肺腺癌

最近有东北的网友咨询：36岁女性，微浸润腺癌，已经手术，主诊医生建议做基因检测，请问这个基因检测有必要做吗？

确实靶向治疗在肺癌治疗中起着举足轻重的作用，而基因检测在指导靶向治疗中必不可少。但值得一提的是，并非所有的肺癌病人不加选择的都要做基因检测。今天重点谈谈到底哪些肺癌病人需要做基因检测。

1.肺腺癌病人

所有的晚期肺腺癌病人都必须做基因检测，因为亚裔肺腺癌病人EGFR突变率高达50%，尤其是不吸烟女性。一旦确定了存在靶点，首选靶向治疗。晚期肺腺癌病人需要做基因检测，这一点无论是医生还是病人家属基本都熟知，临床也基本上按规范来执行。

关于肺腺癌根治术后病人要不要做基因检测，这一点是大家比较困惑的。术后辅助靶向治疗，能不能获益，ADAURA研究给出了答案。该研究中，相比于安慰剂，术后奥希替尼辅助治疗将患者2年内死亡和复发风险降低了79%。也就是说，EGFR突变阳性的IB-IIIA期的患者能从术后分子靶向辅助治疗中获益。也正因为这个结果，2021版NCCN指南推荐IB-IIIA期术后病人化疗或化疗后使用奥西替尼维持治疗3年。所以，总体上，IB-IIIA期的肺腺癌患者非常有必要进行基因检测，其中EGFR、ALK、ROS1是需要重点关注的几个基因。

对于原位腺癌、微浸润腺癌、IA期肺癌病人术后无需任何治疗，也就没有必要进行基因检测。

2.肺鳞癌病人

肺鳞癌病人要不要做基因检测，取决于鳞癌的诊断是大标本还是小标本得出的。如果是手术标本诊断的鳞癌，一般不推荐做驱动基因检测，因为目前治疗相关驱动基因主要还是发生在腺癌中。

但如果是晚期或局部晚期病人通过气管镜、肺穿刺获取的小标本，则可以考虑做基因检测。因为小标本组织太少，可能并不能反映整体肿瘤组织的状态，比如有些混合型肿瘤，既有鳞癌又有腺癌成分，这时候鳞癌的诊断不一定完全正确。

3.小细胞肺癌

小细胞肺癌没有明确的靶向药可用，而且对放化疗敏感，因此一般不建议做基因检测。然而小细胞肺癌还是会有极少数存在不同的基因突变，所以有条件的患者，也可以考虑基于NGS（高通量二代测序）的基因检测，发现可能的驱动基因，争取靶向治疗机会。

关于基因检测的方法

对于术后大标本可以选择一代传统ARMS法进行基因检测，一次可以做10个左右基因，价格相对比较低。经济状况好的病人，尽量选择更精准的组织NGS检测。而对于晚期肺癌病人，获取的样本少，建议优先做高通量、多基因的NGS检测，一次性解决问题，缺点是费用比较高。对于无法获取标本的病人，通过抽血或胸腹水等液体活检的NGS检测也是很好的检测方式。液体活检有无创、连续动态检测的优势，在疾病进展复发预测等方面具有一定的优势。

第二个问题。即使有胸膜侵犯，我们也不能将这类患者一概而论。在肿瘤＜3cm的情况下，术前如果这个病灶是以毛玻璃成分为主，那么即使是有胸膜侵犯，也不影响预后。（这部分内容还没有写入指南，但最新日本学者的研究成果表明了这点。包括既往众多研究表明，纯毛玻璃为主的结节，根治术后一般不会复发转移)。因此，这里我建议该患者提供术前影像给我。

但2021年NCCN指南推荐对于术后有高危因素的Ib期非小细胞肺癌患者建议辅助化疗，并推荐对于不适合接受含铂双药方案的患者，可接受口服奥希替尼 80mg/日。这是基于在今年《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报道的ADAURA研究结果结果给出的建议。该实验结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使Ⅱ-ⅢA期患者的中位DFS显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和20.4个月，降低了83%的疾病复发或死亡风险。而在总人群（Ib-IIIA）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和28.1个月。

