非小细胞肺癌

III 期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的诊治中最为困难和最具挑战性的，按照第八版 AJCC 分期，III 期 NSCLC 分为 IIIA 期、IIIB 和 IIIC 期。

IIIA 期包括 T4N0M0，T3N1M0，T4N1M0，T1N2M0 和 T2N2M0 等情况，IIIB 期包括 T3N2M0，T4N2M0，T1N3M0 和 T2N3M0 等情况，IIIC 期包括 T3N3M0 和 T4N3M0 等情况。

①考虑到 III 期 NSCLC 治疗非常的复杂，III 期 NSCLC 的诊治需要至少包括胸外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、影像科等在内的多学科团队进行综合诊疗，把能否手术的患者挑选出来。

②从分期来看 IIIA 和部分 N2 的 IIIB 期患者可能接受手术治疗，存在 N3 的 IIIB 及 IIIC 期患者是不建议接受手术治疗的。

③临床判断可完全性手术切除的ⅢA 期 NSCLC 包括 T4N0M0、T3N1、部分 T4N1(如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔)伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，术后辅助含铂双药方案化疗；对于同一肺叶内多个病灶的 T3 病变和同侧肺不同肺叶内多个病灶的 T4 病变，推荐治疗为肺叶切除或全肺切除术后辅助化疗，若术后病理 N 分期为 N0-1，不需进行术后放疗：若病理分期为 N2，是否需进行术后放疗尚存争议。

④局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移(T3N1 )的肺上沟瘤。目前推荐的治疗为新辅助同步放化疗后进行完全性手术切除，2 年生存率为 50-70%，5 年生存率为 40％，对于不能直接进行 R0 切除的ⅢA 期 NSCLC，基本策略为根治性同步放化疗其他治疗策略为新辅助治疗后再评估，决定给予完全性切除或是继续放化疗至根治剂量。

⑤对于纵隔淋巴结转移的 N2 患者，因根据纵隔淋巴结情况进一步细分： a 切除标本最后的病理学检查偶然发现的 N2 转移；b 术中发现的单站淋巴结转移；c 术前分期（纵隔镜、其它的淋巴结活检或 PET /CT）发现的单站或多站淋巴结转移；d 巨块或固定的多站 N2 淋巴结转移（CT 扫描图上短径>2 厘米的淋巴结）。整体而言，a/b 两种情况推荐手术治疗，c 是否能接受手术存在争议，d 是不建议手术治疗的。

⑥EGFR 突变阳性的 III 期 NSCLC 患者肿瘤完全切除术后，可以考虑奥希替尼（1A 类证据），吉非替尼（1B 类证据），埃克替尼（1B 类证据）或厄洛替尼（2 类证据）辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗。

⑦术后辅助免疫治疗，IIIA/B 期非小细胞肺癌患者术后患者，以铂类为基础化疗之后，检测评估肿瘤细胞 PD-L1 染色阳性≥1%患者推荐阿替利珠单抗单药维持治疗。

⑧2017 年国际肺癌研究协会的报道 III 期 NSCLC 的 5 年生存率，IIIA 期为 41%，IIIB 期为 24%，IIIC 期为 12%。可以手术的 III 期 NSCLC 患者 5 年的复发率为 76%。肺癌术后复发时间及生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。

如有疑问，欢迎到上海市肺科医院放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

上海肺科徐清华

原创

2022-03-26 16: 19 · 上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师

III 期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的诊治中最为困难和最具挑战性的，按照第八版 AJCC 分期，III 期 NSCLC 分为 IIIA 期、IIIB 和 IIIC 期。不可手术的 III 期患者主要集中在部分 IIIA 期、IIIB 期及所有的 IIIC 期患者。

IIIA 期包括 T4N0M0，T3N1M0，T4N1M0，T1N2M0 和 T2N2M0 等情况，IIIB 期包括 T3N2M0，T4N2M0，T1N3M0 和 T2N3M0 等情况，IIIC 期包括 T3N3M0 和 T4N3M0 等情况。

不可手术的 III 期非小细胞肺癌的治疗选择

①不可手术的 III 期患者包括：部分 T4 及 T3 的患者，或肺功能差，不能耐受手术的患者；部分 N2 的 IIIB 期患者不能接受手术治疗，这部分 N2 包括多站淋巴结转移或固定的多站 N2 淋巴结转移（CT 扫描图上短径>2 厘米的淋巴结）；存在 N3 的 IIIB 期及 IIIC 期患者。

②在过去 30 年，III 期不可手术的 NSCLC 的治疗进展缓慢，标准治疗仅推荐同步放化疗，治疗疗效已经进入瓶颈期，中位生存期约为 20.3 ~ 28.7 个月。

