范可尼综合征

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染对全球公共健康构成了巨大威胁。每年有数十万人死于HBV感染引起的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌等严重并发症。核苷（酸）类似物是当前治疗HBV感染的主要药物，能够有效抑制病毒复制，减轻肝脏炎症，延缓肝硬化的进展和并发症的发生。

然而，近年来有越来越多的报告指出，长期使用阿德福韦酯可能会导致肾损害和其他严重副作用。我们在此报告一例阿德福韦酯引起的范可尼综合征（FS）并进行文献复习，以提高对该药物潜在风险的认识。

患者赵某，46岁女性，自2002年起出现乏力症状，并被诊断为慢性乙型肝炎。初期使用拉米夫定片进行抗病毒治疗，但由于病毒YVDD变异，2005年4月改用阿德福韦酯片。患者在2008年8月开始联用拉米夫定，期间多次化验肝功能均正常，HBV-DNA水平也保持在500IU/ml以下。然而，2011年起，患者开始出现全身骨痛，疼痛逐渐加重，影响日常生活。经过详细检查和排除其他可能的原因后，确定为阿德福韦酯引起的范可尼综合征。

此案例提示我们，在使用阿德福韦酯等核苷（酸）类似物进行长期治疗时，应密切监测患者的肾功能和骨骼健康，及时发现并处理可能出现的副作用。同时，需要进一步研究和探索更安全、有效的治疗方法，以改善慢性乙型肝炎病毒感染患者的预后和生活质量。

范可尼综合征是一种由于多种病因引起的近端肾小管再吸收功能障碍的疾病。这种疾病会导致尿中大量丢失葡萄糖、氨基酸、磷酸盐和重碳酸盐等物质，进而引发酸中毒、电解质紊乱（如低血钾、低血钠、低血磷）、佝偻病以及生长发育落后等问题。

该疾病可以分为原发性和继发性两种类型。原发性范可尼综合征与遗传有关，通常在婴儿或生后一年内出现症状；而继发性范可尼综合征则是由广泛累及近端肾小管再吸收功能的疾病引起的，例如胱氨酸病、眼—脑—肾营养不良、肝豆状核变性、糖原病、遗传性果糖不耐受症、多发性骨髓瘤、肾病综合征、移植肾和中毒（如重金属、过期四环素、氨基糖甙类抗生素和VitD中毒）等。

临床上，范可尼综合征的表现包括近端肾小管性酸中毒、佝偻病和生长发育迟缓、烦渴、多饮、多尿和脱水、全氨基酸尿、尿糖阳性、电解质紊乱以及轻—中度肾小管性蛋白尿等。对于遗传性范可尼综合征，目前尚无根治方法，主要采取对症治疗。治疗措施包括纠正酸中毒、治疗佝偻病和低磷酸盐血症、对病因进行治疗等。对于出现肾功能衰竭的患者，可能需要进行透析或肾移植。

2013年3月26日，日本学者在《胃肠病学杂志》上发表了一篇研究报告。该研究共有292名慢性乙肝患者参与，均接受拉米夫定联合阿德福韦酯治疗。研究人员在治疗开始和每6个月后检查患者的肾小球滤过率（eGFR）、血清肌酐和血清磷酸盐水平。

结果显示，在平均64个月的治疗期间，有28例（9.6%）的患者出现肾损伤（定义为eGFR小于50毫升/分钟/1.73平方米），73例（27.1%）出现低磷血症，包括14例持续性低磷血症。治疗1、3、5年时，肾功能障碍的发生率分别为1.4%、7.5%和10.5%，低磷血症的累计发生率分别为6.8%、20.6%和26.7%。

多因素分析表明，年龄、高血压和肝硬化是肾功能损伤的危险因素，而男性、肝癌和基线低磷水平是发生低磷血症的独立危险因素。14例持续低磷血症的患者中有3例发生了范可尼综合征，尽管他们的肌酐水平正常，但eGFR明显降低。

鉴于国产阿德福韦酯在我国广泛使用，为了确保慢性乙肝患者长期服用阿德福韦酯的安全，研究人员建议在开始用药时应尽量避免有潜在肾脏疾病的患者使用阿德福韦酯，例如肝硬化、糖尿病或高血压患者等。在用药期间，不仅要定期检查肌酐水平，还要检查肾小球滤过率和血磷。一旦发现肾功能损伤的迹象，应及时替换其他药物，例如恩替卡韦等。

