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随着过去10年免疫检查点抑制剂在临床上的成功，人们对癌症的免疫疗法产生了极大的兴趣。免疫检查点抑制剂的重要性不言而喻，2018年诺贝尔生理学或医学获奖就授予了研究CTLA-4的James Allison教授和研究PD-1的Tasuku Honjo教授。

免疫检查点抑制剂对黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，默克尔细胞癌，肝细胞癌和宫颈癌都有效。然而，即使在免疫应答型的肿瘤中，大多数患者也没有持久的疾病缓解能力。对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药治疗无效。因此，可预测免疫疗法和联合疗法效果的生物学标志物引起了众多研究者的兴趣。

近日，著名医学期刊《Lancet》刊登了一篇综述，总结了免疫治疗与化疗、靶向治疗、放射治疗和其他免疫调节剂的联合治疗进展，分析了选择治疗方案和制定联合治疗策略的临床考虑。 

图源：《Lancet》官网

联合化疗

化疗诱导癌细胞死亡可以促进肿瘤抗原释放和抗原递呈，并刺激免疫效应。肿瘤体积的减少不仅可以让免疫疗法有更多的时间发挥作用，还可以降低产生抗性克隆的可能性。在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中，免疫检查点抑制剂+标准化疗已取得了成功。然而，在三阴性乳腺癌中，仅在肿瘤浸润免疫细胞具有PD-L1表达的患者中， 阿特珠单抗显示出了增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤疗效。

免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的联合也在探索中。在HER2阳性和雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，以HER2为靶点的ADC药物T-DM1与分散在肿瘤间质中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加有关。在原位HER2阳性模型中，T细胞耗竭降低了T-DM1治疗小鼠的总体存活率，提示免疫应答对T-DM1的疗效至关重要。基于这些数据，一些针对ADC的研究正在探索与免疫治疗相结合的用药策略。

联合靶向治疗

在过去的5年里，抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗+靶向治疗已被广泛研究。一个基本目标是，联合用药应该比连续给药更有效，但要注意联合用药通常比单一疗法会产生更多的副作用。

两个显著的成功案例是抗PD-1药物派姆单抗+阿西替尼（血管内皮生长因子[VEGF]受体酪氨酸激酶抑制剂）以及阿西替尼+抗PD-L1药物阿维鲁单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。 两种联合用药都比单一使用标准治疗药物舒尼替尼更有效，因此，这两种联合用药策略都被监管机构所批准。

联合放疗

目前有超过100项试验正在检查放疗联合免疫治疗或放射免疫偶联物的疗效。放疗可以通过肿瘤抗原的释放、I型干扰素感应、和改良的免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫，形成对非辐照损伤的远位效应，这是放射免疫治疗的基本原理。有一些早期的研究表明，放疗和CTLA-4抑制剂在化疗难治性非小细胞肺癌中，可诱导全身抗肿瘤T细胞，放疗后血清干扰素β升高和T细胞克隆的早期变化是最有力的应答预测因子。

PEMBRO-RT的II期随机试验显示，仅使用免疫检查点抑制剂12周的应答率为18%，而立体定向放疗后再使用免疫检查点抑制剂12周应答率为36%。尽管该研究未达到预定的疗效终点，但在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总体生存期的获益，这表明立体定向放射疗法可有效治疗冷肿瘤。然而，最佳放疗策略尚未确定。有初步研究表明，低剂量放疗可能是另一种增强检查点抑制剂应答的策略。

与其他免疫调节剂联用

抗PD-1抗体和CTLA-4抑制剂联合使用增加了黑色素瘤、肾细胞癌和高度微卫星不稳定（MSI）结直肠癌的持久应答。在一项III期临床试验中，与伊匹单抗（19%）或纳武单抗（44%）单药治疗相比，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗的晚期黑色素瘤患者，有更高的应答率（57%）。这一结果推动了这种用药组合对其他更多类型肿瘤的研究。

PD-1/PD-L1与其他药物的联用也在积极研究中，如LAG3抑制剂，TIM-3抑制剂，T细胞活化V结构域Ig抑制剂和TIGIT。在一项II期试验中，有报道称在阿特珠单抗的基础上加用TIGIT抗体替瑞利尤单抗可以增强PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的疗效，但其效果仅限于高PD-L1（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的患者。