③ PACIFIC 研究的探究结果首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者的生存。

PACIFIC 是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的 III 期 NSCLC 患者，按照 2: 1 的比例分组。实验组接受的是度伐利尤单抗，10mg/kg，2 周一次，最长 1 年的治疗，对照组接受的是安慰剂治疗。同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存期显著优于安慰剂组（中位 PFS17.2 个月 vs5.6 个月，HR=0.52，P＜0.001），无进展生存期整整延长了 3 倍。中位生存期 47.5 个月，相比安慰剂组的 29.1 个月，延长了 18.4 个月，并降低了 29%的死亡风险(HR=0.71;95%CI： 0.57~0.88 )。1 年的生存率分别为 83.1% vs 66.3%，2 年的生存率分别为 75.3% vs 55.6%，3 年生存率分别为 57% vs 43.5%，4 年的生存率分别为 49.6% vs 36.3%，5 年生存率分别为 42.9% vs 33.4%。

不可手术的 III 期非小细胞肺癌的治疗选择

④ 由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。在欧美国家只有 60%~70%的患者能够接受同步放化疗。而在我国，目前 70%以上的医院仍采用序贯放化疗，序贯放化疗可以作为不能耐受同步放化疗的另一治疗选择。

⑤ GEMSTONE-301 是一项随机双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的 III 期 NSCLC 患者中的有效性和安全性。

舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位 PFS 分别为 9.0 个月和 5.8 个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险 36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的 12 个月 PFS 率为 45% vs 26%，18 个月 PFS 率为 39% vs 23%。无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位 PFS 为 10.5 个月 vs 6.4 个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位 PFS 为 8.1 个月 vs 4.1 个月（HR=0.59）。

对于 III 期不可手术的 NSCLC，有 EORTC08941、INT0139、ESPANTUE 等研究探讨了新辅助治疗后手术对比放化疗的疗效，结果均证实，手术效果并未明显优于放化疗，至少对于需要做全肺切除的这部分患者，手术是不能获益的。

尽管有研究证实，包括 CheckMate-816 等新辅助研究，术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的病理学完全缓解率（pCR）率达 24%，而单用化疗组仅为 2.2%(OR=13.94，99%CI 3.49~55.75，P<0.0001 )。亚组分析显示，无论患者疾病分期、组织学类型、肿瘤突变负荷(TMB )和 PD-L1 表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗均可改善 pCR。但 ESPANTUE 中接受放化疗患者的 pCR 达到 33%，需要大样本临床研究进一步探讨化疗联合免疫治疗的新辅助治疗在 III 期不可手术的 NSCLC 中的价值。

⑦对于 N3 的患者，无论新辅助治疗取得何种效果，目前都没有证据显示新辅助治疗后可以接受手术治疗，这类患者的标准治疗模式为同步放化疗。

不可手术的 III 期非小细胞肺癌的治疗选择

⑧2017 年国际肺癌研究协会的报道 III 期 NSCLC 的 5 年生存率，IIIA 期为 41%，IIIB 期为 24%，IIIC 期为 12%。可以手术的 III 期 NSCLC 患者 5 年的复发率为 76%。而 PACIFIC 研究结果显示，接受这种治疗模式，3 年生存率达 57%，5 年生存率达 42.9%。肺癌术后复发时间及生存期的长短与手术是否规范、分期是否规范、术后治疗是否规范、患者的一般情况、术后病理类型、分化程度及基因状态等多个方面密切相关。

如有疑问，欢迎到上海市杨浦区政民路 507 号（上海市肺科医院）放疗中心咨询。每周二下午、周五上午专家门诊（本部）。

间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase，ALK )基因位于 2 号染色体的短臂上(223 )，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。该激酶由 1620 个氨基酸组成，属于胰岛素受体超家族，在中枢神经系统的发育中起重要作用。ALK 基因在包括非小细胞肺癌、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩增。其中，染色体重排导致与其他基因融合产生 ALK 融合基因突变最为常见。ALK 融合基因在总人群中的发生率为 3％～7％。在非小细胞肺癌中，ALK 基因除了可以与 EML4 基因发生融合之外，还可以与其他包括 TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR 及 PTPN3 等在内的基因形成融合基因，且每一种融合基因又存在不同的融合形式。ALK 融合基因突变常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌。ALK 融合基因突变发生率比较低，且使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期，因此 ALK 融合基因突变有被称之为“钻石突变”。