在网上问诊平台，一个网友问了这样一个问题，肺腺癌2b期Ki67 20%严重吗？要回答这个问题，得分两方面。

首先，按照TNM分期，肺腺癌2b期，属于肺癌中期，这个分期一般可以行手术治疗，但术后必须进行辅助治疗，以减少复发转移的概率，延长无病生存期，提高总生存时间，最好的结果就是获得临床治愈。所以，2b期肺癌相较于早期肺癌（0期和I期）要严重一些，但与晚期不可手术的肺癌相比，有手术和治愈的机会，算是不太特别严重的。

肺腺癌2b期术后需要进行辅助化疗，疗程为4周期。首选方案为培美曲塞联合铂类。按照2021年最新NCCN指南，对于有敏感基因突变的肺腺癌患者，术后需要辅助靶向治疗提高治愈率。而奥西替尼是针对EGFR基因突变肺癌患者首选靶向药物，使用期限为3年。

虽然术后病理分期对判断肺癌患者预后至关重要，但还需要综合其他因素，否则为何同样分期的病人预后千差万别，有的达到治愈，有的为快速转移了呢？这些其他因素包括病人本身的身体状况，免疫功能，病人有没有基础疾病，病人对药物的敏感性。有研究显示，EGFR突变的肺腺癌患者预后明显好于无突变的患者。此外，癌细胞分化程度也是重要因素，低分化预后要差于中分化和高分化。除了低分化，术后病理中，有胸膜侵犯、脉管有癌栓、淋巴结清扫不全、近切缘等，都属于复发转移高危因素。

另一个问题，Ki67 20%严重吗？

Ki67又称为核增殖抗原，是位于细胞核内的一种非组蛋白。Ki67的表达与细胞的分裂周期有非常紧密的联系。ki67在细胞分裂的各个周期都是表达的，但在静止期G0期不表达，所以ki67就成为判断肿瘤细胞活跃程度的一个非常重要的指标。Ki67阳性率越高，处于增殖周期的细胞越多，肿瘤生长越快，组织分化越差。所以，从疾病预后来说，Ki67越高预后越不好。Ki67 20%表达并不算特别高。但实事求是的讲，Ki67值受太多因素影响，目前为止全世界尚无统一的判读和评价指南，甚至在不同的临床研究中，在不同的检测机构中，所取用的Ki67临界值都相差较大。此外，Ki67是判断预后的一个辅助因素，不是唯一因素，与预后不成正比，不能绝对的说Ki67表达很高，预后一定很不好。

总之，肺癌的预后决定因素众多，严重与否并不是一两句话能说得清楚的，需要根据病人本身？术后病理结果、基因型及免疫组化结果综合判断。

这个45岁男性病人反复打嗝了半个多月，无论是白天还是晚上，一直在不停的打嗝，严重到已经影响睡眠了。除了这个症状之外，就是稍微有点胃口不好，食欲不振，小便发黄。在外院做了胃镜没发现什么问题，看到病人略泛黄的皮肤和眼球，医生建议抽血查肝肾功能，并把胸腹部CT一起查了一下。这一查发现了问题，肝功能异常，黄疸指数高于正常。CT显示右下肺4cm肿块，更要命的是，肝脏长满了密密麻麻的肿瘤，散在分布。在肺穿刺等病理的一周时间里，病人黄疸指数直线上升，皮肤越来越黄，小便呈浓茶样，出现胆酶分离的现象。穿刺病理证实是腺癌，肝脏考虑多发广泛转移灶。虽然经过一系列的对症治疗，病人10天之后就出现了肝昏迷，家属放弃治疗回家。

癌症可怕吗？

癌症真的就是这么可怕，就像上面叙述的这个病人，即便是在医院治疗，却没有任何回旋的余地，病情快速发展。实际上，后来追问病史，这个病人间断打嗝，食欲不好已经有半年时间，因为并不太严重，就没当回事，还时不时和朋友聚餐喝点小酒。直到打嗝症状日夜发生，不能缓解，才想着去医院检查。癌症可怕之处在于它悄无声息的生长，并且没有特别明显的特异性的症状，而有些蛛丝马迹却往往被病人自己忽视。一旦出现广泛转移，无法积极治疗或者治疗效果不好，脏器逐渐衰竭，基本没有任何办法。

