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10. 老年ACS患者如何进行抗血小板治疗?
老年ACS患者如何进行抗血小板治疗 前言: 随人口老龄化加剧,老年急性冠脉综合征(ACS)患者及应用抗血小板治疗日益增多。高龄ACS具有高出血、高缺血、高死亡率特点,对药物效果的不确定性高,抗血小板治疗存在诸多难点。那么,在老年ACS患者中如何进行抗血小板治疗呢? 1.老年ACS患者流行病学和病理生理特点 随年龄增加,ACS发生率大幅增加。在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中,≥65岁老年占43.5%,≥75岁高龄老年占18.3%1。非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者中,≥65岁占53.1%,≥75岁占24.7%1。高龄(≥75岁)ACS患者临床表现常不典型,且冠状动脉多支病变及复杂病变常见,缺血事件发生率常高于非高龄ACS患者2。随着年龄的增长,多种凝血因子血浆水平发生变化导致出凝血功能紊乱,加之常合并多种疾病如心力衰竭、高血压、糖尿病、卒中及肾功能不全等,多种药物联合使用较为常见,所以高龄也是ACS患者诊疗过程中出血的主要危险因素之一2。 2.在面临老年ACS患者的抗血小板药物选择时,应如何平衡出血与缺血风险来制定治疗策略? 高龄ACS患者凝血因子水平升高,出血风险高于一般ACS患者。因此在为高龄ACS患者制定抗血小板治疗方案时应当更为谨慎地评估缺血出血风险,选择合理的治疗。2019高龄老年(≥ 75岁)急性冠状动脉综合征患者规范化诊疗中国专家共识有如下推荐3:对所有高龄 ACS患者,均应计算 GRACE评分进行缺血风险评估,并用 CRUSADE评估出血风险,以帮助临床医生选择有效的救治策略和评估预后。关于抗血小板药物的选择,急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识作如下推荐4:(1)阿司匹林和P2Y12抑制剂维持剂量无需调整;(2)STEMI接受静脉溶栓的患者,P2Y12抑制剂建议选择氯吡格雷,且不使用负荷剂量;(3)根据肾功能调整依诺肝素的剂量和皮下注射间隔时间,或用出血风险较低的磺达肝葵钠替代;(4)高出血风险患者术中抗凝优选比伐卢定;(5)需长期服用OAC的患者,华法林治疗的目标INR应在1.8~2.5。 3.氯吡格雷是老年ACS患者抗血小板治疗的更优选择 在老年ACS患者中,应用哪种P2Y12受体(+阿司匹林)可为患者提供最佳的DAPT治疗仍存争议。POPular AGE研究旨在探寻老年NSTE-ACS患者更合理的抗血小板治疗策略5。这是一项开放标签、多中心、随机对照试验,在2013年至2018年共纳入1003例年龄≥70岁的入院72小时内的NSTE-ACS患者。患者被随机分配(1:1)至氯吡格雷组vs. 替格瑞洛或普拉格雷组,随访1年。主要终点为任何需要医疗干预的出血事件和临床净获益。研究显示:氯吡格雷组出血发生率显著低于替格瑞洛组(PLATO定义的大/小出血18% vs. 24%,HR=0.71,95%CI:0.54-0.94;P=0.018)。因此[zr1] 对于≥70岁的NSTE-ACS患者患者,氯吡格雷是优选的抗血小板药物。 图1.氯吡格雷组与替格瑞洛组主要出血终点比较 此外,2022年发表于Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother杂志的一项荟萃分析(n=14485)也在老年ACS患者中比较氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛疗效,结果显示,氯吡格雷在减少出血事件方面更具优势6。 同时,美国心脏协会(AHA)最新针对老年ACS患者管理的科学声明指出:对于老年ACS患者,氯吡格雷是首选的P2Y12抑制剂,因为其出血风险明显低于替格瑞洛或普拉格雷7。 结语: 综上所述,老年患者 ACS发病率高、病死率高、预后差,需要及时规范诊断和救治1。并且,老年ACS具有高出血特点, 抗血小板治疗须慎重考量出血缺血风险。氯吡格雷由于其出血风险明显低于替格瑞洛或普拉格雷,是老年患者首选的P2Y12抑制剂。 参考文献: 1. 2018高龄老年(≥ 75岁)急性冠状动脉综合征患者规范化诊疗中国专家共识 2. 急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板疗中国专家建议 3. 2019高龄老年(≥ 75岁)急性冠状动脉综合征患者规范化诊疗中国专家共识 4. 