无个人倾向性的患者，建议使用环磷酰胺；对于以前使用过环磷酰胺且希望避免再次使用的患者，建议使用利妥昔单抗、CNI和MMF。

局灶节段性肾小球硬化

FSGS是儿童和成人肾病综合征常见的原发性肾小球疾病。由于缺乏FSGS的严格疾病分类，以及对参与疾病发病机制的分子途径了解不足，光学显微镜下证明有FSGS病变的肾小球疾病，其治疗进展尚不清晰。 指南修订了FSGS分类：原发性FSGS、遗传性FSGS、继发性FSGS、以及不明原因的FSGS。

修订后的分类删除了特发性FSGS，且原发性FSGS仅指可能由尚未确定的足细胞毒性因素引起的疾病。修订后的分类增加了一类：原因不明的FSGS（FSGS-UC），即肾活检存在FSGS病变，但没有可识别的FSGS潜在病因或原发性FSGS的临床病理特征。FSGS-UC患者需要仔细审查，因为其临床特征的变化可能会促使进行第二次活检，从而需要治疗。

修订后的分类导致了一种新的诊断和治疗方法，旨在将免疫抑制疗法集中在那些最可能受益的患者身上，并避免在不太可能受益的患者中使用免疫抑制疗法。修订后的分类方案和治疗方法也证明了需要解决肾病领域知识和资源方面的重要差距，以正确管理FSGS。目前尚不清楚成人FSGS是否适合进行遗传学检查。然而，即使有适应症表明需要进行遗传学检查，通常也无法获得专业的结果解读或解读价格太昂贵。

对于原发性FSGS患者，2项主要治疗建议与2012年指南相同。 指南推荐大剂量糖皮质激素治疗作为原发性FSGS的一线治疗。对于对糖皮质激素抵抗或不耐受的患者，建议尝试CNI。大剂量糖皮质激素治疗，即泼尼松每日1mg/kg，具有潜在的严重毒性，需要密切监测副作用，建议的最长治疗时间为16周。此外，预计对糖皮质激素有反应的患者通常会在4-8周内出现一定程度的蛋白尿改善。

对糖皮质激素无反应和/或有严重副作用的患者，建议改用CNI作为二线治疗。糖皮质激素治疗的总持续时间应为6个月（高剂量期加减量期），CNI的总持续时间应为12个月。对于糖皮质激素的起始剂量，指南建议进行大剂量糖皮质激素治疗，泼尼松每日1mg/kg（最大80mg）或隔日剂量为2mg/kg（最大120mg）。

大剂量糖皮质激素疗程期间，持续大剂量糖皮质激素治疗至少4周，直至完全缓解，或可耐受最大剂量16周，以较早者为准。有希望缓解的患者在可耐受最大剂量激素治疗16周前蛋白尿会出现一定程度的减少。如果蛋白尿持续存在且不缓解，尤其是在出现副作用的患者中，不必使用大剂量糖皮质激素治疗长达16周。

关于糖皮质激素的减量，如果患者能迅速获得完全缓解，则继续大剂量糖皮质激素治疗2周或直至蛋白尿消失，以时间较长者为准，每1-2周泼尼松减少5mg，总疗程6个月。如果在大剂量糖皮质激素治疗后8-12周内获得部分缓解，则继续该剂量治疗至16周，以确定是否可能进一步降低蛋白尿和完全缓解，此后，每1-2周泼尼松减少5mg，总疗程6个月。如果患者对糖皮质激素抵抗或出现明显的毒性反应，应在耐受的情况下迅速逐渐减量，并应考虑采用其他免疫抑制剂治疗，例如CNI。

CNI的起始剂量为环孢素3-5mg/kg/天，分2次服用；或他克莫司0.05-0.1mg/kg/天，分2次服用。此外，应该监测药物浓度，以尽量减少肾毒性。环孢素的目标药物浓度为100-175ng/ml，他克莫司的目标药物浓度为5-10ng/ml。应持续使用环孢素或他克莫司达到血药浓度至少4-6个月，再判断患者是否对CNI治疗产生抵抗。对于部分或完全缓解的患者，持续使用环孢素或他克莫司达到血药浓度且至少持续12个月，以尽量减少复发。只要患者耐受，环孢素或他克莫司的剂量可在6-12个月内缓慢减量。