ALK 抑制剂从第一代克唑替尼 2011 年上市，经过 10 年的发展，目前已经是第三代劳拉替尼上市，其中的药物包括：一代：①克唑替尼；二代： ②阿来替尼（又称艾乐替尼）， ③色瑞替尼（又称：塞瑞替尼），④恩沙替尼（国产），⑤ 布加替尼；三代：⑥劳拉替尼。现和大家介绍以上靶向药物的发展历程。

• 克唑替尼：适用于 ALK 融合基因或是 ROS1 融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

克唑替尼作为第一代靶向药，由辉瑞制药公司研发，是全球首款 ALK 激酶抑制剂，同时它也是一款可针对 ROS1 融合基因阳性非小细胞肺癌的靶向药物。在 Profile1007、Profile1014、PROFILE1029 的研究中均证实克唑替尼对比化疗疗效更好，毒副反应更小。

在 Profile1007 研究中，173 名患者服用克唑替尼治疗，174 名患者进行化疗治疗，对比两组的无进展生存期及客观缓解率。所有的患者接受过铂类药物治疗。试验结果显示：克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为 7.7 个月，化疗组为 3 个月；克唑替尼的客观缓解率（ORR）为 65%，化疗组为 20%。

在 Profile1014 研究中，172 名患者服用克唑替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为 10.9 个月，客观缓解率（ORR）为 74%；171 名患者接受培美曲塞加铂（顺铂或卡铂）治疗后的中位无进展生存期（PFS）为 7 个月，客观缓解率（ORR）为 45%。

PROFILE1029 试验是一项克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的随机、开放、双臂 III 期临床研究，此研究与之前的三期临床研究 PROFILE 1014 研究设计基本相同。区别在于，PROFILE 1029 的入组人群均为东亚人群（中国人群占大多数），因而对东亚人群的疾病治疗更具指导意义。研究显示，相较于标准含铂化疗，克唑替尼一线治疗对 ALK+晚期 NSCLC 患者存在无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）方面的显著疗效（中位 PFS 11.1 个月 vs 6.8 个月，P<0.0001； 客观缓解率（ORR） 88% vs 46%，P<0.0001），且亚裔人群对克唑替尼一线治疗的获益更多，表明对于 ALK 阳性 NSCLC 晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的优选。

克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。

• 阿来替尼：适用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

ALEX 研究是一个大型的全球多中心的 III 期临床研究，是一个硬杠的头对头临床研究，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究在全球 31 个国家的 161 个中心入组了 303 例患者，按 1: 1 随机分组，分别接受阿来替尼 600 mg BID（n=152）或克唑替尼 250 mg BID（n=151）治疗。阿来替尼组的最终 PFS 为 34.8 个月，3 倍于克唑替尼的 10.9 个月。两组 5 年生存率阿来替尼组比克唑替尼组数据更优（62.5% vs 45.5%）。克唑替尼组 OS 为 57.4 个月，阿来替尼组的中位 OS 仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组显示了生存获益，死亡风险相比克唑替尼组降低了 42%。 在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为 81% 对 50%。阿来替尼组 3~5 级不良事件的发生率较低（阿来替尼组 41%对克唑替尼组 50%）。

• 塞瑞替尼：适用于 ALK 阳性、ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

在 ASCEND 系列研究，其中 ASCEND-4 和 ASCEND-8 研究结果奠定了色瑞替尼在一线治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌地位，ASCEND-4 临床是一项涉及 28 个国家共 376 名晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者(包括中国)临床 III 期试验，患者按 1: 1 随机分配接受色瑞替尼或铂类为基础化疗。结果显示：在所用人群中，色瑞替尼组无进展生存期（PFS）是 16.6 个月，而化疗组 PFS 只有 8.1 个月。而在亚组人群中，色瑞替尼组 PFS 长达 26.3 个月，大大高于化疗组的 10.6 个月。但在 ASCEND-4 临床研究中，色瑞替尼采用的是 750mg 空腹给药的用药方式，与其高效的抗肿瘤作用伴随而来的是其显着的胃肠道（GI）不良反应。如何做到高效，又低毒，是色瑞替尼的研究重点。

为解决这问题，开展了 ASCEND-8 临床研，目的是比较色瑞替尼在低剂量下疗效和副作用，来验证减量后色瑞替尼的疗效是否会受影响。研究入组 306 名晚期 ALK 阳性患者，分三组，分别使用色瑞替尼 450mg 随餐、600mg 随餐和 750mg 空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。临床结果：作为一线药物，在 450mg 随餐、600mg 随餐和 750mg 空腹三组患者中客观缓解率（ORR）相当，分别为 78.1%、72.5%和 75.7%。减量后，色瑞替尼在三组患者中 PFS 分别为，未达到、17.0 个月和 12.2 个月，减量后反而看到了疗效提升，这可能跟 450mg 随餐组副作用更小有关。色瑞替尼调整为 450mg/天随餐服用的方式后， 只有一位患者由于胃肠道不良反应（呕吐）发生剂量调整，没有患者因胃肠道毒性造成停止药物使用。