急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识 5. Gimbel M, et al. Lancet. 2020 Apr 25;395(10233):1374-1381. 6. Montalto C, et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022 Jan 5;8(1):20-27. 7. 2022 AHA声明:老年人急性冠脉综合征的管理 [zr1]并且,氯吡格雷组的PLATO定义的非冠状动脉旁路移植术(CABG)相关大出血(5% vs. 9%,P=0.013)和致命性出血(0 vs. 9%,P=0.026)的发生率也显著低于替格瑞洛组。POPular AGE研究终点表明,与替格瑞洛相比,在≥70岁的NSTE-ACS患者中,氯吡格雷可显著降低出血发生率,而总的临床净效益具有非劣性。
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ACS消化道高危人群中,选择氯吡格雷vs.阿司匹林
ACS消化道高危人群中,选择氯吡格雷vs.阿司匹林 抗栓治疗是一柄“双刃剑”,对急性冠脉综合征(ACS)患者来说,在减少血栓事件发生的同时也可能导致消化道出血1。而消化道出血会显著增加死亡和不良事件的发生,是抗栓治疗最大的拦路虎。因此,消化道出血的防治对于长期抗栓治疗至关重要。 从机制看,氯吡格雷的消化道不良反应风险更低 作为与二甲双胍并列的“神药界”扛把子之一,阿司匹林在心血管疾病防治中有举足轻重的地位,但胃肠道副作用却始终是它的“痛点”。作为环氧化酶(COX)抑制剂,阿司匹林的胃肠道出血风险源自其抗血小板作用机制,主要途径有两种2:①直接作用于胃黏膜,破坏黏膜屏障;②通过全身抑制COX活性,减少前列腺素的合成,使胃黏膜的保护屏障作用减弱。作为P2Y12受体抑制剂,氯吡格雷对消化道的作用机制主要为2:①调节胃黏膜血管内皮生长因子的表达,抑制新生微血管形成,使损伤黏膜修复受阻;②通过抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合,阻止血小板聚集(见图1)。 由此可见,阿司匹林可直接导致或加重消化道损伤,而氯吡格雷并不会直接损伤消化道黏膜,而是可能延缓愈合。 图1. 阿司匹林与氯吡格雷的消化道损伤机制 从证据看,氯吡格雷的消化道不良反应风险更低 氯吡格雷与阿司匹林作为代表性的抗血小板药物,在其头对头的国际多中心III期临床试验CAPRIE研究中证实,氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡风险达8.7%、胃肠道出血风险25%及胃部不适风险15%(见图2)3。因此,氯吡格雷较阿司匹林的抗血小板作用更优,且胃肠道安全性更好。 图2. CAPRIE研究胃肠道安全性结果 其次,2021年,国内专家制定和发布的中国首部《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》推荐,对于行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)置入新一代药物洗脱支架(DES)后的缺血高危慢性冠脉综合征(CCS)患者,可考虑1-3个月DAPT后使用P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷等)单药治疗(a级推荐,A类证据);对于行支架置入术并接受DAPT的ACS患者,应权衡缺血和出血风险,考虑在3-6个月后停用阿司匹林,保留P2Y12受体抑制剂单药治疗(Ⅱa级推荐,A类证据)4。 消化道不良反应是抗血小板药物不可避免的问题,临床实践中应当重视药物的规范化使用,尽可能地降低不良反应风险。基于上述研究证据和指南共识观点,与阿司匹林相比,氯吡格雷的消化道损伤风险更低,可能是更好的选择。 参考文献: 1. 中华心血管杂志(网络版)编辑委员会. 中华心血管病杂志(网络版), 2021,04(01):1-8. 2. 中华医师协会心血管内科医师分会, 等. 中华内科杂志, 2016, 55(10):813-824. 3. CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996; 348:1329-1339. 4. 冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识.中华心血管病杂志, 2021,49(5):432-454.