联合治疗的副作用

联合用药可能提高疗效，但也可能增强毒性。例如，在CheckMate 067试验中，对晚期黑色素瘤患者进行了研究，结果显示59%接受纳武单抗+伊匹单抗的患者、23%接受纳武单的患者和28%接受伊匹单抗的患者报告了与治疗相关的3-4级不良事件。因此，在决定是采用单一治疗还是联合治疗时，应考虑相关毒性。

在设计新的联合疗法时，毒性是一个重要的问题。不是所有已批准药物都可以安全地与免疫治疗联合。例如，维罗非尼不能与伊匹单抗联合使用，因为有报道称维罗非尼会产生肝毒性效应。维罗非尼+考比替尼+阿特珠单抗的联合使用导致了较多但可控的毒性。在IMspire150试验中，治疗相关的3级或4级不良事件发生率在阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼的患者中为79%（182/230），在安慰剂+维罗非尼+考比替尼的对照组患者中为73%（205/281）。然而，目前尚不清楚联合用药的疗效是否优于依次用药，以及疗效的更优是否意味着毒性的增加。

其他临床考虑

一个重要的问题是，是否应在治疗早期采用联合疗法。在对免疫检查点抑制剂有反应的患者中，大多数试验在单药治疗失败后再开始联合用药，这种方法有三个主要缺点。首先，联合疗法可能对未做免疫治疗的患者有疗效，但不能增强免疫治疗耐药患者的疗效。第二，随着治疗线的增加，免疫治疗的疗效会降低。最后，一些患者可能存在不可逆转的耐药机制（如抗原递呈丧失）。另一种方法是从一开始就开始联合治疗。然而，这种方法将使对单一疗法就有反应的患者暴露在不必要的毒性环境中。需要进行详细的研究来确定联合治疗的时机（例如，疾病开始时vs进展时，或在长期稳定后），以及每种疗法对哪些患者有获益。

参考文献：

Lancet. 2020 Dec 4;S0140-6736(20)32598-8.

京东互联网医院医学中心

作者：梁辰，约翰霍普金斯大学公共卫生学院流行病学硕士，主要研究方向为慢性病流行病学。

门诊是遇到不懂的病人需要多交代几句#门诊 #医学常识

无意中刷到一个粉丝在头条上写的一段话，大致意思是她一直按照我写的科普文章里的随访方式来复查，两年内3个月复查一次，两年到五年间每半年复查一次。然而，她的胸外科主刀医生却说这个复查方式不对，两年内每半年复查一次，两年后每年复查一次就行，项目包括CT、MRI及肿瘤指标等等。所以她都不知道谁对谁错，比较纠结，评论区里还引起了热议。关于这个问题，我希望全面系统的解答一下，以免我的文章给病友造成误导。

以下是2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南所给出的肺癌随访方式。

Ⅰ~Ⅱ期和可手术切除ⅢA期NSCLS R0切除术后或SBRT治疗后，无临床症状或症状稳定患者

治疗结束后的前2年

6个月随访1次；病史、体格检查、胸部平扫CT±增强扫描、腹部CT或B超；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）。

3～5年

每年随访1次；包括病史、体格检查、胸部平扫CT、腹部CT或B超；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）。

治疗结束后5年以上

每年随访1次；病史、体格检查、胸部平扫CT、腹部CT或B超；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类推荐证据）。

不可手术切除的ⅢA期、ⅢB期和IIIC期非小细胞肺癌放化疗结束后，无临床症状或症状稳定者

治疗结束后的前3年

每3~6个月随访1次；病史、体格检查、胸腹部(包括肾上腺)增强CT。吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）

治疗结束后第4～5年

每6个月随访1次；病史、体格检查、胸腹部（包括肾上腺）增强CT。吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）

治疗结束后5年以上

每年随访1次；病史、体格检查、胸腹部（包括肾上腺）增强CT扫描。吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）（2B类证据）