• 恩沙替尼：适用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

eXalt3 研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究。实验组为恩沙替尼 225mg QD 方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼 250mg BID 方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。恩沙替尼组 ITT 人群无进展生存期（PFS）数据 IRC 评估更新为 31.3 个月，对照组克唑替尼组 ITT 人群 PFS 数据 IRC 评估结果为 12.7 个月，HR 为 0.50（95%CI 为 0.36-0.71；P<0.0001）。mITT 人群 PFS 数据 IRC 评估结果尚未达到。研究成果发表于 JAMA Oncology。

• 布加替尼：适用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受其毒性，并且间歇性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

ALTA-1L 研究： 275 例晚期未接受过靶向药治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者，区分基线脑转移和既往化疗患者。按比例随机分配，137 例患者接受每天一次 180mg 布加替尼治疗（从 90mg 开始，7 天内到达 180mg），138 例患者接受每天两次 250mg 克唑替尼治疗。—BIRC 评估：无进展生存 PFS HR 为 0.48（95%CI： 0.35-0.66，P<0.0001）；布加替尼中位无进展生存（mPFS）为 24.0 个月（95%Cl： 18.4-43.2），而克唑替尼为 11.1 个月（95%Cl： 9.1-13.0）；3 年生存率（布加替尼/克唑替尼）43%/19%。

• 劳拉替尼：用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它 ALK 抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一个 ALK 抑制剂治疗但疾病恶化的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者。

CROWN 研究：该研究纳入年龄≥18 或 20 周岁(依地区不同而定)、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带 ALK 融合。ALK 融合基于免疫组化检测(D5F3 抗体)，无症状脑转移或稳定脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照 1: 1 的比例，随机分为劳拉替尼 100mg 口服，每日一次或克唑替尼 250mg 口服，每日两次治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的中位 PFS。

今年 AACR 年会上，CROWN 研究进行了数据更新，全组中位随访时间为 36.7 个月，已经超过 3 年。独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）分别为 77.2%和 58.5%，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为 9.3 个月，而劳拉替尼组仍未达到，两组 36 个月的 PFS 率分别为 63.5%和 18.9% (HR=0.27 )。基线有脑转移的患者，两组中位 PFS 分别为 7.2 个月和未达到，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位 PFS 分别为 11.0 个月和未达到，HR=0.29。也意味着一线使用劳拉替尼的中位 PFS 远超 36 个月，这也是迄今为止单药物治疗肺癌的最长 PFS。

尽管 ALK 抑制剂第一代出现耐药后可以换第二代，第二代出现耐药后可以换第三代抑制剂。但整体而言，ALK 抑制剂的第一次的一线治疗能获得更长的无进展生存期，这也是本次着重介绍的一线治疗原因所在。

ALK 抑制剂尤其是第二代药物已经是百花齐放，相比于阿来替尼，国货之光恩沙替尼的治疗疗效也不遑多让。目前国内获批的 ALK 靶向药物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼，已经能够满足绝大部分 ALK 基因融合突变患者的需求。在第三代 ALK 抑制剂还没有在国内获批的情况下，第二代的 ALK 抑制剂会是 ALK 基因融合突变患者的优选。

上面介绍的 ALK 抑制剂的一线治疗的研究，真正体现了长江后浪推前浪,一浪更比一浪强，前浪有没有被拍在沙滩上也只有克唑替尼才知道。医学不断进步，药物的不断更新发展，是医生的幸福，也是病人的福祉。

表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs )可显着改善 EGFR 阳性突变的非小细胞肺癌(NSCLC )患者的无进展生存期和生活质量而被我们熟知，从第一代靶向药物吉非替尼到第三代靶向药物阿美替尼已经经历了超过 15 年的时间。

第一代靶向药物为可逆的肺癌靶向药物，它们与靶点的结合不牢固，结合一段时间后可能会分开。药物有：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

第二代靶向治疗药物属于不可逆的靶向治疗药物，可以与靶点永久结合。和第一代靶向药物相比，可以作用于一些少见的靶点。药物有：阿法替尼、达可替尼。

第三代靶向治疗药物除了与常见的敏感靶点及少见靶点以外，还作用于特定的耐药基因突变。药物有：奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼。