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ACS合并慢性肾病
ACS合并慢性肾病,如何选择抗血小板药物治疗? 急性冠脉综合征(ACS)是指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征。随着ACS患者人数的增长,各种合并症也随之增加1。一项调查显示,ACS患者中大约30%合并肾功能不全,这部分的患者预后更差,院内合并症发生率也更高1。ACS合并慢性肾病(CKD)患者易出现缺血和出血症状,且对ACS的基本治疗,即抗血小板药的药代动力学造成影响,不利于患者预后。因此,对于ACS合并慢性肾病的患者,抗血小板药物和剂量的选择至关重要。 ACS合并CKD的缺血和出血机制 ACS合并CKD导致缺血(血栓形成)的机制2:CKD患者凝血级联中凝血酶原因子浓度升高,纤溶酶原酶激活物抑制物(PAI)增加,内皮细胞的损伤以及炎症和氧化应激增加等机制促使血小板的激活,导致血液呈高凝状态,促使血栓形成,引起缺血,具体机制见图1。 图1.CKD导致缺血的机制 ACS合并CKD导致缺血的机制还体现在对抗血小板药物药代动力学的改变:(1)、肾功能减退患者出现胃肠道症状时,药物吸收速率减慢、吸收量减少。(2)、CKD患者若体液量增加,则药物分布容积增大,血药浓度降低,同时药物蛋白结合率下降。(3)、药物的氧化、还原和水解反应减慢,生物转化效率降低。(4)、药物排泄下降,血药浓度升高3。 ACS合并CKD导致出血的机制2:血小板是CKD患者出血风险增加的关键驱动因素。CKD患者体内α-颗粒、花生四烯酸、前列腺素代谢紊乱,二磷酸腺苷(ADP)释放减少,纤维蛋白原和糖蛋白GPIIb/IIIa受体的竞争性结合,从而减少血小板的粘附和聚集。此外,尿毒症毒素等也可减少血小板的聚集,具体机制见图2。 图2.CKD导致出血的机制 指南对于ACS合并CKD患者使用氯吡格雷的推荐 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂(P2Y12抑制剂),选择性地抑制ADP与血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化,因此可抑制血小板聚集。已被权威指南/共识推荐用于ACS合并CKD患者的治疗,见表1。 表1.《急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议》ACS合并CKD患者使用抗血小板药建议 CURE研究事后分析6:氯吡格雷对于不同CKD状态的ACS患者均可获益 CURE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入急性发作24 h内的非ST段抬高的急性冠脉综合征(不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死)的患者,随机接受氯吡格雷(负荷剂量300 mg,然后75 mg/日)或安慰剂,两组均联合阿司匹林(75-325 mg,每日一次)和其它标准治疗,持续治疗一年。一项事后分析根据CURE研究患者基线 eGFR 分层,纳入患者12,253例。结果表明,无论患者基线eGFR如何,氯吡格雷均可降低主要终点(心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点)、死亡和心血管死亡,见表2。 表2.与eGFR相关的主要终点、死亡和心血管死亡发生率 且不增加低、中eGFR组的大出血及致命性大出血风险,见表3。 表3.与eGFR相关的氯吡格雷治疗出血的相对风险 氯吡格雷用于ACS合并CKD患者的剂量调整 最新氯吡格雷说明书指出4,对于ACS合并CKD患者,建议氯吡格雷维持剂量为75mg每日一次,无需调整维持剂量,且所有病人的临床耐受性良好。 小结 CKD作为ACS的常见并发症,易引起患者出现缺血、出血症状,影响患者抗血小板药的正常代谢,不利于患者预后。氯吡格雷作为优秀的血小板聚集抑制剂,对于不同CKD状态的ACS患者均可获益,其疗效和安全性得到指南和临床循证的支持,值得患者信赖。 1. 张新超, 等. 临床急诊杂志. 2019,20(04):253-262. 2. Bonello L, et al. Circulation. 2018 Oct 9;138(15)_1582-1596. 3. 蔡士铭,李月红. 临床内科杂志. 2019,36(11):789-790. 4. 中国硫酸氢氯吡格雷说明书-20220910版. 5. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会, 等. 中华心血管病杂志. 2018,46(4) :255-266. 6. Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007 Apr;14(2):312-8.