Ⅳ期NSCLC患者全身治疗结束后

无临床症状或症状稳定者

每6～8周随访1次；病史、体格检查、常规胸腹部（包括肾上腺）增强CT；合并有脑、骨转移者需复查脑MRI和/或全身骨扫描或症状提示性检查（2B类证据）

症状恶化或出现新发症状者即时随访。

从CSCO指南来看，凡是可根治性手术的病人，R0手术切除后，无论是I期、II期还是III期都是建议2年内，每6个月随访一次，术后3～5年，每12个月随访一次，前提是期间没有任何临床症状及疾病稳定。然而，即便是完全性切除术后的I～II期非小细胞肺癌，仍有20～40%的患者会发生局部复发或远处转移，而IIIA期肺癌病人复发转移概率更高，5年生存率只有36%。所以，在实际临床操作中，我们会根据病人具体分期，可能的复发风险，给病人制定个体化的随访时间，而不是照搬指南。复发转移概率略高的病人，建议前2年，3～4个月复查，3～5年，6个月复查一次，5年后每年复查一次，我想防患于未然要好于亡羊补牢。CSCO指南中没有提到原位癌的随访，由于原位癌和微浸润癌手术治疗后治愈率接近100%，所以，这类病人和健康人群一样，每年定期体检一次就足够了。

那是一个普通的下午，阳光透过窗户洒在温馨的客厅里，我，一个91岁的老人，坐在沙发上，手中拿着手机，心里有些忐忑。这是我第一次通过互联网医院进行问诊，虽然之前听说过这种服务，但真正体验还是头一回。

医生***的形象在我心中渐渐清晰，他的声音温和而专业，让我感到一种莫名的安心。我向他详细描述了自己的症状，心衰一直困扰着我，而托伐普坦是我一直以来的药物。

“几盒？”医生的声音在手机那头响起，我愣了一下，随即回答：“一盒。”

紧接着，我收到了医生的处方详情，上面详细列出了药物的种类、用量和注意事项。我看着那行字，心中有些紧张，但更多的是感激。

“处方创建成功，已送达药师审核。”医生的话让我松了一口气，我知道，很快就能拿到药了。

用药期间，我严格按照医生的指导进行，每天按时服药。虽然偶尔会感到一些不适，但总体来说，病情得到了控制。这天，我再次联系了医生，想了解关于药品的一些信息。

“这药和瑞贝坦托伐普坦有什么区别？”我小心翼翼地问。

“厂家不一样。”医生耐心地解答，“你看盒上，画着圈写着仿制药的，就是厂家不一样。如果没写这个的就是原研药物。”

我仔细地查看着药盒，心里有了底。

“医生的回复仅为建议；如您对该医生的服务满意，可在问诊记录中发起复诊；如需诊疗，请前往医院就诊。”医生最后提醒道。

我微笑着点头，心中充满了感激。虽然医生与我相隔千里，但他给我带来的帮助，却如同春风拂面，温暖而舒心。

那天，阳光明媚，我正坐在家中，心情有些沉重。我的爷爷突然感到头疼，而且白天晚上都痛得难以忍受。作为小县城的居民，我们对于医疗资源并不那么容易获取。于是，我决定尝试线上问诊，希望通过互联网找到一线希望。

我选择了京东互联网医院，注册并上传了爷爷的检查报告。很快，一位资深医生接诊了我的提问。医生非常耐心地询问了我的爷爷的症状，了解了他的病史，并给出了专业诊断。医生告诉我，爷爷可能患有急性脑梗塞，需要及时治疗。

医生详细解释了病情，并给出了一系列治疗方案。由于我们身处小县城，医生推荐了一些适合当地医院的药物，并提供了详细的用药指导。在医生的指导下，我带爷爷去了当地医院进行了治疗。

在当地医院，医生根据京东互联网医院医生的处方进行了治疗。在治疗过程中，医生一直保持关注，定期询问爷爷的病情变化。经过一段时间的治疗，爷爷的病情明显好转。

这次线上问诊的经历让我深刻感受到了互联网医疗的便利。医生的专业、耐心和细致让我对互联网医疗有了全新的认识。在此，我要感谢京东互联网医院的医生，是他们的专业和敬业让我的爷爷得到了及时救治。

经过这次事件，我也意识到，无论身处何地，只要有网络，就能享受到优质的医疗服务。我相信，随着互联网医疗的发展，更多的人将受益于这种便捷的医疗服务。

那天，阳光透过窗户洒在安静的客厅里，我坐在沙发上，心情有些沉重。母亲已经74岁了，最近突然出现了持续性头痛、头晕和脑胀的症状，这让我非常担忧。尽管我们住在城市，但考虑到母亲的年龄和身体状况，我犹豫了很久才决定尝试线上问诊。

在京东互联网医院，我找到了一位经验丰富的神经内科医生。他耐心地询问了我的母亲的情况，并详细地了解了她的病史。医生告诉我，这些症状可能与脑梗塞有关，并建议我们进行CT检查以确认诊断。