EGFR-TKIs 除了会阻断肿瘤中的 EGFR 通路以外，也会阻断皮肤和胃肠道中的 EGFR 通路，并引起相关起不良事件(AE ):腹泻、肝毒性、皮肤病、口腔炎，间质性肺病和眼毒性等，这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。因此，如何根药物特点、疗效及毒副反应来选择一代、二代和三代靶向药物。

如何选择第一、第二、第三代 EGFR 抑制剂

第一代药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

适应症：

• 吉非替尼： EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。
• 厄洛替尼： EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。
• 埃克替尼：①EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC；②Ⅱ～ⅢA 期伴有 EGFR 基因敏感突变 NSCLC 的术后辅助治疗。

毒副反应：

• 吉非替尼：是第一代 EGFR-TKIs 中较易引起肝毒性的药物。
• 厄洛替尼：是第一代 EGFR-TKIs 中最容易出现皮肤毒性的药物。
• 埃克替尼：毒副反应整体发生率较低，间质性肺炎（ILD）在埃克替尼中也很少见，但需要引起特别注意。

第二代药物：阿法替尼、达可替尼

适应症：

• 阿法替尼：①EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC；②含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的 NSCLC； ③对于 EGFR 非经典突变（如 L861Q、G719S 等）的局部晚期或转移性 NSCLC。
• 达可替尼： EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC。

毒副反应：

• 阿法替尼和吉非替尼之间不良反应（AE）的总发生率没有显着差异，阿法替尼 3-4 级 AE 总发生率高于吉非替尼(10.6％Vs4.4％)。达可替尼治疗的患者中，除肝毒性外，几乎所有与治疗相关的 AE 发生率均高于吉非替尼。

注：①阿法替尼、达可替尼如果不能耐受毒副反应，可以减量继续治疗。

②ARCHER 1050 研究数据显示，相比吉非替尼组，达可替尼组在无进展生存期（PFS）和总生存（OS）上均有延长，为首个提供临床意义 OS 改善的 EGFR TKI。

第三代药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼

适应证：

• 奥希替尼：① EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的一线治疗；②既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗；③用于ⅠB～ⅢA 期 EGFR 基因外显子 19 缺失或 21 外显子 L858R 置换突变的 NSCLC 患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗；④EGFR 突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。
• 阿美替尼：用于治疗 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC )。
• 伏美替尼：用于治疗 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC )。

毒副反应：

• 奥希替尼：常见的不良反应（AE）是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎。此外，与常规 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼≥3 级 AE 发生率更低(32％vs41％)，奥希替尼最值得注意的 AE 是心电图 QT 间期延长，其发生率为 4.10％，应特别注意间质性肺炎的发生。
• 阿美替尼：常见不良反应为皮疹、血肌酸磷酸激酶升高、天门冬氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。
• 伏美替尼：常见不良反应为上呼吸道感染、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图 QTc 间期延长。需警惕间质性肺炎的发生。

很多人以为，第一代靶向药物无效后，就依序使用第二代、第三代靶向药物，这种观点是不正确的。第一代、第二代、第三代靶向药物，都可以用于初始治疗 EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC；第三代靶向药物还可以用于接受了第一、第二代靶向药物治疗后、出现 T790M 耐药基因突变的患者。

第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 治疗引发的各种严重不良反应中，第三代的严重不良反应发生率最低，第一代次之，第二代发生率最高。

第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 中，吉非替尼最有可能引起肝毒性，第二代 EGFR-TKIs 发生的严重不良反应可以通过减少剂量来减少发生。

第三代 EGFR-TKIs 一线治疗 EGFR 敏感突变的 NSCLC，有着最长的 PFS 和 OS。第三代药物的血脑屏障通透性最高，在脑转移或脑膜转移治疗中具有优势。在一线/初始治疗中接受第一代或第二代 EGFR-TKIs 中，约有 40%～60%患者耐药后会出现 T790M 突变，有机会接受第三代 EGFR-TKIs 治疗。

现在，EGFR-TKIs 已经是百花齐放，百家争鸣状态。患者应根据药物疗效、毒性、可获得性和成本以及患者的经济资源等来选择合适的 EGFR-TKIs 药物。抛开经济因素，第三代 EGFR-TKIs 有着最长的 PFS 和 OS，同时毒副反应最小。

徐清华，上海市肺科医院肿瘤放疗科副主任医师，医学博士，每周二下午、周五上午。

第一、二代 EGFR-TKIs 获得性耐药的机制复杂，包括 EGFR T790M 基因突变、MET 基因扩增、PI3K 基因突变、EGFR 基因扩增以及转变为 SCLC 等，其中约 50%的患者耐药是由于 EGFR T790M 基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。