癌症其实也没有那么可怕！

我的同事、同学和朋友里有癌症病史的已有几十人，有甲状腺癌、乳腺癌、肺癌，还有白血病，目前他（她）们仍活跃在自己的工作岗位上，表面上看，完全不像曾经是个肿瘤患者。有人说，医生是不是把好药、好的办法留给自己用了，并不是，他们只是更早的发现了自己的病情，然后积极的治疗，乐观的面对。更早的发现取决于每年规范的体检和防癌筛查。任何癌症只要早发现，都有治愈的机会。所以，不能忽视体检的重要性，更不能讳疾忌医。尤其是有肿瘤家族史的人，40岁之后就应该每年进行防癌体检。

肺癌具有明显的遗传易感性，有研究显示，父母患肺癌，女儿患肺癌的几率要高于儿子。对于有肺癌家族史的人，尤其是40岁以上女性，不能忘了低剂量肺部螺旋CT的检查，有问题，早发现，早诊断，早治疗。

随着分子生物学的发展，即便是晚期肺癌目前治疗方式也很多，靶向治疗、免疫治疗让不少晚期病人生存期得到显著延长，比如EGFR和ALK基因突变的病人，使用靶向药之后有生存期超过10年的。只要有办法，肺癌其实并不可怕。

      目前，靶向治疗已成为肺腺癌的主要治疗方法，明显提高了患者的治疗效果和生活质量。但这些靶向药物常引起皮肤相关不良事件，其后果可导致药物减量或治疗中断。相关皮肤病变包括皮疹、干燥、瘙痒、指甲改变、 毛发改变和粘膜炎等，而其中皮疹是最常见的。下面就详细介绍一下这些毒副作用的机制，及常规处理措施。

肺腺癌的发病率上升明显，已成为发病率最高的肺癌类型。其发病年龄较鳞癌和小细胞癌年轻，大多数腺癌位于肺的外周，呈球形肿块，或者呈小结节形状，靠近胸膜。女性患者较为多见，但在我国男性发病绝对数仍高于女性。典型的腺癌细胞呈腺体或乳头状结构，细胞大小比较一致，圆形或卵圆形，胞质丰富，常含有黏液，核大，染色深，常有核仁，核膜比较清楚。但大多数腺癌具有组织学异质性，含有两种或更多的组织学亚型，因此，大多数腺癌属混合型。腺癌可发生在各级支气管，但以小支气管多见，因此以周围型多见。腺癌倾向管外生长，但也可沿胞壁蔓延，富血管，局部浸润和血行转移相对较早。虽然肺腺癌易出现较早转移，但仍因为有以下 3 方面优势，整体疗效仍很不错。

①在基因突变方面：肺腺癌 EGFR 基因突变发生率 50%~60%；ALK，发生率 3%~7%；ROS1，发生率 1%~2%；BRAF，发生率 1%；cMET 发生率 1%；RET，发生率 1%等。而这些突变基因也有相应的靶向药物可以选择。

②化疗联合抗血管药物：化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期、转移性或复发的晚期非鳞癌非小细胞患者Ⅲ期临床试验(BEYOND 研究)显示，化疗联合贝伐珠单抗组患者与单纯化疗组患者相比，中位无进展生存期显著延长，分别为 9.2 个月和 6.5 个月，客观有效率明显升高，分别为 54%和 26%;中位生存期也明显延长，分别为 24.3 个月和 17.7 个月。

③在化疗方面，JMDB 研究是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大型临床研究，共纳入 1725 例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。在总体人群中吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组中位总生存期均为 10.3 个月，但在非鳞癌亚组患者，培美曲塞+顺铂较吉西他滨+顺铂组中位无进展生存期（5.3 个月 vs 4.7 个月）和总生存期（11.8 个月 vs 10.4 个月）均显著延长，在腺癌亚组中，总生存期（12.6 个月 vs 10.9 个月）亦显著延长。但在鳞癌亚组，吉西他滨+顺铂较培美曲塞+顺铂组中位无进展生存（5.5 个月 vs 4.4 个月）和总生存（10.8 个月 vs 9.4 个月）均显著延长。培美曲塞+顺铂组的血液学毒性如Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少、贫血等明显减少。培美曲塞不适宜用于肺鳞癌患者，更适合肺腺癌患者。