几天后，CT检查结果显示母亲确实患有脑梗塞。医生根据母亲的病情，为她调整了治疗方案。他建议母亲继续服用降压药，并增加了阿司匹林和银杏叶片的用量。此外，医生还提醒我们要注意母亲的生活习惯，保持良好的作息时间，避免过度劳累。

在治疗过程中，母亲的情况有所好转，但仍然偶尔会有头痛和脑胀的症状。医生告诉我们，脑梗塞的恢复是一个漫长的过程，需要耐心和坚持。他建议我们继续观察母亲的病情，并在必要时进行进一步的检查。

在与医生的多次交流中，我深深感受到了他的专业和关怀。他不仅为我们提供了专业的医疗建议，还耐心地解答了我们的疑问，让我们对母亲的治疗充满信心。在这段时间里，我也学到了很多关于脑梗塞的知识，这让我在照顾母亲时更加得心应手。

如今，母亲的病情已经稳定，她逐渐恢复了往日的活力。我相信，在医生的指导下，母亲的病情会越来越好。感谢京东互联网医院，让我能够在家门口享受到优质的医疗服务。

那天，阳光明媚，我像往常一样坐在电脑前，看着屏幕上的文字，心情却有些沉重。高血压，这个困扰了我多年的疾病，让我对生活充满了忧虑。我尝试过多种治疗方法，但效果始终不尽人意。

在一次偶然的机会下，我了解到了京东互联网医院。抱着试一试的心态，我决定尝试线上问诊。那天，我预约了一位经验丰富的医生，他亲切地询问了我的病情，详细了解了我的用药情况。

医生在详细询问了我的病情后，告诉我，我的血压波动较大，原来的治疗方案可能需要调整。他为我重新制定了治疗方案，并耐心地为我解释了每一种药物的作用和注意事项。

在接下来的日子里，我按照医生的指导服用药物，并定期进行血压监测。渐渐地，我发现血压开始稳定下来，那种紧张感也减轻了许多。

医生的专业素养和耐心让我深受感动。他不仅为我提供了专业的治疗方案，还给予了我很多生活上的建议。在他的帮助下，我重新找回了生活的信心。

如今，我已经习惯了京东互联网医院的服务。每当我遇到健康问题时，我都会第一时间向医生咨询。他们总是耐心解答，为我排忧解难。

京东互联网医院，为我带来了健康，也让我感受到了温暖。我相信，在他们的帮助下，我一定能够战胜高血压，过上更加美好的生活。

那是一个阳光明媚的午后，我站在医院的候诊区，心情有些忐忑。我的母亲，一位年逾花甲的老人，最近心脏病的症状愈发严重，心绞痛让她的生活苦不堪言。在本地医院就诊后，医生给她开了依姆多这种药物，但效果似乎并不明显。

在朋友的推荐下，我尝试了线上问诊。那天，我联系到了一位来自京东互联网医院的医生，他温和的语气让我立刻感到安心。当我向医生说明了母亲的病情，并展示了她的服药单时，医生并没有立即开药，而是耐心地询问了母亲的病史和用药情况。

医生不仅关注药物的用法，还细致地询问了母亲的过敏史、肝肾功能状况，确保用药安全。最终，他为我母亲开具了处方，并详细解释了药物的用法和注意事项。

当我收到医生的处方后，心中充满了感激。医生的专业素养和耐心让我深感敬佩。用药期间，母亲的心绞痛症状有所缓解，她脸上的笑容也多了起来。

然而，在购药过程中，我发现运费有些偏高。我向医生咨询，他告诉我，这是与处方无关的费用，我可以直接购买，也可以将处方传给其他药房。这让我对医生的细心和周到更加钦佩。

这段经历让我深刻体会到了互联网医院的优势。在这里，我不仅得到了专业的医疗建议，还感受到了医生的专业素养和人文关怀。我相信，随着互联网医疗的不断发展，越来越多的患者将享受到这种便捷、高效的医疗服务。

那是一个阳光明媚的下午，我坐在家中，心中却笼罩着一层阴霾。我的母亲，一位70岁的老人，最近总是感觉身体不适，尤其是血压问题，让她倍感困扰。我作为孝顺的女儿，决定借助现代科技，通过互联网医院寻求专业医生的帮助。

我与一位来自老年病科的医生进行了线上咨询。医生非常耐心，详细询问了母亲的症状，并根据她的病情给出了专业的建议。他不仅解释了病情的原因，还告诉我如何调整生活方式，以及哪些药物可以缓解症状。