如果糖皮质激素或CNI没有疗效，则原发性FSGS的治疗选择很有限，目前也尝试了其他几种免疫抑制剂，但没有高质量的数据支持它们的使用。因此，研究人员应该考虑进行FSGS患者的临床试验，并尝试确定介导FSGS的循环因素，从而研发比长期高剂量糖皮质激素或CNI毒性更小的靶向治疗。

 

参考文献：

Kidney Int. 2021;100(4):753-779.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

丁香酚具有止痛、抗菌消炎、抗氧化或防腐的功效和作用，在临床上一般用于龋齿或某些疼痛类疾病的治疗。

丁香酚主要有止痛镇痛的作用，可以缓解多种原因引起的疼痛，如牙痛、头痛等；丁香酚也具有抗菌消炎的作用，可以适当抑制多种细菌和病毒的生长，从而减轻炎症反应。

另外，丁香酚还具有抗氧化或防腐的功效，对于清除体内的自由基，减缓衰老过程也有一定效果。但是阴虚体热的人，对丁香酚过敏者，孕妇和哺乳期妇女等人群需要禁用此药；由于丁香酚具有一定毒性，用药过程中出现恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、呼吸困难、头痛、头晕等不良反应时，务必立即停药就医。

同时，建议逐渐形成或适应健康的饮食习惯和规律的作息的，避免因过度劳累、熬夜饮食不洁、饮食不节等不良习惯引发不必要的不良后果。

枸橼酸莫沙必利片是一种消化道促动力剂，能够增加胃肠道运动，缩短胃肠道的滞留时间，促进食物的消化和排泄，主要用于缓解功能性消化不良、胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫、胃切除患者的胃功能障碍等症状。同时，枸橼酸莫沙必利片也可以用于缓解胃痛、胃胀、早饱等消化道症状，以及缓解胃酸逆流、食欲不振、便秘等症状。

枸橼酸莫沙必利片可能会有一些副作用。常见的不良反应包括腹泻、腹痛、口干、皮疹、头晕、头痛和疲劳等。此外，有些患者可能会出现肝功能异常，例如谷氨酸草酰乙酸转氨酶和谷氨酸丙酮酸转氨酶升高，甚至出现肝肾功能受损。

需要注意的是，服用枸橼酸莫沙必利片时应该严格遵照医嘱，不要私自增减剂量或者改变用药时间。如果出现任何不适症状或者问题，应该及时咨询医生或者停药就医。同时，不要与抗胆碱药物同时使用，否则可能会降低药效。

盐酸地芬尼多片和盐酸氟桂利嗪胶囊都是常见的治疗眩晕等疾病的药物，都具有较好的治疗效果，只要是选择正规厂家生产的药物进行对症治疗，一般都能起到较好的疗效。据盐酸地芬尼多片的临床使用说明书可知，该药是一种非处方类止吐药，主要用于多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐，如乘车、船、机时的晕动病的防治。但是盐酸地芬尼多片也存在某些不良反应，例如口干、心悸、头昏、头痛、嗜睡、皮疹、幻听等；另外，6个月以内婴儿以及肾功能不全患者需要禁用此药。

盐酸氟桂利嗪胶囊则属于血管扩张药，在临床上主要用于脑血供不足、椎动脉缺血、脑血栓形成后的治疗，耳鸣、脑晕、偏头痛的预防，以及癫痫的辅助治疗。该药的副作用有嗜睡、疲惫感、抑郁、胃部烧灼感，胃纳亢进，进食量增加，体重增加等；需要注意的是，有本药物过敏史、抑郁症病史者、急性脑出血性疾病、孕妇及哺乳期妇女，儿童患者，老年人群患者都需要慎用或禁用此药，因此服用前必须咨询专业医生。