长期使用任何药物都可能引起副作用，乙肝抗病毒药物也不例外。目前，国际上公认的乙肝抗病毒药物主要有两类：干扰素（针剂）和核苷（酸）类似物（口服）。这两类药物包括五种口服药物：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦酯；以及两种针剂：普通干扰素和长效干扰素。虽然这些药物可以有效控制乙肝病毒，但长期使用可能会导致一系列副作用。

在《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）中，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病分会明确指出，服用阿德福韦酯或替诺福韦酯的患者每3到6个月应监测肌酐和血磷水平。长期使用这些药物的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生，特别是范可尼综合征的发生。范可尼综合征是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为肾小管功能障碍和多种代谢紊乱。

最近，一位64岁的男性乙肝患者因长期使用阿德福韦酯治疗而出现双下肢骨痛和走路不稳的症状。经过检查，发现他的血磷水平严重下降，尿糖和尿微球蛋白升高，骨密度检测显示骨质疏松。这些症状被诊断为范可尼综合征，可能是由于阿德福韦酯引起的近端肾小管上皮细胞线粒体毒性导致的肾小管重吸收功能障碍。

因此，使用阿德福韦酯或替诺福韦酯的患者应定期进行专科检查，监测关键指标如肌酐和血磷，避免骨痛等副作用的发生。否则，病情可能会进一步恶化，甚至引起骨折。对于已经出现副作用的患者，应及时停用原有药物，改用其他抗病毒药物，并积极进行补磷等治疗，以改善病情。

先天性再生障碍性贫血，亦称范可尼综合征，是一种常见的染色体隐性遗传性疾病。该病的主要特点是全血细胞减少，并伴随多发性先天畸形。这种疾病多见于婴幼儿，通常在出生后2周至2年内发病。超过90%的患儿在1岁内被确诊。1937年，Fanconi首次报道了三兄弟同时患有再生障碍性贫血并伴有多发性先天性畸形，因此得名范可尼综合征或范可尼贫血。

临床上，先天性再生障碍性贫血表现为全血细胞减少、骨髓再生障碍和多发性先天畸形三联征。多数病儿有家族史，属常染色体隐性遗传。除了范可尼综合征外，还有其他类型的先天性再生障碍性贫血，如Schwachman综合征和Estren-Dameshek综合征等。然而，其他类型的先天性再生障碍性贫血非常罕见，因此有时先天性再生障碍性贫血和范可尼综合征被视为同义词。

先天性再生障碍性贫血通常在5至10岁发病，男性患者比女性患者多（约1.3∶1）。患者从小智力低下，体格发育不良，随着年龄的增长，逐渐出现发育停滞现象。这种疾病偶尔出现在同胞兄妹中，表明先天性再生障碍性贫血是一种遗传性疾病。仅不足10%的患者有家族史，其余大多数患者呈散发性。其中，1/3的患者为常染色体显性遗传，其余为隐性遗传。

正常儿童每日饮水量一般在2L/m^2以下，如果饮水量或尿量超过了3L/m^2，可能是多饮多尿的表现。多饮多尿的常见原因包括尿崩症、甲状腺功能亢进、糖尿病、肾脏疾病等。尿崩症是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足或肾脏对其不敏感导致的，患儿每日饮水量和尿量明显大于3L/m^2，喜欢喝凉水，晚上总会起夜喝水和尿尿，排尿次数明显增多，有时还会尿床。甲状腺功能亢进的孩子会表现为吃得多、喝的多、尿的多，心慌、手抖、怕热、多汗、突眼、烦躁、失眠、脖子变粗、体重减轻等症状。糖尿病的孩子主要是由于尿中糖分增多进而出现溶质性利尿，表现出多饮多尿。肾脏疾病如肾小管酸中毒、范可尼综合征和巴特综合征也可能导致多饮多尿。除了上述疾病因素外，精神因素也会导致孩子多饮多尿。家长应关注孩子的多饮多尿情况，及时就医排除疾病因素，并注意孩子的心理健康。