AURA3 结果报告显示，治疗一代 TKI 类药物治疗进展且携带 T790M 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，奥希替尼组对比化疗组中位无进展生存（PFS）（10.1 个月 vs 4.4 个月），客观有效率（ORR）（71% vs 31%）。2017 年 3 月 24 日，CFDA 批准奥希替尼治疗第一代、第二代 EGFR-TKI 耐药后 EGFR T790M 基因突变的 NSCLC 患者。此外，国产多个三代 EGFR-TKI 在第一代、第二代 EGFR-TKI 耐药后 EGFR T790M 阳性的 NSCLC 治疗中也显示出良好的疗效。APOLLO 研究的最新数据显示，阿美替尼治疗第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR T790M 阳性的 NSCLC，总体人群客观有效率(ORR )达 68.9%，中位 PFS 达 12.3 个月，且安全性良好。2020 年 3 月 18 日，NMPA 批准阿美替尼用于既往经 EGFR-TKI 治疗进展且 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。伏美替尼用于经第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后 EGFR T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者，总体人群的 ORR 达 74.1%，中位 PFS 为 9.6 个月，且安全性良好。2021 年 3 月 3 日，NMPA 批准了伏美替尼用于治疗 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC )。

如果 EGFR-TKIs 获得性耐药的基因检测中没有发现 T790M 突变 CSCO 指南里推荐接受化疗±贝伐珠单抗治疗。除了这种治疗手段以外，免疫治疗能否成功。这里还主要介绍免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合化疗+抗血管四药联合。

虽然关于免疫治疗在 EGFR 突变阳性患者中的应用，目前的高级别循证医学证据并不多，但是，有两点已经非常明确：首先，在有标准一线靶向治疗的情况下，免疫治疗尚无地位。例如携带 EGFR 敏感突变患者的一线治疗，或者一代耐药后携带继发性 T790M 突变，对于这部分患者，相应针对性靶向治疗是首先需要考虑的；其次，不推荐免疫与靶向治疗的联合。无论是 EGFR 通路还是 ALK 通路，无论是一代还是三代与免疫治疗的联合，无论是与 PD-1 还是 PD-L1 的联合，虽然均是小样本研究，但是都显示了同样的规律：增毒不增效，而且联合治疗的毒性集中体现在肝脏毒性及肺毒性。

免疫单药：在驱动基因阳性的非小细胞肺癌中，免疫单药治疗疗效有限。有一项荟萃分析纳入了 CheckMtae-057、KeyNote-010 及 POPLAR 研究共计 1903 例患者，虽然整体人群看，接受免疫治疗可以改善患者 OS(HR=0.68，P＜0.0001 )，但这主要是由野生型患者驱动的(HR=0.66，P＜0.001 )，而在 186 例突变阳性的患者中，HR 达到 1.05，提示单药免疫药物后线治疗获益非常有限。而基因突变类型似乎对免疫单药的疗效产生了一定的影响。2019 年公开结果的 IMMUNOTARGET 试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。在 IMMUNOTARGET 研究中，非经典突变、21L858R 突变及 19del 突变的患者，接受免疫单药治疗的 PFS 分别为 2.8 个月、1.8 个月和 2.5 个月，中位 OS 分别为 12.8 个月、4.9 个月和 10.9 个月，差异具有统计学意义。对于携带 EGFR 经典突变的患者而言，免疫单药具有一定的抗肿瘤活性，但是整体疗效不佳，PD-L1 高表达的患者获益相对更加明显一些，但是由于 PD-L1 高表达与驱动突变往往互斥，因此，限制了应用人群。

免疫联合化疗：在免疫治疗的基础上进一步联合化疗治疗 TKI 耐药的患者，从现在的数据来看，产生了非常好的数据。在 2021 年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会上，上海市胸科医院韩宝惠教授团队公布了替雷利珠单抗联合化疗治疗 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 的 II 期研究数据，结果显示，在 32 例疗效可评估的患者中，全组患者的 ORR 为 59.4%；进一步分析显示，EGFR 的突变类型并不影响患者获益。3 度及以上治疗相关不良反应发生率为 32.5%。2021 年 10 月，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗联合化疗治疗对于 EGFR 抑制剂治疗失败后 T790M 突变阴性的患者。所有患者整体客观缓解率（ORR） 达 50.0%，疾病控制率 （DCR） 为 87.5%。在 36 名 （90.0%） 患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期 （PFS） 和总生存期分别为 7.0 和 23.5 个月 。从目前的数据看，化疗联合免疫治疗 TKI 耐药的患者具有良好的疗效，不良反应也并未明显增加。考虑到目前多个 III 期随机对照研究正在进行中，因此，这一治疗策略未来值得重点关注。