以上两种药物虽然都具有较好的疾病治疗作用，但是为保证自身用药安全，最好在咨询专业医生后，根据自身病情来适量服用对症药物进行相关治疗，服药期间需要遵守医嘱来进行服用，以免因药不对症或剂量过大引发严重不良后果。

胆道癌是一组罕见的异质性和侵袭性上皮癌，包括 肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%。由于大多数患者诊断时就已经处于晚期，胆道癌的预后相当差， 其5年生存率只有2%。

 

系统化疗一直是治疗晚期胆道癌的主要手段。3期随机试验ABC02研究确立了 吉西他滨+顺铂（GEMCIS）作为晚期胆道癌的标准一线治疗方案。GEMCIS与吉西他滨单药治疗相比，显著改善总生存期和无进展生存期，GEMCIS的中位总生存期为11.7个月，吉西他滨单药治疗组为8.1个月；GEMCIS的中位无进展生存期为8.0个月，吉西他滨单药治疗组为5.0个月。

 

2019年，将GEMCIS+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胆道癌一线治疗的2期试验显示，中位无进展生存期为11.8个月，中位总生存期为19.2个月。后续的3期试验（SWOG 1815），将评估在GEMCIS基础上增加白蛋白结合型紫杉醇是否能显著改善总生存期。

 

对于二线治疗，ABC06三期研究是首个显示晚期胆道癌使用GEMCIS后进行化疗有生存优势的随机试验。将mFOLFOX（改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案）+积极症状控制与单独积极症状控制的疗效进行了比较。结果显示，mFOLFOX+积极症状控制组的中位总生存期为6.2个月，而单独积极症状控制组为5.3个月。因此， mFOLFOX现被推荐用于GEMCIS进展后胆道癌的二线治疗。

 

随着下一代测序技术的出现，已经发现了许多新的治疗靶点。在过去几年来，一些试验显示了晚期胆道癌的分子靶向治疗的益处。下文总结了晚期胆道癌的分子靶向治疗策略。

 

FGFR抑制剂

一些FGFR抑制剂已经被开发出来，并进行了临床试验。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如 德拉替尼、英菲格拉替尼和培米替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如 福巴替尼）显示出有希望的临床活性。德拉替尼是一种泛FGFR抑制剂，在一项2a期试验中，对29名携带FGFR2基因融合的肝内胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期为5.7个月。在有FGFR2突变或扩增的患者或缺乏FGFR基因突变的患者中没有观察到疗效。

 

尽管FGFR抑制剂显示出了很好的临床活性，但也会出现 获得性耐药。在Goyal等发表的一项研究中，对4名接受英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者进行了进展前后的肿瘤组织测序和循环肿瘤DNA分析，结果显示，在病情进展时，循环肿瘤DNA分析显示出现了新的FGFR2激酶突变。

 

IDH抑制剂

这类药物中最值得关注的是 艾伏尼布，这是一种口服的小分子IDH1突变抑制剂，在一项针对73名以前接受过治疗的IDH1突变的胆道癌患者的1期试验中，显示中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为13.8个月。在后续的3期ClarIDHy试验中，纳入了晚期、不可切除的IDH1突变型胆道癌患者，以前接受过一到两种治疗，被随机分配（2:1）接受每日口服艾伏尼布 500mg或安慰剂,共有187名患者入组。

 

结果显示，艾伏尼布的ORR为2.4%，疾病控制率为50.8%。艾伏尼布的中位无进展生存期（2.7个月）比安慰剂（1.4个月）长。艾伏尼布的中位总生存期为10.3个月，安慰剂为7.5个月。艾伏尼布最常见的治疗相关不良事件是恶心（38%）、腹泻（32%）和疲劳（28%）。 与安慰剂相比，艾伏尼布作为二线治疗显示了无进展生存期的显著改善和更高的总生存期，并被NCCN指南推荐用于IDH1突变型胆道癌的二线治疗。

 

RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路的上调在胆道癌研究中经常被描述，导致肿瘤细胞增殖和分化。据报道，胆道癌中激活KRAS突变的发生率约为9-40%，KRAS突变在胆囊癌中较少见（7-8%）。关于BRAF突变，大型研究表明，BRAF V600E突变主要见于肝内胆管癌，发生率为3-5%。就预后而言，KRAS和MAPK-ERK通路突变与预后不良相关。尽管KRAS突变的发生率相对较高，但正如在其他实体瘤中所看到的那样，针对这一靶点仍然是一个挑战。 针对BRAF和MEK靶点的药物已显示出一些前景。

 

在维罗非尼治疗BRAF V600突变的非黑色素瘤患者的2期试验中，有8名胆道癌患者入组，其中有1名获得了持续1年以上的部分缓解。司美替尼是一种MAPK抑制剂，在ABC04 1b期试验中与GEMCIS方案联合治疗晚期胆道癌，在入组的28名患者中，有3名患者被证实有部分缓解。

 

比美替尼也是一种MEK抑制剂，在一项1b期研究中与卡培他滨联合进行了测试，34名入组的晚期胆道癌患者以前接受过吉西他滨治疗，结果显示，ORR为20.6%，疾病控制率为76.5%。55.9%的患者病情稳定，其中68.4%的患者病情稳定时间超过12周。中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.8个月。

 

BRAF和MEK抑制剂的双重抑制策略也进行过评估。在2期多中心ROAR试验中，43名BRAF V600E突变的晚期胆道癌患者接受了达拉非尼+曲美替尼的治疗。经过10个月的中位随访，研究者评估的ORR为51%。中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月。因此， 达拉非尼+曲美替尼的BRAF和MEK双重抑制对BRAF V600突变的晚期胆道癌显示出明显的临床活性，可考虑按照NCCN指南的推荐用于后续治疗。

 

靶向HER2治疗

HER2基因扩增或过表达见于3-19%的胆道癌患者。与肝外胆管癌（11%）和肝内胆管癌（3%）相比，HER2基因扩增或过表达在胆囊癌中更常见。在预后方面，HER2突变与生存率较差相关。一些针对HER2的靶向疗法已经在临床试验中得到了评估， 拉帕替尼+吉西他滨在临床前研究中显示出活性，但在两项单臂2期试验中，对于未经选择的晚期胆道癌患者没有显示出临床活性。

 

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性的晚期胆道癌,是在一项2a期研究中进行的。39名有HER2扩增、HER2过表达或两者都有的患者被纳入研究，他们之前接受过治疗。在8.1个月的中位随访期中，显示出ORR为23%，疾病控制率为51%。中位缓解持续时间为10.8个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.9个月。

 

参考文献：

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):956-969.

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

醋酸泼尼松是一种合成的皮质类固醇药物，常用于治疗炎症、免疫反应和过敏等疾病。常见的副作用有免疫抑制、骨质疏松、高血压、代谢紊乱、消化系统疾病等。1.免疫抑制：长期使用醋酸泼尼松可以抑制免疫系统的功能，增加感染的风险，并且可能导致免疫系统对抗疾病的能力减弱。2.骨质疏松：长期或高剂量使用醋酸泼尼松可能导致骨质疏松，使骨骼变脆弱，增加骨折的风险。3.高血压：醋酸泼尼松可能导致血压升高，尤其是在长期或高剂量使用的情况下。4.代谢紊乱：长期使用醋酸泼尼松可能导致血糖升高，特别是对于已经存在糖尿病或糖尿病前期的人来说。还可能引起水钠潴留和体重增加。5.消化系统疾病：醋酸泼尼松可能引起胃溃疡、胃肠道出血、消化不良等消化系统问题。6.心血管问题：醋酸泼尼松可能增加心血管疾病的风险，如心脏病发作和中风。醋酸泼尼松还可能引起肌肉骨骼问题、皮肤问题、睡眠障碍、情绪变化等。需要注意的是，副作用的发生与使用醋酸泼尼松的剂量、疗程和个体差异有关。在使用醋酸泼尼松时，应遵循医生的指导，定期监测并报告任何不适或症状的变化。