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学术文章-13
ACS急性期双管齐下,尽早抗栓、尽早再灌注治疗 1. ACS定义及流行病学 急性冠脉综合征(ACS)是指冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征,包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定性心绞痛(UA)1。 ACS患者本身属于极高危人群,冠状动脉事件再发率、死亡率高。EPICORE-Asia研究显示,ACS患者出院后1年总冠状动脉事件发生率为12.5%,2年内死亡率为5.2%2。另一项流调数据显示,COVID-19大流行前和期间的ACS住院死亡率分别高达8.0%和7.8%3。那么,应如何对ACS患者进行管理?降低血栓再发风险? 2. ACS急性期,应尽早抗栓、尽早再灌注治疗 抗栓治疗是ACS患者实现再灌注治疗的基石。实施早期抗栓治疗,进一步制定转运策略、启动再灌注治疗是其中的核心环节4。中国《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)》也推荐ACS患者在首次医疗接触(FMC)即开始抗血小板、抗凝、抗缺血等基本治疗,并推荐在阿司匹林基础上联合应用一种P2Y12受体拮抗剂至少12个月,除非有极高出血风险等禁忌症(I,A)1。 此外,指南还强调了早期再灌注治疗的重要性,其主要包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和静脉溶栓治疗等,并明确指出,在不具备PCI条件的医院或因各种原因使FMC至PCI时间明显延迟时,对有适应证的STEMI患者,静脉内溶栓仍是好的选择,且院前溶栓效果优于入院后溶栓。此外,即使临床溶栓成功,指南也建议溶栓后2-24h内行冠状动脉造影并对梗死相关血管行血运重建。对于NSTE-ACS而言,极高危患者应行紧急介入策略(<2h),高危患者推荐早期介入策略(<24h)。 3. ACS早期抗栓(氯吡格雷)治疗获益 抗栓尤其是抗血小板治疗是ACS最重要的干预措施,常用的有阿司匹林和氯吡格雷等药物。氯吡格雷为第二代P2Y12受体拮抗剂,选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化,因此可抑制血小板聚集5。 一项纳入12562例症状发作24h内入院的UA/NSTEMI患者研究,在随机分组后24小时内,氯吡格雷300mgLD/75mgMD+阿司匹林显著降低UA/NSTEMI患者急性期(24小时)的终点事件发生率(减少CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件)34%6,7。 一项国际多中心随机双盲对照研究观察氯吡格雷与阿司匹林联用对溶栓STEMI患者的疗效。3491例症状发作12h入院的STEMI患者随机分为安慰剂+阿司匹林组(n=1739),氯吡格雷+阿司匹林组(n=1752, 氯吡格雷300mgLD+75mg/天MD。研究显示,氯吡格雷+阿司匹林组治疗显著降低STEMI患者早期(2-8天)的动脉闭塞/死亡/再梗发生风险36%8。 参考文献: 1. 中国医师协会急诊医师分会. 临床急诊杂志. 2019.20(4):253-262. 2. 中国医师协会心血管内科医师分会. 中国循环杂志. 2020,35(10): 941-947. 3. Morishita T, et al. J Atheroscler Thromb. 2022 May 1;29(5):597-607. 4. 中华心血管病杂志编辑委员会. 临床医学研究与实践. 2019,4(18):1. 5. 氯吡格雷中国说明书 6. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. 7. Yusuf S. Mehta, S. R. Zhao, F, et al. Circulation 2003;107:966-972. 8. Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.
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