在医生的指导下，我下单购买了所需的药品。医生为我开具了电子处方，并告诉我药品将由药师审核。不久后，我收到了审核通过的消息，可以预约购药了。

在整个过程中，我感受到了医生的专业和人文关怀。他没有因为我是远程患者而有所怠慢，而是以同样的热情和细心为我服务。这让我深感安慰，也让我对互联网医院有了新的认识。

如今，母亲的血压已经稳定，她的生活质量也得到了提高。这一切都得益于那位来自老年病科的医生，以及互联网医院提供的便捷服务。我相信，随着科技的不断发展，会有越来越多的患者受益于这种新型的医疗服务模式。

今天一大早，我照例起床，洗漱完毕后，拿出了我的优甲乐。自从今年二月查出甲减以来，我就一直坚持服用这款药物。今天，我带着上一次和这一次的检查报告，来到了线上问诊平台，希望能够得到医生的指导。

我选择的医生是一位经验丰富的内分泌科专家，他总是那么耐心细致。在沟通的过程中，我详细地描述了我的病情，并将检查报告发给了他。医生在仔细阅读了报告后，告诉我，根据目前的指标，我的药量可以继续按照1.5颗维持，这让我感到非常开心。

医生还告诉我，甲减患者在服用优甲乐时，确实需要注意饮食，尤其是早餐。他说，如果早上不吃鸡蛋、牛奶和豆奶，中午再吃，对药物的吸收影响不大。他还建议我，在吃药前后的两小时内，尽量避免吃辛辣、油腻的食物，以免加快代谢，影响药物的吸收。

医生的话让我受益匪浅。他不仅给我提供了专业的医疗建议，还关心我的日常生活，让我感受到了温暖。我知道，这位医生不仅仅是一位医生，更是一位朋友。

在医生的指导下，我开始调整我的饮食，早餐改成了小米粥和包子。虽然一开始觉得有些不适应，但渐渐地，我发现身体状况确实有所改善。这次复查，指标也都很正常，这让我对未来的生活充满了信心。

通过与医生的线上交流，我不仅对自己的病情有了更深入的了解，还学会了如何更好地照顾自己。我相信，在医生的指导下，我一定能够战胜病魔，过上健康的生活。

那天，我坐在电脑前，面对着屏幕，心里有些忐忑。这是我的第一次线上问诊，尽管我听说过这种便利的方式，但心里还是有些不确定。我打开了京东互联网医院，按照提示填写了病情描述，上传了病历资料，等待着医生的回复。

很快，我就收到了医生的回复。他非常专业，详细地询问了我的病情，并根据我的情况给出了治疗方案。我感到很安心，因为我知道，这位医生是经过专业培训的，他对我的病情了如指掌。

接下来，医生为我开出了处方，并告诉我如何购买药品。我按照指示，上传了处方截图，并很快收到了医生的确认。医生还特别提醒我，在用药过程中要注意观察身体反应，如果有任何不适，要及时就医。

在医生的指导下，我顺利地购买了药品。虽然这次问诊是在线上完成的，但我却感受到了医生的关爱和关怀。他不仅专业，还非常细心，让我对这种新型的医疗服务有了更深的认识。

这次线上问诊的经历让我印象深刻。我相信，随着互联网技术的发展，未来会有越来越多的人选择这种方便快捷的医疗服务。而我，也会继续支持并推荐这种新型的医疗服务，让更多的人受益。

那天，我正为高血压的困扰而烦恼，得知京东互联网医院后，我决定尝试线上问诊。通过手机应用，我很快就找到了一位经验丰富的医生。

医生在了解了我的症状和病史后，耐心地为我解答了各种疑问。在确认了我的病情后，他为我开具了奥美沙坦酯氨氯地平片的处方，并详细解释了用药方法和注意事项。

医生的专业和耐心让我倍感安心。在等待药师审核处方的过程中，他还不时地通过线上平台与我保持沟通，确保我了解每一个环节。

处方审核通过后，医生提醒我要在购药时仔细核对处方和药物，如果有任何问题可以随时联系他。最终，我顺利地购到了药物，并在医生的指导下开始了治疗。

这次线上问诊的经历让我深刻体会到了互联网医疗的便捷和高效。医生的专业素养和对患者的关心让我倍感温暖。我相信，随着互联网医疗的发展，未来会有更多像我一样的人受益。