每个人都可能生病，生病了就需要吃药，但这些药是随时都能吃，还是需要讲时机呢？

比如上个月小胡去医院拔了智齿，医生叮嘱消炎药一定要饭后服用，而印象中小时候吃的消炎药，都是空腹服用。

更有趣的是，健胃消食片饭前吃还是饭后吃，是要根据具体的情况而定的。

那么如何选择吃药的时间呢？在此，我们为大家整理出了一份常用药的「吃药指南」，帮助大家有效、合理、安全用药！

 

很多人都不会吃药

 

药物是如何被吸收的？

很多人不会吃药的原因在于对药物吸收过程不了解。

我们知道，药物由给药部位进入机体，再由机体排出，经历吸收、分布、代谢和排泄过程，俗称药物的代谢过程。

药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。

药物进入血液后，由血液运送至机体各组织，最后药物或其代谢物经机体的排泄器官、分泌器官排出体外。

口服药又称为消化道给药，是最常用的给药方法。

药物经过口腔吸收、胃吸收、小肠吸收、直肠吸收等进入机体。

由于胃的吸收面积小、排空迅速，所以吸收量少；而小肠吸收面积大，并有血流量大、毛细血管壁的膜孔较大、蠕动缓慢等特点，因此小肠成为药物吸收的主要部位。

吃药还要看时机？

对于药物时间具体的选择，主要是根据药物本身来决定。

 

● 饭前吃

有些食物可能会对药物造成影响，影响药物的吸收，这种情况建议饭前服用。

● 饭后吃

有些药物需要与食物同时服用促进其吸收。

而有些药物容易刺激胃肠道，服用后患者可能出现恶心呕吐、胃部烧灼感或轻度的消化不良等消化系统的症状。因而建议饭后口服，以减少药物对胃肠道的刺激。

所以吃药前一定要详细阅读说明书，根据说明书或者是医生的嘱咐服用药物。

 

这几种药建议空腹吃

驱虫药

人体驱虫可以吃阿苯达唑片、左旋咪唑等药物治疗。

最好在两餐中间或者睡前时服用，此时胃肠内食物基本排空，药物能够和虫体直接接触，增强疗效，同时减少人体对药物的吸收，避免出现药物不良反应。

降压药

服用时间推荐在清晨时候空腹口服。

因为人体的血压在生理上呈一定节律性，在清晨出现高峰，在夜间出现低谷，所以用药时间在早上起床后半个小时以内。

抗抑郁药

抗抑郁药如盐酸氟西汀胶囊、阿米替林片等，用于缓解精神抑郁症状，还具有抗焦虑和镇静作用。

一般此类药物说明书中并没有明确饭前还是饭后服用，但是进食会减缓药物的吸收从而降低药效，所以建议饭前服用此类药物。

抑酸药

抑酸药如奥美拉唑，能够有效抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。

早上空腹服用对于药效有较好的作用。

促胃动力药

促胃动力药如多潘立酮片、甲氧氯普胺片、西沙必利或莫沙必利等，服用后能增加胃肠道压力，改善胃肠道蠕动功能，促进胃排空。

建议在餐前半小时服用，减少胃内的食物反流入食管的可能，以及避免食物在胃肠道内停留时间过长，引起消化吸收不良及胃肠道疾病的发生。

胃黏膜保护药

这类药物常用有替普瑞酮胶囊、铝碳酸镁、硫糖铝等，能在损伤的黏膜表面形成保护层，减轻患者的疼痛，加快黏膜修复。

建议在饭前空腹服用。

部分抗生素

根据不同的抗生素的利用度以及患者对此药物的反应影响，不同的抗生素服用要求也是不一样的。

 

 

这几种药建议随餐吃

消化酶

常用的消化酶制剂包括复方阿嗪米特肠溶片、多酶片、米曲菌胰酶片等，起到补充消化酶的作用，可以促进食物的消化吸收，改善消化不良、食欲不振等症状。

一般建议饭中服用。正常人进食后体内就会有正常的消化酶分泌，如果患者出现消化不良，这个时候就可以外源性地补充一些消化酶。

脂溶性营养素

随餐服用效果好，此时胃肠道内有足够的油脂，有利于维生素，如维生素A、维生素D、维生素E、维生素K的溶解，促进其吸收。

钙片

因为钙片对胃黏膜有刺激作用，可能会出现胃肠道不适症状，导致上腹部有饱胀感、降低食欲、恶心、呕吐。

随餐服用可以减轻这种刺激症状，并且增加钙片在胃肠道内停留时间，有利于钙的吸收。

这几种药建议饭后吃

药物类型

● 解热镇痛类药

常见的解热镇痛药包括对乙酰氨基酚和布洛芬，具有一定的胃肠刺激性，容易产生恶心、呕吐腹痛等副作用。

 