免疫联合化疗+抗血管四药联合：在 IMpower-150 研究中，研究者纳入了部分携带驱动基因突变的患者。在携带驱动突变的 108 例患者中，两组中位 PFS 分别为 9.7 个月和 6.1 个月，HR=0.59，随后，在 JTO 杂志上，IMpower-150 研究中基于突变状态的亚组分析进一步公布，ABCP 和 BCP 组的中位 OS 分别为 29.4 个月和 18.1 个月，HR=0.60，与首次分析时的亚组分析结果基本一致。对于这部分患者，在化疗的基础上联合血管靶向或者联合免疫，无差异，两组中位 OS 分别为 19.0 个月和 18.1 个月，HR=1.0。2021 年 11 月举行的 ESMO Asian 年会上我国学者公布了 ORIENT-31 的研究数据，该研究将 EGFR-TKI 耐药的患者分为 3 组： A 组为 4 药联合(信迪利单抗联合贝伐单抗联合化疗)、B 组(信迪利单抗联合化疗)及 C 组(单纯化疗)，其中 C 组患者进展后可以接受信迪利单药治疗。结果显示，A、B、C 三组的中位 PFS 分别为 6.9 个月、5.6 个月和 4.3 个月。四药相较于单纯化疗显示获益(HR= 0.464， P<0.0001 )，联合贝伐单抗较单纯化疗有获益的趋势 (HR=0.750，P=0.0584 )，三组 ORR 别为 43.9%、33.1% 和 25.2%，3 度及以上治疗相关不良反应发生率分别为 54.7%、39.3% 和 51.0%。

对于第一代、第二代 EGFR-TKIs 治疗后出现耐药，首先进行耐药的基因 T790M 突变检测，如有有 T790M 突变可以选择第三代 EGFR-TKIs，如果没有 T790M 突变，可以酌情选择化疗±贝伐珠单抗治疗，或化疗联合免疫治疗，化疗联合免疫治疗+贝伐珠单抗治疗。

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合 60 至 66Gy 胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的 5 年总生存率（OS）仍然很差，估计 23%-32%不等。PACIFIC 试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的 2 型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在 NSCLC 临床前模型中，二甲双胍激活 AMPK，诱导 P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA 研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

研究背景

该研究是一项多中心 2 期随机临床试验，共招募了 96 名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从 2014 年 9 月 24 日至 2019 年 3 月 8 日进行。最终有 26 名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28 名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在 54 名随机接受治疗的患者中，30 名为女性（55.6%），24 名为男性（44.4%）；平均年龄为 65.6 岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中 25 名接受放疗的患者中，有 5 名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中 3 名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的 27 名患者都按方案接受了 60 至 63Gy/30 日的分割放疗。

二甲双胍组的 25 名患者中，有 14 名（56.0%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者接受了 2 个周期的化疗，但减少了剂量；其他 7 名患者只接受了 1 个周期的化疗。只有 6 名患者按照方案完成了整个 1 年的二甲双胍治疗。

对照组的 27 名患者中，21 人（77.8%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的 7 名患者和二甲双胍组的 4 名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的 12 个月内，二甲双胍组有 18 名（69.2%）患者发生过一次事件，包括： 2 人出现局部进展，10 人出现远处转移，1 人出现局部和远处转移，3 人退出，2 人在发现进展事件前死亡。对照组有 12 名（42.9%）患者发生过一次事件，包括： 2 人有局部进展，7 人有远处转移，1 人有新的原发疾病，2 人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为 34.8%，对照组为 63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有 14 名（53.8%）患者，对照组有 7 名（25.0%）患者经历了至少 1 次≥3 级的不良事件。食管炎（5 例[19.2%]）和肺部感染（6 例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制 NSCLC 细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次 3 级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机 2 期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为 2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头 126 天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头 84 天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001 中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA 试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9 ): 1333-1341.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

本内容由署名作者发布，作者对本内容涉及知识产权负全部责任。如涉侵权请联系 jdh-hezuo@jd.com。

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合 60 至 66Gy 胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的 5 年总生存率（OS）仍然很差，估计 23%-32%不等。PACIFIC 试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的 2 型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在 NSCLC 临床前模型中，二甲双胍激活 AMPK，诱导 P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA 研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