肺腺癌的恶性程度相对较高，肺腺癌细胞的倍增时间为 120～180 天，倍增时间在常见病理类型的肺癌中算是比较慢的。临床上见到的大多数肺腺癌病灶都比较小，但肺腺癌细胞具有高度的转移特性，常常在肺部还只是一个很小的病灶时，已出现了全身多处的转移，这就是临床上常说的“小腺癌，大转移”。但肺腺癌具有上述优势，往往经过积极治疗，仍能取得不错的治疗效果。

那是一个普通的午后，阳光透过窗户洒在医院的走廊上，我独自坐在那里，心情如同这阳光一样，充满了希望，却也夹杂着不安。

我是一名肺腺癌患者，刚刚结束了化疗，医生建议我尝试服用一种叫做清肺散结丸的中药。我抱着试试看的心态，开始了这段未知的旅程。

那天，我如约来到京东互联网医院，医生是一位和蔼的中年人，他耐心地询问了我的病情，然后开始详细解释清肺散结丸的作用。

‘咳嗽是肿瘤刺激的结果，除非肿瘤消退，否则咳嗽是不会缓解的。’医生的话让我心头一紧，我紧张地问：‘那这么说，癌细胞还没有杀死啊？’医生轻轻摇了摇头：‘哪有那么容易。’

我看着医生，心中充满了疑惑。‘这清肺散结丸服用3天了，咳嗽症状应该得到缓解才对是不？’我焦急地问。

‘同时用消炎药了没？’医生问。

‘有痰啊，没用消炎药这两天。’我回答。

‘有炎症需要用消炎药。’医生说。

‘清肺散结，只是兼顾有点清肺作用，主要还是散结，针对肿瘤的。’医生解释道。

我点了点头，心中有些明白了。‘服用这种药，同时还要打消炎药是吗？’我问道。

‘有炎症需要打，炎症消了就不用。’医生回答。

‘哦！知道了！吃清肺散结丸还能吃靶向药吗？’我又问。

‘可以，不影响，应该中西医结合。’医生说。

‘单独服用清肺散结丸够起到抑制癌细胞的作用吗？’我追问。

‘肯定有一定作用，但不如中西医结合。’医生回答。

‘医生，那靶向药吃那个阿法那尼可以吗？’我问道。

‘检查基因突变了吗？’医生问。

‘检查了，说是什么基因突变啊，我不懂这个。’我回答。

‘医生您告诉我基因突变是什么意思。’我好奇地问。

‘有突变，这种靶向药才会有效果。’医生解释道。

‘没有突变就不用吃了。’医生说。

‘也有先吃看效果，没有效果就不吃，有效果就吃。’医生补充道。

‘哦！明白了！谢谢了。’我感激地说。

‘这个清肺散结丸就是一天口服两瓶是吗？’我问道。

‘可以。’医生回答。

‘吃这个药也是别人介绍的，什么时候才能有效果？’我有些担忧地问。

‘吃1月复查片子，看看肿瘤变化。’医生说。

我点了点头，心中有些期待。

‘能吃鸡肉，海鱼这些东西吗？’我问道。

‘正常吃，吃有鳞的鱼。’医生回答。

‘鸡蛋能吃吧？’我又问。

‘蔬菜水果这些都没问题吧？？？？’我继续问。

‘水果少吃。’医生回答。

‘哦！知道了！谢了。’我笑着说。

‘梨，桔子，橙，特喜欢，不能吃太多是不？？？？’我有些不舍地问。

‘可以吃，少一点。’医生回答。

‘明白了！医生，有问题下次再问你。’我笑着说。

‘好的。’医生回答。

离开医院的时候，我心中充满了希望。我知道，这条路不会容易，但我愿意尝试，为了自己，也为了家人。

想问问大家，有没有出现过这样的情况啊？

大家印象中的肺癌就是长得是一个实性的肿块或者是一个磨玻璃结节，确实这样的肺癌比较多，但有些长得奇形怪状的肺癌，临床中也是可以见到的。