建议餐后服用，因为食物可以减少药物和胃黏膜的接触，降低这种副作用，而且食物对此类药物的吸收影响也比较小。

● 益生菌

益生菌主要用于胃肠道菌群失调的调节，是一种活性微生物，其种类较多，包括芽孢杆菌、三连菌、四连菌等。

益生菌应避免空腹服用，因为空腹胃酸分泌较多，胃酸可能破坏益生菌的活性，降低其药效；而饭后胃酸通常已经被食物中和，对益生菌药效的影响较小。

吃药姿势也很重要

除了了解药物的最佳服用时间，服用「姿势」也十分重要。比如多数药片不能躺着吃，服药后也不要立即躺下。

因为躺着服用药片、药丸，如果送服的水少，药物只有一半到达胃里，另一半会在食管中融化或黏附在食管壁上，可能会对食管造成强烈刺激。

不过有些药物是需要躺着吃的，如硝酸甘油能扩张外周血管、降低血压。

患者含服硝酸甘油时如采取站立体位，则可能因体位性低血压而昏倒。因此，含服硝酸甘油应采用半卧位。

 

先来看一个病例：患者，男，35岁，之前被诊断为轻度哮喘。主诉三个月来间断性地在夜间因咳嗽和呼吸急促而苏醒。患者长期以来一直服用丙酸倍氯米松200μg，每天两次，鉴于患者新出现的持续性症状，是否有必要改变治疗方案呢？

 

当患者出现哮喘的常见症状、夜间苏醒、每年两次以上的哮喘加重、日常活动受到一些限制时，为哮喘控制不佳或中度哮喘。随着指南的频繁修改，以及新药物和给药设备的不断发展，选择一个合适的治疗策略可能会给临床实践带来挑战。下文重点介绍了临床指南中对哮喘控制不佳成人患者的最新建议。

 

对于控制不佳的哮喘，有哪些治疗方法？

ICS/LABA联合

吸入性糖皮质激素（ICS，如丙酸倍氯米松、布地奈德、糠酸氟替卡松等）和长效β受体激动剂（LABA，如福莫特罗、沙美特罗、维兰特罗等）是治疗控制不佳或中度哮喘的主要方法。ICS抑制气道炎症，降低支气管高反应性；LABA作用于支气管平滑肌β肾上腺素受体，引起支气管扩张。ICS和LABA通常作为一个固定剂量的组合吸入器，而不是单独的吸入器，以获得更好的疗效、安全性、依从性和便利性。

 

全球哮喘倡议（GINA）、英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）、英国胸科协会/苏格兰校际指南网络、和美国哮喘教育和预防计划建议对中度持续性哮喘开始ICS和LABA治疗的两种方案。单一吸入器维持和缓解治疗方案（SMART或MART）推荐ICS和快速作用LABA同时作为维持治疗和缓解症状的抢救治疗（如小剂量布地奈德-福莫特罗或倍氯米松-福莫特罗）。另一种方案，可根据需要将ICS+LABA与短效β受体激动剂（SABA）联合用于缓解治疗。

 

孟鲁司特

指南推荐对 ICS/LABA治疗剂量充足且依从性良好但症状控制不佳的患者使用孟鲁司特。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂（LTRA）。它能阻断半胱氨酸白三烯的产生，而白三烯是强有力的支气管收缩和促炎症介质。治疗后可导致支气管扩张增强，气道粘液分泌减少。

 

其他治疗方法

哮喘严重且用上述药物控制不佳的患者，可以考虑采用新型附加治疗，这些药物包括长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、阿奇霉素和生物疗法。这些药物通常是在仔细评估患者的症状并考虑风险和益处后，由专科医生处方。