研究概述

该研究是一项多中心 2 期随机临床试验，共招募了 96 名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从 2014 年 9 月 24 日至 2019 年 3 月 8 日进行。最终有 26 名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28 名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在 54 名随机接受治疗的患者中，30 名为女性（55.6%），24 名为男性（44.4%）；平均年龄为 65.6 岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中 25 名接受放疗的患者中，有 5 名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中 3 名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的 27 名患者都按方案接受了 60 至 63Gy/30 日的分割放疗。

二甲双胍组的 25 名患者中，有 14 名（56.0%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者接受了 2 个周期的化疗，但减少了剂量；其他 7 名患者只接受了 1 个周期的化疗。只有 6 名患者按照方案完成了整个 1 年的二甲双胍治疗。

对照组的 27 名患者中，21 人（77.8%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的 7 名患者和二甲双胍组的 4 名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的 12 个月内，二甲双胍组有 18 名（69.2%）患者发生过一次事件，包括： 2 人出现局部进展，10 人出现远处转移，1 人出现局部和远处转移，3 人退出，2 人在发现进展事件前死亡。对照组有 12 名（42.9%）患者发生过一次事件，包括： 2 人有局部进展，7 人有远处转移，1 人有新的原发疾病，2 人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为 34.8%，对照组为 63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有 14 名（53.8%）患者，对照组有 7 名（25.0%）患者经历了至少 1 次≥3 级的不良事件。食管炎（5 例[19.2%]）和肺部感染（6 例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制 NSCLC 细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次 3 级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机 2 期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为 2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头 126 天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头 84 天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001 中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA 试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9 ): 1333-1341.

（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合60至66Gy胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的5年总生存率（OS）仍然很差，估计23%-32%不等。PACIFIC试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在NSCLC临床前模型中，二甲双胍激活AMPK，诱导P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

该研究是一项多中心2期随机临床试验，共招募了96名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从2014年9月24日至2019年3月8日进行。最终有26名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在54名随机接受治疗的患者中，30名为女性（55.6%），24名为男性（44.4%）；平均年龄为65.6岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中25名接受放疗的患者中，有5名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中3名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的27名患者都按方案接受了60至63Gy/30日的分割放疗。

二甲双胍组的25名患者中，有14名（56.0%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者接受了2个周期的化疗，但减少了剂量；其他7名患者只接受了1个周期的化疗。只有6名患者按照方案完成了整个1年的二甲双胍治疗。

对照组的27名患者中，21人（77.8%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的7名患者和二甲双胍组的4名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的12个月内，二甲双胍组有18名（69.2%）患者发生过一次事件，包括：2人出现局部进展，10人出现远处转移，1人出现局部和远处转移，3人退出，2人在发现进展事件前死亡。对照组有12名（42.9%）患者发生过一次事件，包括：2人有局部进展，7人有远处转移，1人有新的原发疾病，2人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为34.8%，对照组为63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有14名（53.8%）患者，对照组有7名（25.0%）患者经历了至少1次≥3级的不良事件。食管炎（5例[19.2%]）和肺部感染（6例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制NSCLC细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次3级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机2期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头126天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头84天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9):1333-1341.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

约占所有肺癌病例的85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合60至66Gy胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的5年总生存率（OS）仍然很差，估计23%-32%不等。PACIFIC试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在NSCLC临床前模型中，二甲双胍激活AMPK，诱导P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

该研究是一项多中心2期随机临床试验，共招募了96名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从2014年9月24日至2019年3月8日进行。最终有26名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在54名随机接受治疗的患者中，30名为女性（55.6%），24名为男性（44.4%）；平均年龄为65.6岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中25名接受放疗的患者中，有5名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中3名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的27名患者都按方案接受了60至63Gy/30日的分割放疗。

二甲双胍组的25名患者中，有14名（56.0%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者接受了2个周期的化疗，但减少了剂量；其他7名患者只接受了1个周期的化疗。只有6名患者按照方案完成了整个1年的二甲双胍治疗。

对照组的27名患者中，21人（77.8%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的7名患者和二甲双胍组的4名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的12个月内，二甲双胍组有18名（69.2%）患者发生过一次事件，包括：2人出现局部进展，10人出现远处转移，1人出现局部和远处转移，3人退出，2人在发现进展事件前死亡。对照组有12名（42.9%）患者发生过一次事件，包括：2人有局部进展，7人有远处转移，1人有新的原发疾病，2人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为34.8%，对照组为63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有14名（53.8%）患者，对照组有7名（25.0%）患者经历了至少1次≥3级的不良事件。食管炎（5例[19.2%]）和肺部感染（6例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制NSCLC细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次3级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机2期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头126天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头84天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9):1333-1341.