 

上述治疗方案的疗效如何？

系统综述显示，SMART方案与要求住院或急诊的哮喘加重减少、口服糖皮质激素量和总体ICS每日总剂量的降低相关。SMART方案可减少住院或急诊就诊的证据强度较弱（每治疗100名患者，相比对照组减少1人住院或急诊就诊）。

 

2013年发表的两项随机对照试验（RCTs）显示，使用SMART方案有类似的效果，不过大多数研究没有纳入儿童和青少年。一项试验的事后分析报告了SMART方案在青少年（12-17岁）中的相似疗效和安全性。

 

孟鲁司特用于控制不佳的哮喘患者的证据有限。一项开放标签的试验（n=1681）报告说，在ICS或ICS+LABA的基础上增加口服孟鲁司特，可在6个月内改善哮喘控制不佳成人的哮喘控制和生活质量。LTRAs已被证明可减少痰中的嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮分数、气道炎症和支气管高反应性，但这些结果的临床相关性尚未确定。LTRAs可能在运动诱发的哮喘、阿司匹林加重的呼吸道疾病、以及BMI高的哮喘患者中发挥作用，但这些证据多来自小型研究。

 

上述药物有哪些副作用风险？

一项Cochrane系统综述发现，在使用ICS+沙美特罗的患者中，严重不良事件（如住院、重症监护、插管）的发生率为23/1000，而单独用ICS的患者为21/1000。一般认为，ICS在低到中等剂量下是安全的。局部副作用包括发音障碍和口腔念珠菌病，这些副作用可以通过注意口腔或咽喉部卫生、良好的吸入器技术以及优先使用间隔装置等来减少口咽部的沉积而得到缓解。

 

较高剂量的ICS与全身性不良作用有关，特别是肾上腺功能不全。根据一项系统综述，大约6.8%使用ICS的患者会出现肾上腺功能不全，这些剂量并不常规用于治疗轻度至中度哮喘，但一些患者在治疗升级前可能会因持续症状而导致较高的累积剂量。NICE指南建议使用大剂量ICS的患者注意激素副作用。

 

仅单独使用LABA治疗与严重哮喘发作导致住院和哮喘相关死亡风险增加相关，所有主流的哮喘指南都不鼓励单独使用LABA。在所有固定剂量的复合吸入器中，LABA与ICS联合使用，以防止用LABA单一疗法替代ICS维持治疗。

 

孟鲁司特可产生神经精神方面的不良反应，包括恶梦、攻击性和抑郁症。一个病例系列报道了使用LTRA后出现嗜酸性肉芽肿伴多血管炎的情况，有时与停用糖皮质激素有关，但因果关系尚未确定。

 

如何给药和监测？

对出现任何症状恶化的患者，首先确认哮喘诊断，最好是通过观察可逆的气流受限。如果需要改变药物治疗，应联合处方ICS/LABA，并尽可能用最低剂量的ICS来达到控制症状的目的。 治疗的目的是尽量减少破坏性症状，改善患者哮喘相关的生活质量，并防止病情加重和恶化。

 

大多数吸入性皮质类固醇的处方是每天使用两次。 环索奈德是每日一次的制剂，与同等剂量的氟替卡松相比，口腔念珠菌病的发生率较低。 糠酸氟替卡松是每日一次的制剂，在一些国家，包括美国和日本，可作为独立的ICS使用，更广泛地是作为ICS/LABA组合吸入剂使用。应安排患者定期复查以评估症状控制情况。

 

为患者选择合适的吸入装置对于优化给药计划、提高依从性和避免吸入器技术的关键错误非常重要。当从单一吸入器转换到复合吸入器时，要确保ICS的剂量不低于患者目前的治疗。在SMART方案中，每日使用剂量应随症状而变化。指南推荐的最大安全日剂量， 布地奈德-福莫特罗的剂量上限为72μg，倍氯米松-福莫特罗的剂量上限为48μg。

 

参考文献：
BMJ 2021;375:n2355

 

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。